Связь эпикардиального и висцерального ожирения с характером ремоделирования миокарда у пациентов с приобретенным пороком митрального клапана

Введение

Ремоделирование сердца представляет собой динамический обратимый процесс, протекающий на клеточном (отдельные кардиомиоциты), межклеточном (изменения в интерстиции миокарда) и органном (изменение геометрии сердца) уровнях, отражающийся в изменении размеров, формы, структурно-функциональных особенностей камер сердца [1].

У пациентов с приобретенными пороками сердца (ППС) процессы ремоделирования миокарда зависят не только от типа и генеза порока, выраженности нарушений внутрисердечной гемодинамики и гемодинамики малого круга кровообращения, но и от характера и тяжести коморбидной патологии [2]. В рамках коморбидной патологии одной из наиболее частых является ожирение, встречающееся у 19% пациентов с ППС [3].

В ряде исследований выявлен весомый вклад ожирения в процесс ремоделирования миокарда [4]. Доказано, что ожирение, наряду с такими факторами, как возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД) 2 типа является фактором риска кальциноза клапанного аппарата [5].

Накопленные к настоящему времени данные о влиянии висцеральной жировой ткани (ВЖТ) на структурно-функциональные особенности камер сердца получены в основном у пациентов с коронарной патологией [6][7]. Влияние компонентов висцерального ожирения (ВО) на клапанный аппарат сердца оценено преимущественно в экспериментальных исследованиях. Это определяет актуальность дальнейших клинических исследований, направленных на изучение различных составляющих ожирения и их влияние на характер ремоделирования сердца при ППС [4][8].

Цель настоящего исследования — изучение связи эпикардиального ожирения и ВО с характером ремоделирования сердца у пациентов с приобретенным пороком митрального клапана (МК), имеющих показания для хирургической коррекции порока.

Материал и методы

В одномоментное исследование были включены 49 пациентов (медиана (Ме) возраста 65 [ 57,5; 63,3], женщин — 53%), подвергнутых кардиохирургической коррекции приобретенного порока МК в условиях искусственного кровообращения в период с сентября по декабрь 2024г. Настоящая публикация отражает результаты дооперационной оценки пациентов.

Критерии включения: возраст пациента 35-75 лет; изолированная коррекция приобретенного порока МК или в сочетании с коррекцией порока аортального клапана/трикуспидального клапана неинфекционного генеза; подписанное письменное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: генез порока МК, связанный с инфекционным эндокардитом; масса тела >120 кг; нарушения ритма и проводимости сердца: частая желудочковая экстрасистолия; стойкая синусовая тахикардия (>120 уд./мин); тахиформа фибрилляции предсердий (ФП)/трепетания предсердий (ТП); абсолютные противопоказания к проведению мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) сердца, гемодинамически значимые стенозы коронарных и периферических артерий, требующие реваскуляризации; выраженная дыхательная недостаточность II-III ст.; беременность; лактация; тяжелые нарушения функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью, класс С); тяжелые нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м²); потребность в гемодиализе.

Исследование проведено на базе НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний при поддержке гранта Российского научного фонда № 24-75-10031. Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practive) и принципами Хельсинкской Декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Научного исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний (заседание локального этического комитета № 7 от 16.09.2024).

Помимо стандартного клинико-инструментального обследования выполнена трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) (ультразвуковой прибор экспертного класса Vivid E9 (GE Healthcare, США) с оценкой деформации желудочков сердца (strain), систолической функции правого желудочка (ПЖ) по данным 2-мерной ЭхоКГ (датчик M5S-D) (систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана (TAPSE — tricuspid annular plane systolic excursion), фракционное изменение площади ПЖ) и 3-мерной ЭхоКГ (датчик 4V-D) с оценкой фракции выброса (ФВ) ПЖ, с последующим переносом изображений с прибора на рабочую станцию EchoPac PC (GE Healthcare, США) для обработки. Глобальная продольная деформация миокарда левого желудочка (ЛЖ) для пациентов с синусовым ритмом оценивалась в 17 сегментах ЛЖ в режиме 2D speckle-tracking из апикальных позиций (4-камерной, 2-камерной и по длинной оси ЛЖ), для ПЖ глобальная продольная деформация оценивалась в трех сегментах свободной стенки в 4-камерной позиции. Для пациентов с ФП глобальная продольная деформация для ЛЖ и ПЖ оценивалась в тех же позициях в циклах одинаковой продолжительности (цикл отличался не более, чем на 10 уд./мин). В протоколе фиксировалось среднее значение из 5 измерений.

