Антикоагулянтная и болезнь-модифицирующая терапия при фибрилляции предсердий и сердечной недостаточности в отдельных субъектах Российской Федерации в 2023г

Введение

Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) продолжает неуклонно возрастать, что ставит ее в ряд основных проблем современной кардиологии и определяет увеличение нагрузки на национальные системы здравоохранения. Данный тренд во многом обусловлен как демографическими сдвигами в сторону старения популяций большинства стран, так и ростом частоты сопутствующих заболеваний, приводящих к формированию субстрата для возникновения и прогрессирования аритмии [1][2]. В связи с этим главным нововведением в европейских рекомендациях 2024г стал акцент на управление коморбидностью при ведении пациента с ФП с целью снижения ее "бремени" и риска развития осложнений, в т.ч. тромбоэмболических (ТЭО) [1].

Одной из наиболее частых коморбидностей у пациентов с ФП является сердечная недостаточность (СН), что определяется схожестью факторов риска и заболеваний (возраст, ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, хроническая болезнь почек и многие др.), имеющих значение в этиопатогенезе данных нозологий [3][4]. Более того, ФП и СН могут приводить к развитию или прогрессированию друг друга вследствие многочисленных патофизиологических механизмов, включающих структурно-функциональное ремоделирование миокарда желудочков и предсердий и дисбаланс активности различных нейрогормональных систем [1][5-7].

Результаты 30-летнего наблюдения за участниками Фремингемского исследования демонстрируют, что у 57% пациентов при постановке диагноза СН ранее была выявлена ФП, а 37% пациентов с впервые диагностированной ФП уже имели СН [8]. Частота наличия ФП у пациентов с СН возрастает с увеличением тяжести ее симптоматики, достигая 50% при III-IV функциональном классе [9], а в качестве предикторов развития аритмии в данной когорте лиц, кроме размеров и объема левого предсердия, предлагаются показатели его фракции выброса (ФВ) и глобальной деформации миокарда [10].

При этом клиническое значение данной ассоциации сложно переоценить, поскольку СН, являясь одним из ключевых факторов, определяющих прогноз пациента с ФП в целом [1, 11], способствует рецидивированию и увеличению "бремени" аритмии [12], повышению риска ТЭО, в т.ч. у лиц, получающих антикоагулянтную терапию (АКТ) [13]. В то же время, эти пациенты характеризуются более высокой частотой госпитализации в связи с декомпенсацией СН [14], что подтверждается и данными российского регистра РИФ-ХСН (Российский регистр по проблеме хронической СН и ФП), в котором повторные госпитализации в течение года наблюдались у 57,2% пациентов с ФП и СН, сопровождаясь значительным увеличением риска сердечно-сосудистой смерти [15]. При этом наиболее неблагоприятный прогноз отмечается у лиц со сниженной ФВ левого желудочка (ЛЖ) [15][16].

Вышеизложенные факты диктуют необходимость использования всех имеющихся на сегодняшний день терапевтических стратегий с доказанным влиянием на прогноз и риски развития осложнений при ведении данного клинического фенотипа пациентов с ФП, что, в первую очередь, относится к АКТ и болезнь-модифицирующей терапии (БМТ) [1-7].

В отношении антикоагулянтов подавляющее большинство лиц с ФП и СН имеет I класс показаний ввиду высокого риска ТЭО. Вместе с тем данные наблюдательных регистровых исследований свидетельствуют о неудовлетворительных показателях частоты назначения АКТ, особенно на амбулаторном этапе [15][17]. Результаты аналогичного ретроспективного анализа "больших данных" с использованием технологий искусственного интеллекта показали, что по состоянию на 2019г в отдельных субъектах Российской Федерации (РФ) пациентам с ФП и СН АКТ назначалась только в 62,5% случаев [18].

В свою очередь БМТ в виде квадротерапии, включающей блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), β-адреноблокатор, антагонист минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и ингибитор натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (ИНГКТ-2), является основным инструментом влияния на прогноз пациентов с СН со сниженной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ [5, 6]. Предполагается, что оптимальная медикаментозная терапия СН может приводить к снижению "бремени" ФП за счет снижения темпов прогрессирования ремоделирования миокарда предсердий [4][7][19], однако к настоящему времени получены доказательства в отношении возможности снижения риска возникновения аритмии [5][6][20].

