Эффективность и безопасность различных режимов многокомпонентной антитромботической терапии у больных с мультифокальным атеросклерозом (исследование реальной клинической практики)

Введение

Сопутствующее поражение периферических артерий (т.н. мультифокальный атеросклероз — МФА) является одним из наиболее важных факторов, определяющих прогноз больных стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС). Результаты крупных клинических регистров [1][2] свидетельствуют о высокой частоте МФА, достигающей почти 30% среди больных ИБС.

Известно, что наличие МФА независимо увеличивает риск основных сердечно-сосудистых событий (ССО) примерно вдвое в сравнении с поражением одного артериального бассейна [3][4]. Частота ССО возрастает пропорционально количеству пораженных сосудистых бассейнов [5][6]. МФА обладает большей прогностической ценностью в сравнении с другими критериями очень высокого риска, такими как сердечно-сосудистое заболевание в сочетании с сахарным диабетом, курением, дислипидемией и/или недавним коронарным событием, предлагаемыми американской ассоциацией кардиологов (AHA — American Heart Association) для прогнозирования повторных крупных ССО в течение 10 лет [4] у различных категорий пациентов, включая лиц, перенесших чрескожное коронарное вмешательство [6].

Основными механизмами, обуславливающими развитие ССО у больных с МФА, являются выраженное нарушение функции эндотелия, гиперкоагуляция, повышенная активность тромбоцитов [7][8], а также дислипидемия. Ключевые подходы к улучшению прогноза больных МФА подразумевают реваскуляризацию пораженных сосудистых бассейнов и агрессивную липид-снижающую и антитромботическую терапию (АТТ), предполагающую добавление к аспирину (АСК — ацетилсалициловой кислоте) второго антитромботического препарата.

Последнее десятилетие ознаменовалось опубликованием результатов нескольких крупных рандомизированных клинических исследований, в которых у больных стабильной ИБС высокого ишемического риска изучались разные комбинации лекарств, включавшие в дополнение к аспирину (АСК) "сосудистую" дозу ривароксабана, либо один из блокаторов P2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов — клопидогрел или тикагрелор. В большинстве этих исследований одним из ключевых критериев высокого риска ССО, являвшимся основанием для отбора больных, был МФА. С формальной точки зрения, у больных ИБС и МФА может быть использован любой из указанных выше антитромботических препаратов, что и отражено в действующих российских и международных клинических рекомендациях [9-11].

Как известно, прямые сравнительные испытания того или иного варианта антитромботического лечения не проводились. Таким образом, неясно, какой из комбинаций отдать предпочтение в случае больных ИБС высокого ишемического риска, определяемого наличием МФА. Ответ на этот вопрос можно было бы получить, ориентируясь на данные реальной клинической практики, однако на сегодняшний день нет хорошо организованных наблюдательных регистров достаточной мощности, на основе которых можно корректно сопоставить разные подходы к АТТ больных с МФА.

Целью настоящего открытого наблюдательного исследования было изучение у больных с МФА эффективности и безопасности двух наиболее распространённых в реальной клинической практике вариантов длительного многокомпонентного антитромботического лечения: комбинации АСК с ривароксабаном 2,5 мг 2 раза/сут. или с клопидогрелом 75 мг 1 раз/сут.