МСКТ органов брюшной полости (64-срезовый компьютерный томограф Siemens Somatom 64 (Siemens, Германия)) использовали для измерения площади ВЖТ и подкожной жировой ткани (ПЖТ). Критерием наличия ВО считалась площадь ВЖТ ≥130 см² (рисунки 1, 2) [7]. Выполнена МСКТ сердца с ЭКГ-синхронизацией на 64-срезовом компьютерном томографе GE LightSpeed VC XT с целью измерения объема эпикардиальной жировой ткани (ЭЖТ).

Статистический анализ данных проводился с помощью стандартных непараметрических методов посредством программы MedCalc. Распределение данных отличалось от нормального. Количественные переменные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [Q25; Q75]), качественные — в виде процентного соотношения. При оценке различий количественных показателей использовались непараметрический критерий Манна-Уитни. Для оценки различий качественных показателей применялся критерий χ² Пирсона. Динамика показателей внутри группы оценивалась с помощью критерия Вилкоксона. Результаты логистического регрессионного анализа представлены в виде отношения шансов (OR — odds ratio). Результаты линейного регрессионного анализа представлены как B-коэффициент. Receive Operative Curve (ROC)-кривые использовались для расчета порогового значения для показателей, сочетание оптимальных значений специфичности и чувствительности выбирались для представленных значимых показателей. Модель считалась хорошего/среднего качества при р<0,05 и площади под ROC-кривой — AUC (Area Under The ROC Curve) >0,6. Критическим уровнем статистической значимости принималась величина p<0,05.

Результаты

Генез порока у пациентов был обусловлен синдромом соединительнотканной дисплазии (n=20, 40,8%), ревматической болезнью сердца (n=19, 38,8%), дегенеративный генез порока выявлялся у 10 (20,4%) пациентов. Характер поражения МК был представлен следующим образом: стеноз МК — n=2 (4,1%), недостаточность МК — n=28 (57,1%), сочетанный порок МК — n=19 (38,8%).

Избыточную массу тела/ожирение (индекс массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м²) имели 26 пациентов (53%).

По данным проведенной до оперативного вмешательства МСКТ органов брюшной полости на уровне L3-L5 пациенты (n=49) были разделены на две группы: с ВО (1 группа; n=28), у которых площадь ВЖТ была ≥130 см², и группа без ВО (2 группа; n=21).

Медиана возраста в группе с ВО составила 65 [ 57,5; 66,5] лет, в группе без ВО — 63 [ 51; 69,8] года (р=0,800). В группе с ВО превалировали лица женского пола — n=19 (67,8%), по сравнению с группой без ВО — n=7 (33,3%) (р=0,018). Характер поражения клапанного аппарата, функциональный статус пациентов и коморбидный фон представлены в таблице 1. Пациенты групп с ВО и без ВО были сопоставимы по типу порока и функциональному статусу и по тяжести сердечной недостаточности.

У лиц с ВО отмечалась бóльшая окружность талии по сравнению с лицами без ВО (102 [ 96; 109,2] vs 87,5 [ 79,4; 91,7] см, р=0,001).

Из сопутствующей патологии бóльшая часть пациентов обеих групп имели артериальную гипертензию, также было распространено нарушение ритма сердца по типу ФП/ТП, СД 2 типа, однако без значимых различий между группами. Стоит отметить, что пациенты с ВО значимо чаще имели желудочковую экстрасистолию IVа — V градаций по Lown (р=0,008) (таблица 1).

При оценке принимаемой медикаментозной терапии, отмечено, что β-адреноблокаторы до операции принимало значимо большее количество пациентов в группе с ВО (n=25, 89,3%) по сравнению с группой без ВО (n=13, 61,9%), р=0,035. Вероятно, это обусловлено наличием в группе с ВО значимо большего числа лиц с высокой градацией желудочковой экстрасистолии. При сравнении характера принимаемой терапии в двух группах пациентов других значимых различий более выявлено не было (таблица 2).

При оценке особенностей структурно-функциональных нарушений желудочков сердца по данным трансторакальной ЭхоКГ выявлено, что в группе пациентов с ППС МК и ВО имело место значимо более выраженное нарушение глобальной продольной деформации ЛЖ — GLS LV (global longitudinal strain left ventricle), по сравнению с группой без ВО — -15,65 [ -18,8; -11,6] vs -19,4 [ -21,3; -16,9]% (р=0,020), соответственно (таблица 3).