При этом частота назначения БМТ по результатам анализа реальной клинической практики также не соответствует положениям действующих рекомендаций по ведению пациентов с СН [21]. Опубликованные в 2023г результаты промежуточного анализа проспективного наблюдательного многоцентрового регистрового исследования пациентов с хронической СН в РФ (ПРИОРИТЕТ-ХСН) (50 субъектов РФ, n=6255, мужчины 65%, средний возраст 65 лет) показали, что на момент включения только 16,3 и 10,8% лиц со сниженной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ получали 4-компонентную БМТ [22].

Анализируя вышеизложенное, можно говорить о значительных резервах возможностей системы здравоохранения РФ для улучшения прогноза пациентов с ФП и СН. При этом грамотное распределение сил и средств для реализации таргетных мероприятий должно основываться на динамическом анализе объективных статистических данных. В связи с этим наиболее актуальными становятся ретроспективные анализы электронных медицинских баз данных, получаемых в кратчайшие сроки из реальной клинической практики [23], позволяющие оценить полноту следования действующим клиническим рекомендациям с целью быстрой оптимизации лечебно-диагностических алгоритмов и локальных протоколов ведения пациентов.

Целью настоящего исследования стал ретроспективный анализ частоты назначения АКТ и БМТ пациентам с ФП и СН в отдельных субъектах РФ по состоянию на 31.12.2023.

Материал и методы

Группа пациентов с ФП и СН для проведения ретроспективного анализа была сформирована на основании информации, содержащейся в платформе прогнозной аналитики "Webiomed" (ООО "К-Скай", Петрозаводск) и представленной извлеченными по принципу сплошной выборки деперсонифицированными формализованными данными из электронных медицинских карт (ЭМК) пациентов в возрасте ≥18 лет, прикрепленных к амбулаторно-поликлиническим медицинским учреждениям различных субъектов РФ. Указанная информационная платформа на сегодняшний день включает записи о более чем 40 млн уникальных пациентов, при этом доступ к ЭМК и получение данных "реальной клинической практики" осуществляется в рамках договоров с отдельными медицинскими учреждениями и региональными Министерствами здравоохранения субъектов РФ.

В процессе извлечения информации использовалась совокупность технологий искусственного интеллекта, в т.ч. NLP (natural language processing) для анализа неструктурированных текстов, система управления базами данных PostgreSQL [18][23]. С учетом вышеописанного способа формирования выборки информированное добровольное согласие не требовалось.

В анализируемую базу данных были включены пациенты из 38 медицинских учреждений в 22 субъектах РФ (Астраханская область, Республика Башкортостан, Республика Бурятия, Волгоградская область, Республика Карачаево-Черкесия, Республика Карелия, Кировская область, Республика Крым, Курганская область, Московская область, Нижегородская область, Омская область, Оренбургская область, Пензенская область, Пермский край, Республика Саха (Якутия), Смоленская область, Тульская область, Республика Удмуртия, Республика Хакасия, Челябинская область, Ямало-Ненецкий автономный округ), в ЭМК которых фигурировали диагнозы ФП и СН, а также имелась информация о ФВ ЛЖ (n=7901, 23,0% от всех лиц с диагнозами ФП и СН).

Основные клинические характеристики пациентов и данные о характере проводимой им терапии изучались по состоянию на 31.12.2023.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы Statistica 10. Проверка нормальности распределения количественных показателей осуществлялась на основании критериев Шапиро-Уилка и Шапиро-Франчиа. Результаты представлены средним арифметическим со стандартным отклонением и частотами, для сравнительного анализа подгрупп использовали двусторонний t-критерий Стьюдента и критерий χ² Пирсона. Величиной порогового уровня статистической значимости (р) выбрано значение 0,05.

Результаты

Группа пациентов с ФП и СН включила 7901 человека — мужчины 51,1%, средний возраст 72,4±11,3 лет, средний балл по шкале для оценки риска ТЭО у больных с ФП CHA₂DS₂-VASc (Congestive Heart failure, Hypertension, Age (2 ball), Diabetes mellitus, Stroke (2 ball), Vascular disease, Age, Sex category) 4,1±1,5, средняя ФВ ЛЖ 51,5±12,3%. Доля лиц с высоким риском ТЭО (≥2 баллов у мужчин, ≥3 баллов у женщин по шкале CHA₂DS₂-VASc) составила 94,1% (n=7434).

