Оценка изменений костной массы и показателей субклинического атеросклероза у бессимптомных женщин за 10-летний период

Введение

В Российской Федерации, как и в большинстве стран мира, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), связанные с атеросклерозом (АС) и остеопороз (ОП) характеризуются высокой распространенностью и продолжают занимать лидирующие позиции в структуре инвалидности и смертности населения [1][2]. Атеросклеротическое поражение сосудистой стенки и потерю костной массы ранее расценивали как два самостоятельных патологических процесса, частота которых нарастала с возрастом, однако в последнее время широко обсуждается проблема их коморбидности. В исследованиях различного дизайна были выявлены общие механизмы формирования и прогрессирования этих заболеваний независимо от возраста [3-6]. Более того, отмечена связь низкой костной массы с увеличением сердечно-сосудистой смертности [7]. Приведенные данные позволяют обсуждать не только общие механизмы развития АС и ОП, но и предполагать общую генетическую основу этих заболеваний.

На начальном этапе как ОП, так и атеросклеротические ССЗ не имеют специфической клинической симптоматики, что затрудняет их своевременную диагностику, поэтому изучение доклинических проявлений этих заболеваний, а также их взаимосвязей приобретает особую актуальность. В большинстве исследований для оценки ассоциации между АС и ОП принято использовать показатели сосудистой жесткости и субклинического АС с одной стороны и минеральную плотность кости (МПК) — с другой [8][9].

Несмотря на то, что в большинстве исследований были выявлены ассоциации между этими показателями [3][4][10][11], есть работы, не подтвердившие существование связи между субклиническим, АС и низкой костной массой [12].

Стоить отметить, что бóльшая часть наблюдательных исследований носила одномоментный характер, однако в литературе имеются данные и о единичных проспективных исследованиях, показавших связь низкой МПК с доклиническими проявлениями АС, такими как повышение толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) и [13] увеличение параметров сосудистой жесткости [14]. В 5-летнем исследовании было продемонстрировано, что более низкая МПК и высокая скорость ее потери у женщин в постменопаузе связана с более высоким риском именно кальцифицированных атеросклеротических бляшек (АСБ) сонной артерии, в отличие от бляшек, не содержащих депозиты кальция [15]. В Роттердамском проспективном исследовании в среднем через 6,5 лет сохранялась связь между потерей МПК и нарастанием кальцификации в коронарных артериях у женщин, но не у мужчин. Ежегодное снижение МПК на 1% ассоциировалось с развитием выраженной кальцификации сонных артерий (β=0,22 (0,06-0,38), p=0,006; prevalence ratio: 4%), однако связи между кальцификацией и риском переломов найдено не было [16].

В нашем одномоментном исследовании, проведенном в 2012-2014гг, которое принято за базовое, у женщин без клинических проявлений АС была выявлена значимая негативная ассоциация индекса аугментации (ИА) и ТКИМ с МПК, и эти показатели рассматривались как независимые факторы ОП, в то время вклад скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и наличия АСБ в снижение МПК зависел от других факторов [17].

Однако дизайн одномоментного исследования не позволил с полной уверенностью утверждать о существовании стойкой связи между исследуемыми параметрами, поэтому представляется интересным проследить изменения этих показателей и устойчивость связи между ними, за длительный период времени.

Цель первого фрагмента настоящей работы — проследить динамику параметров сосудистой жесткости, субклинического АС, МПК, а также случаи манифестации ССЗ за 10-летний период у асимптомных женщин на начало исследования.

Материал и методы

Дизайн исследования соответствовал этическим принципам Хельсинкской декларации и был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России, протокол № 03/22 от 26.04.2022.

Ретроспективно-проспективное исследование проводилось на базе ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и состояло из 2 визитов с интервалом 9,4±0,9 лет. На 1 (базовом) визите в 2012-2014гг обследовано 107 женщин в возрасте 45-82 лет, подписавших информированное согласие.

