Распространенность неалкогольной жировой болезни печени и ее ассоциации с сердечно-сосудистыми факторами риска (данные российских эпидемиологических исследований)

Введение

Широкая распространенность, связь со многими заболеваниями, ассоциация со высокой смертностью, позволяет неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) поставить в ряд заболеваний, характеризующихся как хронические неинфекционные заболевания¹.

Распространенность НАЖБП в мире, по данным метаанализа Younossi ZM, et al. [1] (2023), составляет 30,05% (95% доверительный интервал (ДИ): 27,88-32,32), а по данным ультразвукового исследования — 30,69% (95% ДИ: 28,4-33,09). В российском исследовании ЭССЕ-РФ2 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации", 2017г) также показана высокая распространенность НАЖБП, составляющая 38,5% у мужчин и 26,6% у женщин [2]. За 20-летний период глобальная распространенность НАЖБП увеличилась на 50,4% (с 25,26% в 1990-2006гг до 38,0% в 2016-2019гг, р<0,001) [1]. Высокий темп роста (на 38,1%) распространенности НАЖБП за 7 лет (на 27,0% в 2007г и на 37,3% в 2014г) показан в российском клинико-эпидемиологическом исследовании DIREG (регистр заболевания НАЖБП) [3].

Этиология НАЖБП неоднородна, а ее патогенез связан с периферической инсулинорезистентностью, избыточным накоплением жира внутри гепатоцитов и внеклеточно, воспалением и фиброзом [4][5]. НАЖБП является мультидисциплинарной проблемой и по данным исследований ассоциируется с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом (СД) и избыточной смертностью, не связанной с заболеваниями печени. В настоящее время признано, что НАЖБП имеет двунаправленную связь с метаболическим синдромом, а именно ожирением, СД 2 типа (СД2), дислипидемией, артериальной гипертонией (АГ) и часто возникает в сочетании с одним или несколькими из этих компонентов. Примечательно, что распространенность НАЖБП у взрослых с одним или несколькими из этих кардиометаболических заболеваний растет и в настоящее время превышает 60-75% [6][7].

Биопсия печени до настоящего времени остается "золотым" стандартом в диагностике НАЖБП. Тем не менее, применение биопсии как метода первой линии диагностики, учитывая затраты и осложнения, представляется нереалистичным. Неинвазивные тесты для диагностики НАЖБП экономически выгодны, удобны и безопасны, но они имеют ряд ограничений из-за недостаточной точности, вариабельности и ряда факторов, которые могут привести к ошибке измерения. Ограничения неинвазивной диагностики побуждают исследователей продолжать поиск более точных биомаркеров и их возможных сочетаний. Европейскими ассоциациями EASL-EASD-EASO (European Association for the Study of the Liver — European Association for the Study of Diabetes — European Association for the Study of Obesity) при проведении популяционных исследований рекомендовано применение расчетных диагностических индексов и, в частности, для оценки наличия стеатоза печени в популяции — индекса FLI (Fatty Liver Iindex) [8][9]. Рекомендованный индекс FLI был разработан Bedogni G, et al. (2006) и основан на 4-х показателях, включающих индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), уровень триглицеридов (ТГ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). Валидация индекса FLI показала хорошую чувствительность (87%) и специфичность (86%) при установлении НАЖБП [10]. Изучение возможности неинвазивных методов диагностики НАЖБП, на российской выборке (240 мужчин, возраст 21-54 лет), валидация индексов FLI (ROC-AUC (площадь под характеристической кривой) — 0,94 (95% ДИ: 0,90-0,97), р<0,001) и HSI (Hepatic steatosis index; ROC-AUC — 0,92 (95% ДИ: 0,88-0,95), р<0,001) продемонстрировала высокую их информативность в диагностике стеатоза при НАЖБП [11].

Неоднородность клинических проявлений, течения и исходов НАЖБП обусловлена взаимодействием множества факторов (возраст, пол, употребление алкоголя, пищевые привычки, генетические факторы и др.), а результаты многочисленных исследований указывают на независимый вклад НАЖБП в заболеваемость и смертность от ССЗ, однако величина этого ее вклада до конца не ясна.