Материал и методы

Данные настоящего исследования получены в ходе проспективного РЕГАТА-1 (РЕГистра Антитромботической ТерАпии больных стабильной ИБС), ClinicalTrials NCT04347200. Из 1500 пациентов, включенных в данный регистр, отобрано 311 пациентов с распространенным атеросклеротическим поражением, критерием которого было наличие многососудистой ИБС в сочетании с документированным атеросклеротическим поражением одного или нескольких периферических сосудистых бассейнов (стеноз ≥50% по данным любого визуализирующего метода). Большинство больных перенесли >6 мес. назад плановую реваскуляризацию миокарда (коронарное стентирование или шунтирование) и на момент включения не имели потребности в обязательном приеме двойной антиромбоцитарной терапии (ДАТТ): АСК с клопидогрелом. Критериями невключения являлись потребность в хроническом приеме пероральных антикоагулянтов в лечебных дозах (фибрилляция предсердий, клапанные пороки сердца, недавний эпизод венозных тромбоэмболических осложнений); противопоказания к антикоагулянтной и антиагрегантной терапии (анамнез внутричерепного кровоизлияния, геморрагический диатез, уровень тромбоцитов <90×10⁹/л, анемия неясного генеза — уровень гемоглобина <10 г/дл), тяжелая печеночная недостаточность (класс В-С по Чайлд-Пью), клиренс креатинина <30 мл/мин по формуле Cockcroft-Gault, анамнез лакунарного инсульта, недавнее (<6 мес.) желудочно-кишечное кровотечение. Также не включались больные, перенесшие острый коронарный синдром <12 мес. назад или плановую реваскуляризацию миокарда <6 мес. назад, определяющих потребность в обязательной ДАТТ.

Все пациенты получали антиагрегантную терапию АСК. В зависимости от решения лечащих врачей пациенты были распределены в две группы для открытого приема в дополнении к АСК: ривароксабана в "сосудистой" дозе 2,5 мг 2 раза/cут. (n=109) и клопидогрела 75 мг/сут. (n=202).

Всеми пациентами было подписано информированное согласие об участии в регистре и сборе соответствующей информации. Назначения АТТ осуществлялись в рамках действующих клинических рекомендаций [9]. Все больные получали стандартную медикаментозную терапию стабильной ИБС: β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецептора ангиотензина, а также гиполипидемическую терапию с контролем показателей липидного обмена в динамике (целевое значение холестерина липопротеинов низкой плотности ≤1,4 ммоль/л). При необходимости назначали нитраты, антагонисты кальция, при высоком риске кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, хроническое использование нестероидных противовоспалительных средств или кортикостероидов, как минимум 2 из следующих признаков — возраст >65 лет, диспепсия, желудочно-пищеводный рефлюкс, инфицирование Helicobacter pylory, хроническое употребление алкоголя [9]) на период приема ДАТТ назначались ингибиторы протонного насоса.

Конечной точкой эффективности явились тромботические осложнения (ТО): крупные ишемические события и незапланированная реваскуляризация любого сосудистого бассейна.

Конечной точкой безопасности были геморрагические осложнения (ГО) 3-5 типов по классификации BARC (Bleeding Academic Research Consortium) — "большие" кровотечения, сопровождающиеся анемией, требующие медицинского вмешательства, в т.ч. приводящие к смерти. Дополнительно учитывались клинически значимые кровотечения, не достигшие критериев крупного — BARC 2.

Запланированный период лечения составлял не <12 мес. Наблюдение за пациентами предусматривало анкетирование больных по телефону (1 раз/1-3 мес.), а также плановые визиты в клинику 1 раз/3-6 мес. Анализ исходов больных выполняли путем телефонного опроса или во время визита в клинику.

Статистический анализ данных проводился с помощью среды программирования R 4.2.3 с открытым исходным кодом. Для характеристики непрерывных показателей использовались медианы (Me) и интерквартильный размах — ИКР [Q25; Q75]. Описание дискретных показателей представлено в виде абсолютных значений и процентов. Для оценки значимости межгрупповых различий бинарных параметров использовался точный тест Фишера, а для непрерывных — U-критерий Манна-Уитни. Сравнение долей больных, переживших 2-летний период наблюдения без развития ТО, в группах, принимавших комбинацию АСК с клопидогрелом и АСК с ривароксабаном, представлено в виде кривых Каплана-Мейера. Значимость проверялась при помощи логарифмического рангового теста. Факторы риска, связанные с развитием ТО, находились при помощи однофакторных и многофакторных моделей логистической регрессии, результаты представлены в виде отношения шансов (odds ratio, OR) (95% доверительный интервал (ДИ)). Статистическая значимость при проверке каждой из гипотез полагалась p<0,05.

Результаты

Ме наблюдения составила 13 мес. [ 11; 21]. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1.