Критерием включения являлось наличие менопаузы ≥1 года. Для анализа использовались индивидуальные тематические карты пациентов, в которых была отражена информация о факторах риска ССЗ и ОП, сопутствующих заболеваниях и принимаемых препаратах, а также — амбулаторные карты.

Критерии невключения. В исследование не включались пациентки с любыми клиническими проявлениями АС: наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, перенесенных нарушений мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаки, установленного АС периферических артерий; гемодинамически значимые поражения клапанного аппарата сердца; установленный диагноз артериальной гипертонии (АГ) 2-3 ст. (постоянный прием антигипертензивной терапии); заболевания, вызывающие вторичный ОП: эндокринные заболевания (сахарный диабет 1 типа, первичный гиперпаратиреоз, тиреотоксикоз, синдром Кушинга, болезнь Аддисона, гиперпролактинемия), болезни крови (множественная миелома, системный мастоцитоз, лимфома, лейкоз, пернициозная анемия), воспалительные ревматические заболевания (анкилозирующий спондилоартрит, полимиозит/дерматомиозит, системная красная волчанка); заболевания желудочно-кишечного тракта (мальабсорбция, болезнь Крона), хроническая почечная недостаточность, состояние после пересадки органов; пациентки, получающие терапию, влияющую на костный обмен и на показатели сосудистой жесткости: менопаузальная гормональная терапия, препараты для лечения ОП, глюкокортикостероиды, гиполипидемические средства, β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), тиазидные диуретики; перенесшие оперативные вмешательства на позвоночнике и тазобедренных суставах, сопровождающиеся установкой металлоконструкций.

Из исходной когорты женщин на 2 (повторном) визите было обследовано 93 человека (отклик составил 87%), а для статистического анализа были использованы данные пациенток, пришедших на оба визита и дважды подписавших информированное согласие. Не прошли повторный визит 14 пациенток по различным причинам: умерли 4 пациентки, из них 3 от последствий острого нарушения мозгового кровообращения, 1 от онкологического заболевания, не удалось установить контакт с 4 женщинами. У остальных 6 пациенток, отказавшихся от визита по различным причинам (переезд в другой город, семейные обстоятельства), во время телефонного контакта собран анамнез заболеваний: у 4 человек выявлена АГ, 2 женщины считали себя практически здоровыми, случаев низкоэнергетических переломов не зарегистрировано.

На каждом визите проводилось анкетирование по одной и той же анкете, включающей факторы сердечно-сосудистого риска (ССР) и ОП, анамнез хронических заболеваний и использование лекарственных препаратов.

Измерялись антропометрические показатели (рост, вес, окружность талии и бедер), индекс массы тела (ИМТ) рассчитывали как соотношение массы тела(кг)/рост(м²). За нормальную массу тела принимали ИМТ =18,5-24,9, за избыточную массу тела — 25-29,9, за ожирение ≥30 кг/м². Артериальное давление измеряли в стандартном режиме двукратно на правой руке в положении сидя после 15-мин отдыха, с интервалом измерений не <2 мин. Регистрировалось среднее значение из 2-х измерений.