Было выделено 2 подгруппы пациентов с ФП и СН в зависимости от ФВ ЛЖ: <50% (n=3668) и ≥50% (n=4233). Сравнительный анализ основных клинических характеристик пациентов данных подгрупп представлен в таблице 1.

Лица с ФП и СН с сохраненной ФВ ЛЖ (СНсФВ) были статистически значимо старше, в данной подгруппе была более высокая частота женщин, пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2 типа, симптомным периферическим атеросклерозом, стабильной стенокардией. Вместе с тем, лица с ФП и СН со сниженной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ характеризовались более высокой частотой в анамнезе ишемического инсульта и инфаркта миокарда. Не было выявлено статистически значимых различий между данными подгруппами по частоте наличия ожирения, подагры, сниженной расчетной скорости клубочковой фильтрации, хронической обструктивной болезни легких, умеренного и тяжелого митрального стеноза. Сопоставимой оказалась и частота перенесенных в анамнезе внутричерепных кровоизлияний и тромбоэмболии легочной артерии. При этом доля лиц с высоким риском ТЭО незначительно, но статистически значимо, была выше среди пациентов с СНсФВ ЛЖ: 95,0% (n=4023) vs 93,0% (n=3411) (р<0,001).

Частота назначения антикоагулянтов во всей группе пациентов с ФП и СН составила 77,8%, доля прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) (апиксабана, дабигатрана и ривароксабана) в структуре АКТ — 72,9%. При высоком риске ТЭО антикоагулянты назначались в 77,9% случаев, при 1 балле по шкале CHA₂DS₂-VASc, не ассоциированным с полом, — в 75,6% случаев (р>0,05). Блокаторы РААС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, или ангиотензиновых рецепторов и неприлизина ингибитор, или антагонисты рецепторов к ангиотензину-II) назначались в 84,0% случаев (валсартан+сакубитрил — в 10,3% случаев), β-адреноблокаторы — в 80,2% случаев, АМКР (спиронолактон или эплеренон) — в 60,4% случаев, ИНГКТ-2 (дапаглифлозин или эмпаглифлозин) — в 13,9% случаев. 4-компонентную БМТ получали 12,4%, 3-компонентную — 41,6%, 2-компонентную — 27,0%, 1-компонентную — 10,2% пациентов.

В таблице 2 отражены результаты сравнительного анализа частоты назначения данных классов лекарственных препаратов в подгруппах пациентов с ФП и СН в зависимости от ФВ ЛЖ. Антикоагулянты статистически значимо реже назначались в подгруппе с ФВ ЛЖ <50%, в т.ч. при высоком риске ТЭО, при этом доля ПОАК в структуре АКТ у этих пациентов была выше. Данным лицам чаще назначались АМКР и ИНГКТ-2, а также валсартан+сакубитрил, вместе с тем блокаторы РААС в целом статистически значимо чаще назначались в подгруппе с СНсФВ ЛЖ. Пациенты с СН и ФВ ЛЖ <50% в большем проценте случаев находились на 4-компонентной БМТ при отсутствии статистически значимых различий в отношении доли лиц, получавших 3-компонентную БМТ.

На рисунке 1 представлены результаты сравнительного анализа частоты назначения антикоагулянтов и БМТ в подгруппе лиц с СН и ФВ ЛЖ <50% в зависимости от половой принадлежности. Мужчинам (n=2275, средний возраст 68,4±10,6 лет, высокий риск ТЭО 91,1%) по сравнению с женщинами (n=1393, средний возраст 75,4±10,7 лет, высокий риск ТЭО 96,1%) статистически значимо чаще назначались антикоагулянты, ИНГКТ-2 и валсартан+сакубитрил. Рисунок 2 отражает результаты аналогичного сравнительного анализа в подгруппе лиц с СНсФВ ЛЖ. Мужчинам (n=1762, средний возраст 69,8±11,4 лет, высокий риск ТЭО 92,5%) по сравнению с женщинами (n=2471, средний возраст 76,2±10,4 лет, высокий риск ТЭО 96,9%) также чаще назначались антикоагулянты, ИНГКТ-2 и валсартан+сакубитрил, при этом частота назначения АМКР и блокаторов РААС в целом была статистически значимо меньшей.