При анализе всех включенных в исследование больных ИБС и МФА обращала на себя внимание значительная отягощенность в отношении факторов, традиционно определяющих высокий риск ССО. Так, >90% больных, включенных в исследование, имели артериальную гипертонию, >30% — сахарный диабет 2 типа, половина пациентов перенесла в прошлом инфаркт миокарда (ИМ); частым фактором риска было курение, каждый седьмой пациент имел инсульт в анамнезе, у каждого пятого отмечалась хроническая сердечная недостаточность. Подавляющее количество пациентов имело атеросклеротическое поражение сонных артерий ≥50%, а у ~40% пациентов процесс атеросклероза распространился более, чем на два периферических сосудистых бассейна.

Напомним, что исследование носило открытый характер, и выбор терапии определялся лечащими врачами. Группа ривароксабана по сравнению с группой клопидогрела характеризовалась бóльшим возрастом (Ме 67 vs 65 лет, соответственно, p=0,010) и частотой хронической болезни почек (27,5 vs 13,9%, p=0,006), а также более частым атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей (58,7 vs 35,6%, p<0,001) и наличием в анамнезе периферической реваскуляризации (33,9 vs 12,4%, p<0,001). В отношении других клинических характеристик группы были сопоставимы.

За время наблюдения в течение 24 мес. ТО зарегистрированы у 26 (8,4%) больных. Сравнение частоты ТО в группах больных, принимавших АСК в комбинации с клопидогрелом или ривароксабаном, представлено в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, ТО достоверно чаще регистрировались в группе клопидогрела (11,4 vs 2,8%, p=0,009).

Было зарегистрировано 3 больших ГО, частота которых составила 2,8% в группе ривароксабана и классифицировались как BARC 3, фатальных кровотечений не было. Источником всех зарегистрированных ГО являлся ЖКТ. Один из пациентов, перенесших кровотечение, в последующем после устранения его причины продолжил прием ривароксабана.

Клинически значимые BARC 2 кровотечения чаще регистрировались в группе ривароксабана (13,8 vs 4,5%, p=0,006). В структуре клинически-значимых кровотечений преобладали гематурия, носовые, а также кровотечения из нижних отделов ЖКТ. Данный тип кровотечений не влиял на прогноз и не являлся причиной отказа от приема АТТ, поэтому в последующем анализе учитывали только BARC 3-5 кровотечения.

Учитывая тот факт, что в структуре неблагоприятных исходов, определяющих прогноз, преобладали ТО, дальнейший анализ был посвящен именно конечной точке эффективности. При построении актуальных кривых Каплана-Майера (рисунок 1) доля пациентов, проживших 2-летний период наблюдения без развития ТО, оказалась достоверно меньше в группе ривароксабана: 0,81 vs 0,91 (логарифмический ранговый тест, p=0,001).

В последующем с помощью однофакторного и многофакторного анализа логистической регрессии был выполнен поиск клинических показателей, связанных с развитием ТО. При выполнении однофакторного анализа предикторами ТО явились: ИМ в анамнезе и терапия клопидогрелом в комбинации с АСК (таблица 3). Данные показатели подтвердили свою значимость при построении многофакторной модели с поправками на пол и возраст. Перенесенный в прошлом ИМ и назначение клопидогрела, а не ривароксабана в составе многокомпонентной терапии повышают риск развития ТО в 3 и 4 раза, соответственно.

Обсуждение

Больные ИБС несмотря на кажущееся стабильным течение болезни, представляют собой крайне гетерогенную в прогностическом отношении группу. Рекомендации последнего десятилетия делают очевидный акцент на выявление больных, имеющих высокий риск ишемических событий. По мнению российских экспертов [9], критериями высокого риска является наличие многососудистой ИБС в сочетании с как минимум одним дополнительным фактором риска, в числе которых традиционно указывается атеросклеротическое поражение периферических артерий. По сути, речь идет о больных с МФА. Именно такие больные нуждаются в усилении АТТ за счет присоединения к аспирину второго препарата — блокатора P2Y₁₂ рецепторов тромбоцитов либо сосудистой дозы ривароксабана. К сожалению, ни в российских, ни в международных экспертных документах, посвященных стабильной ИБС, нет упоминания о том, какой из антитромботических препаратов предпочтителен у данной категории больных, что и определило актуальность настоящего наблюдательного исследования, сопоставившего две комбинации — аспирина с клопидогрелом и аспирина с ривароксабаном.