Инструментальные исследования

• минеральная плотность кости (МПК) измерялась методом DXA на аппарате Hologic (Delphi W) (США) в поясничных позвонках (L1-L4) и проксимальном отделе бедренной кости. Показатели МПК оценивались как в абсолютных значениях (г/см²), так и в величинах стандартного отклонения (standart deviation — SD) от пика костной массы (Т-критерий). Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, остеопенией считался уровень Т-критерия <-1 до -2,4 SD, ОП ≤-2,5 SD;
• параметры сосудистой жесткости — СРПВ и ИА определялись с помощью аппланационной тонометрии на приборе Sphygmocor (Австралия). Для анализа использовался средний уровень СРПВ, рассчитанный из 2-х последовательно зарегистрированных значений с максимальной разностью между ними не >0,4 м/с. ИА рассчитывался автоматически. Критерии сосудистой жесткости: СРПВ ≥10 м/с считалась патологической. ИА считался нормальным при отрицательном его значении; положительный ИА свидетельствовал о повышенной жесткости. Медианный порог ИА составил 20%;
• ультразвуковое исследование сонных артерий — с целью определения ТКИМ, на аппарате Philips с использованием датчика высокого разрешения. Измерения выполнялись на 3-х уровнях сосудистого русла и билатерально: в проксимальной, медиальной и дистальной точках на протяжении 1 см от бифуркации по задней стенке общей сонной артерии. Расстояние между первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда определяло ТКИМ. Первая линия — граница между стенкой сосуда и его просветом, а вторая линия представляет собой прослойку коллагена по краю адвентиции. Средняя ТКИМ рассчитывалась как среднее из всех 12 измерений.

Критерии субклинического АС: значения ТКИМ >0,9 мм принимались за ее повышение, а величина этого показателя >1,5 мм или локальное утолщение на 0,5 мм по сравнению со значениями ТКИМ в прилежащих участках сонной артерии свидетельствовали о наличии АСБ.

Всем пациенткам были проведены лабораторные исследования; определение уровня общего кальция, общей щелочной фосфатазы (ОЩФ), общего холестерина (ХС), а также маркера костной резорбции — С-терминального телопептида проколлагена I типа методом β-crosslaps (метод определения маркера).

Статистический анализ данных проводился с помощью системы статистического анализа информации — SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., USA). Динамика изучаемых показателей была представлена как в абсолютных измеряемых единицах ("дельты"), так и в относительных единицах ("дельта-проценты"). Описательные статистические параметры для непрерывных количественных данных представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me [Q25; Q75]. При анализе межгрупповых различий для показателей, измеренных по интервальным шкалам, рассчитывали значения параметрического t-критерия Стьюдента для независимых выборок по соответствующим формулам в различных модификациях. Дополнительно были проведены расчёты с помощью 3-х непараметрических тестов — Вилкоксона/Краскела-Уоллиса (Kruskal-Wallis), Ван-дер-Вардена (Van der Waerden) и Сэвиджа (Savage).

Результаты

В начале исследования средний возраст пациенток составил 54 [ 51; 60], на 2 визите — 64 [ 60; 69] года. Средний интервал между визитами составил 9,4±0,9 лет.

Частота факторов риска АС, ОП и их динамика представлены в таблице 1.

За прошедший период времени от 1 ко 2 визиту среди традиционных факторов риска только частота АГ увеличилась на 32,2%, при этом все эти пациентки начали принимать антигипертензивную терапию: ингибиторы АПФ (n=48), β-адреноблокаторы (n=21), антагонисты кальция (n=18), диуретики (n=16). Необходимо отметить, что на 1 визите ни одна из пациенток не принимала антигипертензивные препараты на постоянной основе. На 2 визите отмечалась тенденция увеличения частоты избыточной массы тела, не достигшая, однако, статистической значимости. Остальные факторы оставались на прежнем уровне, однако по поводу гиперхолестеринемии 24 (26%) женщины >1 года находились на гиполипидемической терапии статинами. Менопаузальную гормональную терапию ни одна из пациенток не получала. В результате анамнестического опроса на 2 визите были выявлены и документально подтверждены следующие заболевания: ишемическая болезнь сердца у 8 (9%) женщин со следующими осложнениями: острый инфаркт миокарда — 1, нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий) — 1; острое нарушение мозгового кровообращения — 1. У 3 женщин за период наблюдения был выявлен сахарный диабет 2 типа.

Клинико-инструментальная характеристика пациенток представлена в таблице 2.