Оценивая связь различных составляющих ожирения и характера ремоделирования сердца, согласно результатам однофакторного линейного регрессионного анализа отмечено, что увеличение объема ЭЖТ на 1 см³ ассоциировано с увеличением левого предсердия (ЛП) на В-коэффициент 0,009 (р=0,001) и конечного систолического объема (КСО) ЛЖ на В-коэффициент 0,1224 (р=0,046).

Как известно, индекс площади ВЖТ/ПЖТ >0,4 является отражением высокого кардиометаболического риска [9]. В настоящем исследовании продемонстрировано, что индекс ВЖТ/ПЖТ >0,4 ассоциируется с увеличением индекса массы миокарда ЛЖ на В-коэффициент 44,7 (р=0,001), а также с увеличением конечного диастолического размера (КДР) ЛЖ и конечного систолического размера (КСР) ЛЖ на В-коэффициент 0,7 (р=0,017) и на В-коэффициент 0,4957 (р=0,012), соответственно.

По данным логистического регрессионного анализа наличие ВО (согласно данным МСКТ) ассоциируется с 5-кратным увеличением шансов выявления нарушенной продольной деформации ЛЖ (GLS LV >-18%) [10], OR 5,0, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,34-18,55 (р=0,012). Помимо ВО наличие нарушенной продольной деформации миокарда ЛЖ (GLS LV >-18%) [10] связано с такой сопутствующей патологией, как хроническая болезнь почек (ХБП) ≥3А стадии (р=0,017) и СД 2 типа (p=0,006) (рисунок 3).

ВО ассоциируется с изменением не только структурно-функциональных особенностей левых камер сердца, но и с систолической функцией ПЖ. При проведении 3-мерной ЭхоКГ отмечено, что величина ФВ ПЖ у лиц, имеющих ВО, была значимо ниже по сравнению с лицами без ВО: Ме ФВ ПЖ 46 [ 40,6; 48,9] vs 53 [ 45,8; 54,2]%, (p=0,042). При этом увеличение площади ВЖТ на 1 см² ассоциируется с уменьшением ФВ ПЖ (по данным 3D ЭхоКГ) на В-коэффициент -0,050 (р=0,006).

По результатам проведенного ROC-анализа установлено, что величина ФВ ПЖ ≤52% до хирургической коррекции ППС МК (чувствительность 85,7% и специфичность 52,6%, AUC=0,688, 95% ДИ: 0,52-0,83, p=0,028) ассоциирована с наличием ВО (рисунок 4). При этом увеличение объема ЭЖТ на 1 см³ ассоциируется с уменьшением TAPSE на В-коэффициент -0,003, р=0,037.

Ассоциации между выраженностью ВО и нарушением продольной деформации ПЖ выявлено не было. В свою очередь, с нарушением продольной деформации миокарда ПЖ (global longitudinal peak strain >-20% [11]) до операции связано наличие следующих факторов: наличие ишемической болезни сердца (ИБС) (р=0,004), ХБП ≥3А стадии (р=0,026), систолическое давление в легочной артерии ≥37 мм рт.ст. по данным ЭхоКГ (р=0,031) (рисунок 5).

По результатам проведенного ROC-анализа объем ЭЖТ >115,1 см³ с чувствительностью 52% и специфичностью 84,6% ассоциирован с наличием до хирургической коррекции ППС МК нарушений ритма сердца по типу ФП/ТП (AUC=0,714, 95% ДИ: 0,57-0,83, р=0,003) (рисунок 6).

Обсуждение

Ремоделирование миокарда является фактором неблагоприятного прогноза у пациентов с ППС, однако этот фактор можно модифицировать. Характер структурно-функциональных нарушений желудочков сердца до операции, как и эффективное обратное ремоделирование миокарда у пациентов после кардиохирургической коррекции порока сердца, является отражением успеха кардиохирургического вмешательства.

На ранних стадиях заболевания, когда еще не развилась яркая клиническая картина ППС, признаки ремоделирования и дисфункции сердца по данным стандартного протокола ЭхоКГ выявить не удается, поскольку они развиваются на более поздней стадии ППС, когда, вероятно, уже произошло необратимое повреждение миокарда. При этом проведение биопсии ЛЖ у бессимптомных пациентов позволяет идентифицировать даже на ранней стадии ППС уже имеющиеся изменения в виде миокардиального фиброза [12]. Однако данный инвазивный метод в рутинной клинической практике для диагностики и оценки тяжести пациентов с ППС не применяется. Поэтому необходимо использовать не только стандартные методы оценки структурно-функциональных показателей ремоделирования сердца, но и расширять спектр оцениваемых показателей, включая визуализирующие методики, такие как ЭхоКГ и/или магнитно-резонансная томография сердца с оценкой деформации миокарда еще на ранней стадии заболевания с целью стратификации риска [13].