Исторически комбинация аспирина с клопидогрелом имеет наибольший опыт использования у больных ИБС, в т.ч. вне недавних процедур реваскуляризации миокарда. "Привлекательность" такого лечения связана и с низкой стоимостью, учитывая наличие множества дешевых дженериков клопидогрела. Таким образом, в условиях реальной клинической практики многие врачи склоняются именно к такому выбору лекарств. Следует, однако, хорошо понимать, что испытаний аспирина с клопидогрелом, специально организованных у больных МФА, не было. При этом анализ подгрупп различных контролируемых исследований и регистров показал, что именно больные с МФА получают наибольшую пользу от ДАТТ, в сравнении с терапией одним антиагрегантом [12-15].

Строго говоря, единственным исследованием, имевшим однозначный критерий включения, связанный с МФА, был COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies), изучавший аспирин в сочетании с ривароксабаном [16-18]. Поэтому с позиций доказательной медицины такая комбинация имеет больше прав на применение у обсуждаемой категории пациентов. Именно поэтому в нашем регистре врачи отдавали предпочтение ривароксабану у лиц с наиболее тяжелым периферическим поражением. Так, более половины больных в группе ривароксабана имели атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей, а каждый третий перенес в прошлом реваскуляризацию периферических артерий, у 45% отмечалось поражение трех сосудистых бассейнов. Следует также обратить внимание, что в реальной практике больные, подходящие под "критерии" COMPASS, оказываются более тяжелыми, чем оригинальном исследовании. Действительно, в группе ривароксабана в нашем исследовании все больные имели периферический атеросклероз (100 vs 27% в исследовании COMPASS в целом), чаще курили (52,3 vs 21,2%) и характеризовались большей частотой ишемического инсульта в анамнезе (14,7 vs 3,8%).

Отягощенность в отношении факторов, определяющих "бремя" атеротромботического процесса, определила и структуру исходов, определяющих прогноз больных с МФА, в которой лидирующие позиции занимали тромботические осложнения. В связи с этим мы акцентировали внимание, в первую очередь, на эффективности двух режимов АТТ. Учитывая исходную разницу в клинических характеристиках сравниваемых групп, прямое сопоставление исходов представляется не вполне корректным. Тем не менее, следует обратить внимание на тот факт, что явно более тяжелая в прогностическом отношении группа ривароксабана имела очевидные преимущества в отношении ТО перед группой клопидогрела, сохранявшиеся на протяжении всего периода наблюдения. Наши данные касательно клинической пользы комбинированной АТТ оказались сопоставимы с данными исследования COMPASS. Более того, частота ТО в нашем регистре была даже несколько ниже: 2,8 vs 4,3% в течение двух лет наблюдения.

Лучшая эффективность ривароксабана была подтверждена с помощью регрессионного анализа, учитывающего заведомые различия в клинических характеристиках больных, получавших разные варианты лечения. Еще раз подчеркнем, что выбор клопидогрела вместо ривароксабана ассоциировался с почти 4-кратным увеличением вероятности ТО. Интересно, что сам по себе факт "распространенности" периферического поражения не оказывал значимого влияния на прогноз больных в многофакторной модели. Отчасти это могло быть связано с тем, что подобным пациентам ривароксабан назначался значительно чаще, и эффекты такого лечения вполне могли нивелировать риск ТО, обусловленный самим наличием тяжелого МФА.

Единственным клиническим фактором, сохранявшим значимость в отношении ТО при введении "поправок" на пол, возраст и проводимую терапию, был перенесенный ИМ. В исследовании COMPASS ~70% больных ИБС имели перенесенный ИМ разной степени давности. Снижение частоты ИМ в группе рироксабан+АСК составило только 14%, р=0,15, но снижение частоты всех ишемических событий у этих больных было достоверным и не зависело от давности ИМ [19].