Цель настоящего исследования — изучить распространенность НАЖБП и ее ассоциации с сердечно-сосудистыми факторами риска (ФР).

Материал и методы

Для анализа использовались данные двух многоцентровых исследований ЭССЕ-РФ2 (2017г) и ЭССЕ-РФ3 (2020-2022гг).

Исследования ЭССЕ-РФ2 и ЭСС-РФ3 были одобрены этическим комитетом ФГБУ "Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации ("ГНИЦПМ") (в настоящее время — ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" ("НМИЦ ТПМ") Минздрава России² и центров соисполнителей³. Все обследуемые подписали информированное согласие на обследование и обработку персональных данных. Исследование проводилось в соответствии с этическими положениями Хельсинкской декларации и Национальным стандартом РФ "Надлежащая клиническая практика GCP (Good Clinical Practice)" ГОСТ Р52379-2005.

На подготовительном этапе в каждый регион-участник были направлены информационные письма об исследовании на имя министра здравоохранения/губернатора, ректора высшего учебного заведения и получено согласие на участие в исследовании.

В исследовании ЭССЕ-РФ использовалась систематическая стратифицированная многоступенчатая случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе муниципальных поликлиник по методу Киша. Сначала был сформирован список всех муниципальных поликлиник региона, имеющих участковый принцип работы и не имеющих ведомственного подчинения. Из этого списка случайным образом отбирали поликлиники (шаг 1), внутри каждой из них из списка имеющихся в поликлинике врачебных участков случайным образом отбирали участки (шаг 2). Затем формировали списки адресов/домохозяйств, закрепленных за отобранными врачебными участками, и уже из полного списка адресов также случайно отбирались квартиры (шаг 3). Размер выборки зависел от численности постоянно проживающего в регионе населения. Обследованию подлежали жители городской и сельской местности в соотношении 3:1. Случайный отбор каждой из структур выполнен с помощью компьютерной программы, обладающей функцией генератора случайных чисел.

Из всего перечня приглашенных на исследование ЭССЕ-РФ, отклик на обследование в регионах составлял не <70% (отношение доли прошедших обследование к доле приглашенных на обследование), что позволяет на представительной выборке населения региона судить о состоянии здоровья населения всего субъекта РФ. Формирование выборки подробно описано в ранее опубликованных протоколах исследования [12][13].

Исследования ЭССЕ-РФ2 и ЭССЕ-РФ3 проведены с единых методологических позиций формирования выборки, методов сбора информации и обеспечены одинаковым набором инструментария, оборудования и расходных материалов. В то же время, возрастной диапазон выборок ЭССЕ-РФ2 и ЭССЕ-РФ3 различается. Для репрезентативного сопоставления распространенности НАЖБП сравнительный анализ проведен в едином возрастном диапазоне 35-64 лет. Ассоциации НАЖБП с социально-демографическими, экономическими показателями и сердечно-сосудистыми ФР изучались в объединенной выборке исследований ЭЭСЕ-РФ2 и ЭССЕ-РФ3.

Индивидуальные переменные. Из индивидуальных переменных взяты социально-экономические и демографические характеристики с наибольшим уровнем доказанности. В их число вошли: пол, возраст, место проживания (городская или сельская местность), уровень образования (высшее, среднее и ниже среднего), уровень дохода (высокий, средний и низкий), занятость (да/нет), семейное положение (женат/замужем, в т.ч. гражданский брак и неженат/не замужем). Уровень дохода оценивался косвенно по трем вопросам, характеризующим долю дохода, тратящуюся на еду, мнение респондентов о финансовых возможностях семьи и об обеспеченности по сравнению с другими семьями. В каждом вопросе было 5 вариантов ответа, которые ранжированы в баллы от 1 (наиболее "бедный" ответ) до 5 (наиболее "богатый" ответ). По сумме баллов уровень дохода группирован на 3 категории: "Низкий" — 3-8 баллов, "Средний" — 9-10 баллов, "Высокий" — 11-15 баллов.