Настоящее исследование в качестве модели для изучения факторов, влияющих на ремоделирование миокарда при ППС, включало пациентов с пороком МК, имеющих показания для кардиохирургического вмешательства. При этом в качестве маркеров ремоделирования миокарда использовали как стандартные параметры трансторакальной ЭхоКГ, такие как размеры и объемы камер сердца, так и более расширенный протокол с оценкой деформации миокарда желудочков сердца (strain), систолической функции ПЖ по данным 2-мерной и 3-мерной ЭхоКГ.

Известно, что ожирение вносит свой вклад в процесс миокардиального ремоделирования, что подтверждается данными фундаментальных и прикладных исследований [14][15]. За последние десятилетия количество больных с ожирением увеличилось на 75%. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения >1,9 млрд человек имеют избыточную массу тела, из которых >600 млн страдают ожирением¹. По данным исследований, ожирение сопряжено с систолической и диастолической дисфункцией ЛЖ [14]. Однако избыточное количество ВЖТ является главным предиктором в развитии ремоделирования и гипертрофии ЛЖ, в то время как связь величины ИМТ с характером ремоделирования во многих работах отсутствует [15].

Значимость результатов настоящего исследования связана с тем, что в качестве маркеров ожирения были использованы площадь ВЖТ и объем ЭЖТ (оцененные с помощью МСКТ), которые обладают более высокой диагностической ценностью по сравнению с такими традиционными показателями, как окружность талии и ИМТ. Одним из главных результатов нашего исследования явилось подтверждение более выраженного ремоделирования левых камер сердца у лиц с ППС и ВО до оперативного вмешательства. Так, группа пациентов с ВО характеризовалась значимо более выраженным нарушением GLS LV (-15,65 [ -18,8; -11,6]%) по сравнению с группой ППС без ВО (-19,4 [ -21,3; -16,9]%), (р=0,020), в т.ч. увеличение индекса ВЖТ/ПЖТ >0,4 у пациентов с ППС МК до операции ассоциировалось с увеличением индекса массы миокарда, КДР и КСР ЛЖ.

В исследовании Гриценко О. В. и др. (2017) [4] также была продемонстрирована ассоциация размера ВЖТ с концентрическим ремоделированием ЛЖ, снижением сердечного выброса. Однако исследование ВЖТ в работе данного автора проводилось с использованием метода магнитно-резонансной томографии, и результаты были получены на когорте пациентов с ИБС. Стоит отметить, что имеющиеся публикации, посвященные изучению структурно-функциональных особенностей камер сердца у лиц с ВО, анализируют в основном категорию пациентов с ИБС и пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной ФВ ЛЖ [16-18].

В качестве связующего звена между ожирением и процессами кардиоваскулярного ремоделирования в настоящее время рассматривается и ЭЖТ [8][19]. ЭЖТ, располагающаяся между миокардом и висцеральным перикардом, является активным эндокринным органом, продуцирующим ряд важнейших биологически активных веществ, а при ожирении, способствующем развитию структурно-функциональных нарушений камер сердца [4][20]. Увеличение объема ЭЖТ связано с нарушением метаболизма свободных жирных кислот, формированием воспалительного инфильтрата, электромеханическим изменениям в тканях, что, согласно данным ряда исследований, приводит к фиброзу, гипертрофии миокарда, увеличению камер сердца, дисфункции ЛЖ [20-22], ремоделированию ЛП и возникновению ФП [16], а также желудочковых нарушений ритма сердца [23].

В настоящем исследовании для пациентов с ППС МК, подвергающихся кардиохирургической коррекции порока, продемонстрирована связь увеличения объема ЭЖТ с увеличением размера ЛП, а также с наличием ФП/ТП до операции.