Обсуждение

Перед обсуждением результатов исследования крайне важно обратить внимание на особенности методологии формирования выборки пациентов. Безусловно, извлечение массива данных из первичной медицинской документации (ЭМК) с помощью технологий искусственного интеллекта и его последующий анализ на сегодняшний день нельзя отнести к методам доказательной медицины в отличие от рандомизированных клинических исследований и регистров [24]. В связи с этим, несмотря на относительно большое число пациентов, включенных в исследование (n=7901), нельзя говорить о высоком уровне соответствия полученных данных реальной клинической практике. В первую очередь, это ограничение касается отсутствия возможности, по сравнению с медицинскими регистрами, в той же степени репрезентативно отразить наличие кардиоваскулярной и некардиальной мультиморбидности у пациентов с сочетанием ФП и СН. Реализация задачи полной репрезентативности данных, несомненно, требует проведения многоцентровых проспективных российских регистровых исследований с включением большого количества пациентов из различных субъектов РФ. Вместе с тем, значительные материальные и временные затраты, необходимые для создания и функционирования подобных регистров, обуславливают необходимость поиска приемлемых альтернативных решений.

Другим основным ограничением исследования, которое могло оказать значительное влияние на количественные показатели, характеризующие отдельные клинические характеристики анализируемой выборки, являлось включение лиц с ФП и СН при наличии информации о ФВ ЛЖ. Однако в данном случае заполненность табличных данных по количественным показателям превышала 50% (индекс массы тела — 59,0%, уровень креатинина крови и расчетная скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Desease Epidemiology Collaboration) — 73,4%), что позволило экстраполировать результат на всю выборку. При этом заполненность табличных данных по всем представленным категориальным показателям, а также возрасту пациентов и риску ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc составляла 100%. Кроме того, данное условие, наиболее вероятно, способствовало меньшей вероятности включения пациентов с "гипердиагностированной" СН, поскольку диагноз в этом случае основывался и на эхокардиографической картине.

В перечне ограничений исследования следует отметить и отсутствие выделения в рамках подгруппы лиц с СН и ФВ ЛЖ <50% отдельно пациентов со сниженной (<40%) и умеренно сниженной (41-49%) ФВ ЛЖ, анализа частоты назначения лекарственных препаратов других классов, в т.ч. диуретической и липидснижающей терапии.

Вместе с тем, анализируемая в настоящем исследовании выборка пациентов с ФП и СН по своим основным клиническим характеристикам в целом оказалась сопоставимой с группами лиц с аналогичным клиническим фенотипом, описанными в отечественных регистрах (за исключением более низкой частоты артериальной гипертензии, ишемического инсульта и инфаркта миокарда ЛЖ) [15][17][25], а также в ранее выполненном нами ретроспективном анализе [18].

Превалирующей подгруппой являлись пациенты с ФВ ЛЖ ≥50% (53,5%), что отражает глобальную тенденцию увеличения в структуре СН фенотипа СНсФВ ЛЖ [26], хотя, следует отметить, возможность гипердиагностики с учетом объективной сложности диагностических подходов при ФП [6]. При этом данные пациенты по сравнению с подгруппой лиц с ФВ ЛЖ <50% характеризовались меньшей частотой в анамнезе ТЭО и атеротромботических осложнений, что также не противоречит результатам регистровых исследований [15][27].

При наличии показаний I класса для назначения антикоагулянтов у 94,1% пациентов анализируемой выборки [2][6] частота АКТ по состоянию на 31.12.2023г составила 77,8%, значительно превысив данный показатель, полученный по результатам аналогичного ретроспективного анализа за 2019г (62,5%) [18]. При этом не выявлено его статистически значимых различий в зависимости от категории риска ТЭО по шкале CHA₂DS₂-VASc (умеренный или высокий).

Существенно по сравнению с 2019г увеличилась и доля ПОАК в структуре АКТ данной когорты пациентов — с 51,2 до 72,9% [18], что соответствует позиции их приоритетного назначения при ФП как в целом [1][2], так и при ее сочетании с СН [5][6][28].

Обращает на себя внимание статистически значимо более высокая частота назначения АКТ в подгруппе лиц с СНсФВ ЛЖ (79,7 vs 75,5%, р<0,001), что оказалось сопоставимым с результатами отечественного регистра РИФ-ХСН (76,7 vs 68,7%, р<0,001) [15]. При этом женщины по сравнению с мужчинами получали АКТ реже вне зависимости от ФВ ЛЖ.