Поведенческие привычки. Статус курения определён в категориях: никогда не курил, бросил, курит в настоящий момент. Потребление алкоголя оценено в категориях: мало употребляющие алкоголь; умеренно и злоупотребляющие алкоголем. Под злоупотреблением алкоголя понимали потребление в пересчёте на чистый этанол ≥168 г/нед. для мужчин; ≥84 г/нед. для женщин. Физическая активность (ФА) оценена по анкете GPAQ (Global Physical Activity Questionnaire) с расчётом метаболических единиц (МЕТ) и выделением категории низкой ФА (НФА). Под низкой НФА понимали суммарную ФА <600 в метаболическом эквиваленте, МЕТ. За недостаточное потребление овощей и фруктов принято количество <400 г/сут.

Физикальные исследования. Измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений (ЧСС) проводилось после 5-мин. отдыха в положении сидя, на правой руке обследуемого автоматическим тонометром, двукратно. При анализе учитывалось среднее из двух измерений.

Лабораторные исследования. Во всех центрах выполнялось взятие крови из локтевой вены натощак после 12 ч голодания. Сыворотку крови получали в муниципальных поликлиниках регионов путём низкоскоростного центрифугирования при 900 g в течение 20 мин при температуре +4 ºС. Образцы биологического материала замораживали после аликвотирования и хранили при температуре -25 ºС в пробирках типа эппендорф по 500-1000 мкл до момента отправки в Биобанк ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Транспортировку биоматериалов осуществляли специализированные службы.

Показатели липидного спектра, включая уровни общего холестерина (ХС) и ХС, входящего в состав липопротеинов высокой и низкой плотности (ХС ЛВП и ХС ЛНП, соответственно), С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом (вчСРБ), ГГТ, мочевой кислоты (МК) определяли на автоанализаторе Abbott Architect c8000 с использованием диагностических наборов фирмы "Abbott Diagnostics" (США). Повышенными считали уровни: для общего ХС ≥5 ммоль/л, ХС ЛНП ≥3 ммоль/л, МК ≥400/360 мкмоль/л (мужчины/женщины), сниженным — уровень ХС ЛВП ≤1,0/1,2 ммоль/л (мужчины/женщины). ВчСРБ изучался в градациях высокого сердечно-сосудистого риска (>3<10 мг/л). Стандартизацию и контроль качества анализа проводили в соответствии с требованиями Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований.

Опрос. Для оценки частоты тревоги и депрессии использован вопросник HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Уровень тревоги/депрессии оценивался по полученной сумме баллов при ответах на вопросы: ≥8 — субклинически/клинически выраженная тревога/депрессия.

Психоэмоциональный стресс изучался с помощью Шкалы восприимчивого стресса — 10 (Perceived Stress Scale — 10, PSS-10).

Наличие заболевания в анамнезе (перенесённых/имеющихся: ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инфаркт миокарда и др.), оценивалась при положительном ответе на вопрос: "Говорил ли Вам когда-нибудь врач, что у Вас имеются/имелись следующие заболевания?". Прием статинов оценивался при положительном ответе на вопрос: "Принимали ли Вы в последние 2 недели препараты, снижающие холестерин?" Если "Да" — Укажите, какие это препараты.

В настоящем исследовании, для достижения поставленной цели рассчитывали индекс стеатоза печени (FLI) по формуле Bedogni G, et al. (2006г):

FLI = (е0,953 × ln(ТГ) + 0,139 × (ИМТ) + 0,718 × ln(ГГТ) + 0,053 × (ОТ) –15,745) / (1 + е0,953 × ln(ТГ) + 0,139 × (ИМТ) + 0,718 × ln(ГГТ) + 0,053 × (ОТ) –15,745) × 100.

Считали, если индекс FLI <30 — отсутствие стеатоза, ≥30 <60 — "серая зона" (сомнительное наличие стеатоза) и ≥60 — индекс стеатоза печени (НАЖБП) [10].