Полученные нами данные схожи с результатами исследований других авторов, показавших, что увеличение толщины ЭЖТ сочетается с бóльшим объемом ЛП (р<0,01) [24], а также с фиброзом ЛП, и превосходит по сравнению с ИМТ роль в развитии ФП [25]. Необходимо отметить, что подобные закономерности были ранее описаны именно для пациентов с различными составляющими метаболического синдрома [24-26]. В работе Ионина В. А. у пациентов с метаболическим синдромом и толщиной ЭЖТ >3,5 мм риск развития ФП в ~4 раза выше, чем у лиц с меньшим значением данного показателя [26]. Данные результаты еще раз подтверждают вклад ЭЖТ в структурное и функциональное ремоделирование камер сердца, отражением которого и являются нарушения ритма сердца. Предполагается, что причиной проаритмогенного действия ЭЖТ является жировая инфильтрация предсердий, ведущая к развитию фиброза [27].

Важно отметить, что данные о прогностической роли толщины ЭЖТ получены в основном для когорты кардиохирургических пациентов со сложной коронарной патологией [6][7], в то время как для когорты пациентов с ППС данные ограничиваются ассоциацией толщины ЭЖТ с наличием/выраженностью кальциноза клапанов левых камер сердца [4][28]. Поэтому следует еще раз подчеркнуть новизну результатов нашего исследования, в котором изучена связь компонентов ВО, в т.ч. толщины ЭЖТ, с характером ремоделирования камер сердца именно у кардиохирургических пациентов с ППС.

В рамках комплексного анализа компонентов ВО важно оценить их влияние на ремоделирование не только левых камер сердца, но и структурно-функциональные нарушения ПЖ, особенности внутрисердечной гемодинамики у пациентов приобретенными пороками клапанов сердца, что на настоящий момент изучено недостаточно.

В настоящем исследовании впервые продемонстрирована ассоциация различных компонентов ВО с нарушением систолической функции ПЖ у кардиохирургических пациентов с ППС МК. По данным 3-мерной ЭхоКГ лица с ППС МК и ВО характеризовались более выраженным снижением ФВ ПЖ 46 [ 40,6; 48,9]% до коррекции порока по сравнению с пациентами без ВО 53 [ 45,8; 54,2]%, (p=0,042). При этом, отмечено, что увеличение объема ЭЖТ ассоциируется с уменьшением систолической функции ПЖ по данным 2-мерной ЭхоКГ (TAPSE).

Имеющиеся в литературе данные, описывающие связь компонентов ВО и функции ПЖ, касаются в основном двух категорий пациентов: 1) c СД 2 типа и 2) с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ). Так, у пациентов с СД 2 типа при толщине ЭЖТ ≥5 мм наблюдалось более выраженное ухудшение систолической и диастолической функции ПЖ по сравнению с пациентами с толщиной ЭЖТ <5 мм [29]. В пилотном исследовании, посвященном изучению роли ЭЖТ и систолической функции ПЖ у пациентов с ЛАГ, была продемонстрирована U-образная ассоциация толщины ЭЖТ с функцией ПЖ, а также с уровнем N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида [30].

Дефицит научных данных о висцеральном, в т.ч. эпикардиальном ожирении у категории пациентов с ППС подразумевает важность последующего изучения вклада ВО в периоперационное течение заболевания у пациентов с ППС, подвергающихся кардиохирургической коррекции порока. Это обусловлено тем, что характер структурно-функциональных нарушений камер сердца и периоперационное обратное ремоделирование миокарда является зеркалом функционального статуса, качества жизни и прогноза кардиохирургических пациентов с приобретенным пороком МК [31][32]. Идентификация новых маркеров ремоделирования миокарда и прогноза пациентов с ППС позволит своевременно модифицировать факторы, способные оказать негативное влияние на характер течения заболевания и исходы пациентов, еще до выполнения вмешательства на открытом сердце, что в свою очередь может повлиять на эффективность лечения и исходы операции.

Заключение

Таким образом, выявлена связь ВО с процессами структурного и функционального ремоделирования миокарда у пациентов с приобретенными пороками МК. Наличие ВО ассоциировано с увеличением объемов и размеров полостей сердца, ухудшением деформации миокарда ЛЖ, систолической функции ПЖ. В свою очередь, увеличение объема ЭЖТ >115,1 см³ ассоциировано с наличием до оперативного лечения порока МК нарушений ритма сердца по типу ФП/ТП. Своевременная оценка характера ожирения, в т.ч. его висцерального проявления до операции, и более строгая модификация образа жизни пациента потенциально позволит уменьшить периоперационные риски и улучшить прогноз течения заболевания.

Отношения и деятельность. Исследование проведено на базе НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний при поддержке Гранта Российского научного фонда № 24-75-10031 "Эпикардиальное и висцеральное ожирение как фактор, влияющий на ремоделирование миокарда и сосудов легких после хирургической коррекции приобретенных пороков клапанов сердца".