В исследуемой когорте женщин за период наблюдения с увеличением возраста и длительности менопаузы отмечалось увеличение всех изучаемых показателей состояния сосудистой стенки, за исключением СРПВ, и значимое снижение МПК в шейке бедра на 5,3%, во всем проксимальном отделе бедра (ПОБ) на 3,2% (p<0,001), а в позвоночнике — на 0,8%, не достигшее статистической значимости.

Среди лабораторных показателей отмечалось достоверное увеличение уровня С-терминального телопептида проколлагена I типа — на 45% и снижение ОЩФ на 42%. Концентрации общего кальция и общего ХС за период наблюдения не изменились (таблица 3). Частота остеопении и ОП на базовом визите составляла 41,9 и 20%, соответственно. На 2 визите было отмечено увеличение доли женщин с низкой МПК (остеопенией и ОП) хотя бы в одном измеряемом участке скелета на 12,9%, (p<0,001), при этом отмечалось снижение числа женщин с нормальной МПК на 11% и рост числа пациенток с остеопенией на 7,9% (p<0,01), по сравнению с 1 визитом, тогда как частота ОП со временем достоверно не изменилась (рисунок 1).

На 1 визите было выявлено 3 низкоэнергетического перелома (3,2%) (1 — лучевая кость, 1 — голеностопный сустав, 1 — компрессионный перелом тела позвонка). На 2 визите количество рентгенологически подтвержденных переломов увеличилось до 12,9%: компрессионные переломы тел позвонков отмечены у 5, лучевых костей у 3, перелом шейки бедра у 1, голеней у 2, ребер у 1 женщины.

Среди обследуемых пациенток за период, прошедший с 1 визита, инициирован прием антиостеопорозной терапии: бисфосфонаты у 14 человек, деносумаб у 7 человек, препараты витамина D начала принимать 61 женщина, препараты кальция — 28 человек.

Обсуждение

В настоящем фрагменте ретроспективно-проспективного исследования проведена оценка динамики показателей сосудистой жесткости, субклинического АС и МПК, а также факторов ССР и риска ОП у женщин за 10-летний период. Из литературных источников известно о негативном влиянии увеличения возраста и наступления менопаузы как на факторы CCР (избыточная масса тела, висцеральное ожирение, АГ, гиперхолестеринемия, повышение маркеров хронического воспаления [18]), так и на состояние сосудистой стенки и костной ткани [19-21].

Все включенные в исследование пациентки уже на базовом визите находились в постменопаузе. Среди показателей сосудистой жесткости отмечено увеличение только ИА, в то время как СРПВ оставалась неизменной. Показатели субклинического АС (ТКИМ и количество АСБ) достоверно увеличились за период наблюдения. Khan ZA, et al., оценивая СРПВ и ТКИМ у женщин в пременопаузе, в период перехода в менопаузу и постменопаузе, показали, что сосудистая жесткость (СРПВ) увеличивалась интенсивно в пременопаузе, а в постменопаузе изменялась незначительно, в то время как ТКИМ в разные периоды гормональной перестройки у женщин претерпевала более существенные изменения в период перехода к менопаузе и в постменопаузе [19]. В других исследованиях также была продемонстрирована целесообразность раннего измерения артериальной жесткости для стратификации ССР и прогнозирования манифестации заболевания у бессимптомных лиц [22].

Ухудшение параметров, характеризующих состояние сосудистой стенки у пациенток в настоящем исследовании, очевидно связано не только с возрастом и длительностью менопаузы, но и с увеличением частоты возникновения АГ и гиперхолестеринемии. Тем не менее, сохранение СРПВ на прежнем уровне можно объяснить доказанным положительным влиянием на эластичность сосудистой стенки антигипертензивной и гиполипидемической терапии, инициированной в период между визитами. Наши результаты согласуются с данными крупного метаанализа 15 рандомизированных исследований, целью которого было изучение влияния различных классов антигипертензивных препаратов на параметры сосудистой жесткости, где было показано не только сохранение, но и достоверное снижение СРПВ на фоне терапии антагонистами кальция, β-адреноблокаторами и диуретиками при длительной, а ингибиторов АПФ также и при краткосрочной терапии [23].