При расчете индекса FLI критериями исключения из анализа являлось: злоупотребление алкоголем, гепатит (B, C и др.), онкологические заболевания и прием липидснижающих препаратов.

Итоговая аналитическая выборка представлена в таблице 1.

Статистическая обработка. Статистический анализ проводился с помощью языка статистического программирования и среды R (версия 3.6.1) с открытым исходным кодом.

Количественные переменные описаны медианой и интерквартильным размахом (Me) [Q25; Q75]. Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. При необходимости указано о применении стандартизации, которая проведена на пол, возраст, образование и тип поселения на основе Всероссийской переписи-2010 (ЭССЕ-РФ2) или Всероссийской переписи-2021 (ЭССЕ-РФ3).

Оценка различий между независимыми группами для непрерывных показателей проводилась при помощи критерия Манна-Уитни, для дискретных — при помощи точного теста Фишера. Дополнительно оценка ассоциаций между дискретными показателями и ФР проведена при помощи логистической регрессии с поправкой на возраст и регион проживания участника. Референсные значения анализируемых переменных: возраст (35-44 лет), высокий и средний уровень образования и дохода, проживание в городе, семейное положение — неженат/не замужем, не курят более года, физическая нагрузка ≥600 МЕТ/мин/нед., потребление овощей и фруктов ≥400 г/сут., отсутствие тревоги и депрессии (<8 баллов), стресса (<21 балла) и тахикардии (ЧСС ≤80 уд./мин). За референс заболеваний принято отсутствие инфаркта миокарда, ОНМК, АГ, нарушений в биохимических параметрах крови. Значимость различий для всех проверяемых гипотез устанавливали на уровне р<0,05.

Результаты

В таблице 2 представлена Ме, интерквартильный размах [Q25; Q75] индекса FLI и нестандартизованные показатели распространенности индекса FLI ≥60 в 18 российских регионах. Уровень Ме у мужчин статистически значимо (р<0,001) выше, чем у женщин. По данным исследования ЭССЕ-РФ2, самая высокая Ме индекса FLI и распространенность индекса FLI ≥60 отмечалась у мужчин (60 [ 29; 82] и 49,4%, соответственно), проживающих в Краснодаре и у женщин (51 [ 14; 81] и 44,5%, соответственно), проживающих в Рязани, в исследовании ЭССЕ-РФ3 у мужчин (69 [ 44; 89] и 59,9%, соответственно), проживающих в Нижнем Новгороде и у женщин (57 [ 23; 83] и 46,6%, соответственно), проживающих в Республике Кабардино-Балкария. В исследовании ЭССЕ-РФ2 самые низкие показатели Ме и распространенности индекса FLI ≥60 отмечались у мужчин и женщин, проживающих в Республике Карелия, а в исследовании ЭССЕ-РФ3 — в Республике Чувашия и в г. Архангельск.

На рисунке 1 представлен стандартизованный показатель распространённости индекса FLI ≥60. У мужчин и женщин в возрасте 35-64 лет этот показатель несколько выше в исследовании ЭССЕ-РФ3 (47,9 и 37,5%, соответственно) по сравнению с более ранним исследованием ЭССЕ-РФ2 (45,7 и 32,2%, соответственно). Показатель роста распространенности НАЖБП в целом составляет +7,9% (ЭССЕ-РФ2 — 39,2 vs ЭССЕ-РФ3 — 42,3%).

В таблице 3 представлен итог анализа ассоциаций индекса FLI ≥60 с каждым отдельным ФР с поправкой на пол, возраст, регион, тип поселения, высшее образование. Индекс FLI ≥60 ассоциируется с мужским полом — отношение шансов (OR — odds ratio) 1,95). Риск наличия НАЖБП статистически значимо (р<0,001) увеличивался с возрастом, особенно у женщин 45-54 лет (OR 2,33) и 55-64 лет (OR 4,63) по сравнению с мужчинами аналогичного возраста — 45-54 лет (OR 1,47) и 55-64 лет (OR 1,54). НАЖБП статистически значимо ассоциировалась с низким образованием и доходом, проживанием в селе и в браке, курением, НФА у женщин и с проживанием в браке и с НФА у мужчин. НАЖБП была статистически значимо связана (р<0,001) с АГ, СД2, ЧСС, повышенным уровнем МК (гиперурикемией), нарушениями липидного обмена, повышенным уровнем вчСРБ, ОНМК у мужчин и женщин, а с ИБС (р=0,002) и тревогой (р=0,006) только у женщин.