Частота назначения отдельных классов БМТ в целом по выборке соответствовала результатам промежуточного анализа данных проспективного многоцентрового регистра ПРИОРИТЕТ-ХСН, в котором блокатор РААС пациенты при включении в период с 21.12.2020 по 21.01.2022 получали в 80,2%, β-адреноблокатор — в 81,0%, АМКР — в 64,4%, ИНГКТ-2 — в 16,9% случаев [22]. Сопоставимой оказалась и частота назначения комбинированной БМТ: в исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН на квадротерапии и 3-компонентной терапии находились 11,8 и 44,3% пациентов, соответственно [22]. В связи с этим можно говорить о положительной динамике частоты назначения комбинированной БМТ при СН в отдельных субъектах РФ, сопоставляя вышеуказанные показатели с результатами исследования ЭПОХА-Не-СИТИ (амбулаторные пациенты из 3 субъектов РФ — Нижегородская, Костромская и Курганская области), в котором по состоянию на 2022г 4-компонентная БМТ назначалась в 3,6%, а 3-компонентная — только в 19,8% случаев [26].

Вместе с тем эти показатели представляют наибольший интерес в подгруппе пациентов со сниженной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ. При сравнении полученных в настоящем исследовании частот назначения отдельных классов БМТ у лиц с ФВ ЛЖ <50% можно вновь констатировать сопоставимость с результатами промежуточного анализа регистра ПРИОРИТЕТ-ХСН, в котором блокатор РААС назначался в 80,2%, β-адреноблокатор — в 82,6%, АМКР — в 71,4%, ИНГКТ-2 — в 19,7% случаев [22]. Однако, несмотря на высокую частоту назначения первых трех классов БМТ, оптимальная медикаментозная квадротерапия у данных пациентов недостаточно широко используется в реальной клинической практике (17,4% в анализируемой выборке и до 16,3% в регистре ПРИОРИТЕТ-ХСН), что обусловлено пока еще низким процентом применения ИНГКТ-2. Кроме того, обращает внимание невысокая доля препарата валсартан+сакубитрил в структуре блокаторов РААС, учитывая его более выраженные положительные эффекты в контексте замедления структурно-функционального ремоделирования миокарда желудочков и предсердий и снижения риска развития декомпенсации СН [19].

Сравнительный анализ назначения БМТ пациентам с ФП и СН в зависимости от половой принадлежности показал более низкую частоту назначения женщинам препаратов валсартан+сакубитрил и ИНГКТ-2 при любой ФВ ЛЖ, несмотря на продемонстрированную одинаковую их эффективность у мужчин и женщин в рандомизированных клинических исследованиях [29].

Завершая обсуждение результатов, важно отметить отсутствие возможности оценки наличия тех или иных противопоказаний к назначению как АКТ, так и отдельных классов БМТ пациентам изучаемой выборки. Необходимо также подчеркнуть вероятность завышения полученных показателей частоты назначения пероральных антикоагулянтов и препаратов, относящихся к БМТ, вследствие особенностей используемой методологии получения данных и выбранных нами критериев включения пациентов, что может служить объяснением расхождений с результатами ранее проведенных регистровых исследований [25]. Однако большое количество лиц, относящихся к конкретному клиническому фенотипу, а также временнáя дата, на которую был выполнен анализ проводимой терапии, позволяет говорить об актуальности и значимости полученных данных для реальной клинической практики, на основании которых возможна коррекция соответствующих управленческих решений и, в первую очередь, локальных протоколов ведения пациентов.

Заключение

Проведенный ретроспективный анализ демонстрирует значительную коморбидность пациентов с ФП в сочетании с СН и наличие в подавляющем большинстве случаев высокого риска ТЭО. Несмотря на положительную динамику частоты назначения АКТ и доли ПОАК в ее структуре при этом клиническом фенотипе, в отдельных субъектах РФ в 2023г в сравнении с данными аналогичного анализа, выполненного нами с помощью той же методологии получения информации за 2019г (увеличение с 62,5 до 77,8% и с 51,2 до 72,9%, соответственно), ее, по-прежнему, можно считать не соответствующей действующим клиническим рекомендациям. Что касается оптимальной медикаментозной терапии СН, то при высоком проценте назначения блокаторов РААС, β-адреноблокаторов и АМКР у пациентов со сниженной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ обращает внимание все еще низкий процент лиц, получающих в амбулаторном звене 4-компонентную БМТ (12,4%).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.