В заключение следует коротко остановиться на проблеме кровотечений. Мы, прежде всего, учитывали большие кровотечения, способные наряду с ТО повлиять на прогноз больных. Все эти кровотечения развились на фоне лечения ривароксабаном. В целом, частота этих кровотечений в настоящем исследовании оказалась полностью сопоставима с исследованием COMPASS: 3,1 и 2,3%, соответственно. Следует заметить, что мы пользовались классификацией кровотечений по BARC, в то время как в исследовании COMPASS использовали классификацию кровотечений ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis). Зарегистрированные нами кровотечения (все явные желудочно-кишечные кровотечения), следует расценивать как крупные в соответствии с обеими классификациями. Таким образом, существенных отличий от COMPASS мы не нашли.

Клинически значимые кровотечения превалировали в группе ривароксабана, их локализацией в большинстве случаев являлись нижние отделы ЖКТ. Как правило, данные кровотечения возникали на фоне приема ингибиторов протонного насоса, не влияли на прогноз и не служили причиной длительного отказа от лечения.

Таким образом, настоящее небольшое наблюдательное исследование свидетельствует о том, что использование т.н. "сосудистой" дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза/сут.) в качестве второго компонента АТТ по сравнению с применением клопидогрела может ассоциироваться с лучшей "чистой" клинической пользой, определяемой суммой ТО и крупных кровотечений.

Ограничения исследования. Сопоставляя два варианта многокомпонентного антитромботического лечения, хотя бы и в рамках наблюдательного исследования, заманчиво выбрать среди них наилучший для больных МФА. Решение этой задачи в рамках настоящего исследования было бы особенно привлекательно, учитывая максимально полное обследование больных, выполнение у подавляющего большинства реваскуляризации миокарда, а также высокую приверженность к лечению (выбывших из исследования не было).

К сожалению, представленное относительно небольшое по мощности исследование имело и ряд ограничений. Прежде всего, речь идет о несопоставимости сравниваемых групп в отношении ряда клинических характеристик. Такая ситуация, определяемая "предпочтениями врача к выбору терапии", весьма характерна и для крупных наблюдательных исследований и регистров, но в последних она решается путем "уравнивания" рисков с соответствующим весьма значительным сокращением числа больных.

Вследствие этого в нашем исследовании формально нельзя исключить "смещение данных", особенно в условиях малой выборки. В связи с указанными ограничениями не представлялось возможным провести статистический анализ, способствующий определению разницы эффектов, которая могла бы являться критерием non-inferiority и тем более superiority для сравниваемых вариантов антитромботического лечения.

Таким образом, данные, полученные в ходе настоящего относительно небольшого пилотного проекта, не следует расценивать как однозначное доказательство преимуществ того или иного варианта терапии. Речь, скорее, может идти о направлениях для более крупных и хорошо организованных исследований, в ходе которых вопрос об оптимальной тактике АТТ МФА будет все же разрешен.

Заключение

В настоящее исследование были включены больные с распространенным атеросклеротическим поражением: многососудистой ИБС и поражением как минимум одного периферического сосудистого бассейна. В структуре исходов у этих больных превалировали ТО, что свидетельствует о потребности в длительной многокомпонентной АТТ. Такой подход к данной категории больных находится в полном соответствии с рекомендациями по лечению хронической ИБС. В настоящем исследовании сравнили два режима терапии. Группа ривароксабана оказалась более тяжелой в отношении клинических факторов риска, однако даже у этих коморбидных больных ТО было достоверно меньше в сравнении с группой клопидогрела. Преимущества ривароксабана были подтверждены в рамках многофакторного анализа. Потенциальная проблема, ограничивающая такое лечение, — кровотечения (в первую очередь из ЖКТ). Однако среди всех видов кровотечений больших было немного. Таким образом, назначение ривароксабана могло иметь клиническое преимущество и в отношении суммы всех, определяющих прогноз, исходов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.