Обсуждение

По данным настоящего исследования РФ относится к странам с высоким уровнем распространенности НАЖБП (>35%). Самая высокая глобальная распространенность НАЖБП отмечается в Латинской Америке (44,4%), а самая низкая — в Западной Европе (25,1%) [1]. Результаты анализа эпидемиологических исследований ЭССЕ-РФ 2-3, указывают на рост распространенности НАЖБП (FLI ≥60) в российской популяции с 2017 по 2022гг (+7,9%), что согласуется с мировыми тенденциями роста распространенности НАЖБП. По данным Zhou J, et al. (2020), распространенность НАЖБП в Китае в 2000г составила 23,8%, а в 2018г — 32,9%, т.е., за 18 лет рост распространенности НАЖБП составил 38,2%. Китайские ученые прогнозируют, что к 2030г распространенность НАЖБП в китайской популяции составит ~314,58 млн случаев и будет самой высокой в мире [14].

В настоящем исследовании индекс FLI ≥60 статистически значимо связан с мужским полом, а его распространенность значимо выше, чем у женщин (p<0,001), что согласуется с результатами большинства проведенных исследований. При изучении ассоциаций выявлена достоверная связь индекса FLI ≥60 с возрастом, причем у женщин после 55 лет OR был в >3 раза, чем у мужчин этого же возраста. Вместе с тем, исследователи не столь единодушны в оценке связи НАЖБП с полом. В некоторых зарубежных исследованиях сообщалось, что у женщин риск НАЖБП выше, чем у мужчин, что может отражать как более высокую заболеваемость среди женщин, так и их высокую обращаемость за медицинской помощью [15]. В качестве еще одной причины половых различий по данному показателю упоминается фактор распространенности умеренного потребления алкоголя среди мужчин и женщин, а также гормональный фактор (менопауза) после 45-50 лет у женщин [16].

При изучении распространенности НАЖБП в регионах выявлен широкий диапазон ее вариабельности, что, возможно, связано с различными социально-экономическими, культурно-этническими и кардиометаболическими факторами. Совокупные данные различных исследований, посвященные изучению НАЖБП, показывают, что глобальная вариабельность распространенности отмечается не только между странами из различных регионов проживания, но и между странами одного региона и регионами внутри страны. Например, среди азиатских стран, самая высокая распространенность НАЖБП в Иране, а самая низкая в Японии, что, вероятно, связано с широким спектром этнических групп и социально-экономических условий [1]. Помимо вышеперечисленных факторов, на вариабельность распространенности НАЖБП внутри страны отмечено влияние вариабельности распространенности метаболических факторов, в частности, ожирения в разных штатах США [17].

В настоящем исследовании, как и в ряде других отечественных и зарубежных исследований, показана связь НАЖБП с сердечно-сосудистыми ФР. По нашим данным, индекс FLI ≥60 статистически значимо (р<0,01) ассоциировался с низким доходом, проживанием в селе и в браке, курением (текущее), НФА и тревогой у женщин и с проживанием в браке и НФА у мужчин. Полученные нами результаты согласуются с большинством зарубежных данных. В исследовании NHANES (The National Health and Nutrition Examination Survey) также показано, что распространенность НАЖБП была ниже у физически активных респондентов (≥600 МЕТ мин/нед.) (OR: 0,71, р=0,043) [18]. В голландской популяции (Dutch Nutrition, 2011-2013гг) индекс FLI ≥60 чаще отмечался у мужчин, старшей возрастной категории, курящих и менее физически активных [19]. В Роттердамском исследовании, помимо высокой распространенности НАЖБП (35,1%), основными ФР НАЖБП названы возраст, НФА и курение [20]. Следует отметить, что данные о связи НАЖБП с курением противоречивы. В крупном метаанализе (2018) были проанализированы данные из 20 наблюдательных исследований, которые показали связь распространенности НАЖБП при активном и пассивном курении, связь с текущим курением не была выявлена (OR 1,034; 95% ДИ:0,90-1,19, р=0,642) [21].