Кроме того, отечественные исследователи отмечали, что у больных с АГ высокого и очень высокого ССР добавление к антигипертензивной терапии гиполипидемического препарата из группы статинов сопровождается более выраженным снижением ИА и СРПВ [24]. В нашем исследовании отмечалось увеличение среднего показателя ИА, при этом стоит отметить, что у ряда пациенток, находящихся на антигипертензивной терапии, он снижался, что согласуется с данными зарубежных авторов, отметивших, помимо нормализации артериального давления, положительное влияние на ИА препаратов из групп ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина и антагонистов кальция [25].

Однако ранее было показано, что эффект отражения пульсовой волны — ИА, отличается от показателя сосудистой жесткости, выраженного как СРПВ, и что эти два показателя не являются эквивалентными. ИА отражает не только жесткость крупных артерий, но и состояние мелких артериол и характер микроциркуляции и более устойчив к антигипертензивным препаратам [26].

За период наблюдения были отмечены и достоверные изменения показателей субклинического атеросклероза: увеличение ТКИМ и степени стеноза сонных артерий, количества АСБ и доли пациенток с наличием бляшек.

В исследовании Khan ZA, et al. в общей когорте был отмечен рост ТКИМ, однако прогрессирование субклинического АС не зависело от менопаузального статуса и динамика ТКИМ была одинаковой у женщин в пременопаузе, в перименопаузе и постменопаузе [19]. Японские авторы в популяционном исследовании оценили динамику АСБ у 972 женщин ≥40 лет независимо от их менопаузального статуса через 1 и 2 декады и выявили увеличение доли женщин, у которых появились АСБ на 13,4 и 11,6%, соответственно [27].

За период наблюдения состояние костной массы изменилось, что привело к снижению числа женщин с нормальной МПК и увеличению количества пациенток с остеопенией, тогда как частота ОП в исследуемой когорте оставалась прежней. При этом стоит отметить, что достоверное снижение МПК выявлялось в проксимальном отделе и шейке бедра, в то время как МПК в позвоночнике не изменилась. Этот эффект можно объяснить особенностями структуры и физиологии костной ткани в различных участках скелета: трабекулярной — в позвоночнике, кортикальной — в шейке бедра. Как известно, скорость костного ремоделирования выше в трабекулярной кости, по сравнению с кортикальной, что объясняет более быструю потерю костной массы с наступлением менопаузы и лучший ответ на антиостеопорозную терапию в позвоночнике [28].

Ограничения исследования. В исследование не включали женщин в перименопаузальном периоде, поэтому невозможно было проследить, когда начинается изменение сосудистой жесткости. Не учитывали факт кальцификации АСБ на базовом визите, что не позволило в дальнейшем изучить различия в ассоциациях между МПК и различными видами АСБ. Оценка изменений изучаемых показателей проводилась без учета принимаемой антигипертензивной, гиполипидемической и антиостеопорозной терапии.

Заключение

Анализ результатов проведенного исследования показал значимые изменения как показателей сосудистой жесткости, субклинического АС, так и костной массы у женщин в постменопаузе за 10-летний период наблюдения. Были отмечены наиболее выраженные изменения показателей субклинического АС (ТКИМ и АСБ) и костной массы в ПОБ. В то же время показатели сосудистой жесткости изменялись менее интенсивно, а МПК в позвоночнике оставалась на прежнем уровне. Вероятно, что принимаемая антигипертензивная и гиполипидемическая терапия оказывала более выраженный эффект на сосудистую жесткость, а не на морфологические изменения сосудистой стенки, а антиостеопорозная терапия больше влияла на МПК в позвоночнике, представленной метаболически активной трабекулярной костью, в сравнении с кортикальной костью, доминирующей в ПОБ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.