Хорошо спланированные популяционные исследования позволяют оценить различные социальные показатели, влияющие на здоровье населения. В российской популяции низкий уровень дохода и образования, а также проживание в сельской местности негативно значимо только для женщин. По данным зарубежных популяционных исследований распространенность НАЖБП среди мужчин и среди респондентов, проживающих в сельской местности, статистически значимо коррелировала с социально-экономическим уровнем. Интересно, по мнению китайских исследователей, если доход увеличивается без повышения уровня образования и осведомленности о здоровье, распространенность НАЖБП будет расти [22][23]. Исследователями США (NHANES 2017-2018гг) продемонстрированы схожие данные, где более высокое образование (колледж или выше) (0,65, p=0,034), но не доход, снижал риск развития НАЖБП [18].

Немногие исследования посвящены влиянию семейного положения на наличие НАЖБП, а сведения об этом факторе неоднородны. В настоящем исследовании, как и в других работах, показана значимая негативная связь НАЖБП с проживанием в браке мужчин и женщин [24].

В многофакторном анализе ассоциаций FLI ≥60, фактор ожирения и уровень ТГ не рассматривались, т.к. эти показатели входят в формулу расчета индекса FLI и имеют с ним очень тесную связь. При изучении ассоциаций выявлены статистически значимые связи НАЖБП с АГ, СД2, гиперурикемией, нарушениями липидного обмена, повышенным уровнем вчСРБ, инсультом у мужчин и женщин и с ИБС у женщин. Похожие данные получены в испанском исследовании, где при высокой распространенности НАЖБП у мужчин, индекс FLI, имел сильную связь с возрастом, уровнем ХС ЛВП, социальным классом, предиабетом, СД2, предгипертонией, АГ и курением как у мужчин, так и у женщин [25]. Несмотря на то, что некоторыми авторами были показаны ассоциации между НАЖБП и сердечно-сосудистыми заболеваниями, результаты исследований носят противоречивый характер и не объясняют причинно-следственную связь между этими явлениями. Однако можно отметить, что все исследователи указывают на тесную связь НАЖБП с сердечно-сосудистыми ФР, такими как АГ, СД2, дислипидемия, метаболические нарушения, неспецифическое воспаление. Поэтому необходимы дальнейшие исследования, целью которых будет получение представления о характере связей НАЖБП с развитием и прогрессированием внепеченочных хронических неинфекционных заболеваний.

Ограничения исследования. В настоящем исследовании имеется ряд ограничений, которые могли внести вклад в полученный результат исследования. В настоящий анализ не вошли данные лиц, ведущих асоциальный образ жизни, и тяжёлых больных/нетранспортабельных, т.к. сбор данных на дому не был предусмотрен протоколом исследования.

Заключение

Впервые на представительной выборке взрослого населения по данным российских эпидемиологических исследований получены сведения о распространенности НАЖБП с использованием индекса FLI ≥60. Повышенные значения FLI статистически значимо преобладают в мужской когорте. Вместе с тем, отмечено градиентное увеличение распространенности индекса FLI ≥60 с возрастом, особенно у женщин после 45 лет. Чаще повышенные значения FLI выявляются у женщин с низким образовательным цензом и доходом, курящих, проживающих в селе, а также у мужчин и женщин, проживающих в браке с НФА.

Выполненный анализ подтвердил связь НАЖБП с АГ, СД2, дислипидемией, метаболическими нарушениями, неспецифическим воспалением, а также с ОНМК у мужчин и у женщин, и с ИБС у женщин, подчеркивая мультифакторную природу заболевания.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.