Эффективность и безопасность усиления антиагрегантной терапии клопидогрелом после коронарного шунтирования у больных с диффузным поражением коронарного русла: предварительные результаты годичного исследования

Введение

Коронарное шунтирование (КШ) является "золотым стандартом" в лечении пациентов с многососудистым поражением венечного русла. Среди кандидатов на КШ немалую долю составляют больные, имеющие т.н. "проблемное" дистальное русло — диффузное поражение, кальциноз и малый диаметр целевых артерий. В таких случаях КШ часто выполняется не стандартно, а с формированием сложных коронарных конструкций (анастомоз через атеросклеротическую бляшку, шунтопластика), что увеличивает степень травматизации сосуда и повышает риск раннего тромбоза шунта. Пациенты с многососудистой коронарной болезнью, перенесшие КШ и имеющие такие факторы риска, как сахарный диабет, мультифокальный атеросклероз и перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), могут быть отнесены к группе "высокого" риска развития ишемических событий после успешно выполненной операции [1]. Субстратом этих событий, происходящих в первые месяцы после КШ, являются тромбозы шунтов. Известно, что наиболее уязвимыми являются шунты к артериям малого (<1,5 мм) и особенно малого (<1,0 мм) калибра. С учетом роста среди кандидатов на КШ доли больных с т.н. "скомпрометированным" дистальным руслом на повестке дня стоит поиск путей сохранения функции шунта у этой категории больных. Среди актуальных средств борьбы с ранним тромбозом на первый план выходит антитромботическая терапия (АТТ) [2].

В настоящий момент нет общепринятого мнения относительно режима АТТ у описанной категории пациентов. Исследования различных схем усиленной АТТ демонстрировали снижение уровня окклюзий шунтов и в то же время повышали риски кровотечения [3-6]. В клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов 2024г назначение двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) после КШ с классом рекомендаций IIb и уровнем В рассматривается как опция для отдельной группы больных, имеющих "высокий риск окклюзии шунта и низкий риск развития кровотечений" [7]. Критерии отбора в эту группу, однако, весьма расплывчаты: очевидно, имеются ввиду многососудистая коронарная болезнь, перенесенный ИМ, сопутствующий сахарный диабет и мультифокальный атеросклероз; возможно имеются ввиду и технические сложности при формировании анастомоза, в т.ч. связанные с качеством дистального русла.

Существует необходимость в накоплении данных о том, влияет ли та или иная антитромботическая стратегия не на суммарный показатель проходимости шунтов, а на проходимость шунтов, анастомозирующих с мелкими артериями. Хирурги расценивают такие сосуды как шунтабельные в стремлении достичь максимально полной реваскуляризации. Задачей кардиологов является изучение необходимости усиления АТТ и определение целевой группы для такого усиления.

Цель настоящей работы — изучение клинических исходов и окклюзий шунтов у больных с диффузным поражением и малым (<1,5 мм) диаметром шунтируемых коронарных артерий (КА) через год после КШ при приеме различных вариантов АТТ (аспирина — ацетилсалициловой кислоты (АСК) и комбинации АСК с клопидогрелом — АСК+Клоп).

Материал и методы

Проспективное рандомизированное исследование выполнено на базе отдела сердечно-сосудистой хирургии института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова ФГБУ "НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России. Включались все пациенты со стабильным течением ишемической болезни сердца, многососудистым или стволовым поражением и критериями диффузного поражения дистального русла, малым (<1,5 мм) калибром хотя бы одной целевой артерии, которым в нашем отделе с начала 2021 до конца 2022гг выполнялось изолированное КШ, во всех случаях с использованием искусственного кровообращения и микрохирургии.

Критерии включения/невключения/исключения представлены в таблице 1.

Изучены два варианта антиагрегантной терапии: монотерапии ацетилсалициловой кислотой (АСК) и комбинации АСК+Клоп. АСК назначалась в дозе 100 мг, клопидогрел в дозе 75 мг. Исследование было выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека". Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России (протокол № 285 от 05 декабря 2022г). У всех исследуемых получено информированное согласие. Обоснованием к усилению АТТ явились наличие высокого риска ишемических событий у исследуемой когорты, которая была упомянута в клинических рекомендациях "Стабильная ишемическая болезнь сердца" от 2020г с классом рекомендация IIa уровень А [8].

Число участников исследования составило 110. Рандомизация в группы лечения проводилась со вторых суток при отсутствии периоперационных осложнений. Методом конвертов больные были распределены к продолжению монотерапии АСК и ДАТТ (по 55 человек в группе). При сравнительном анализе клинико-демографических и ангиографических данных обе группы пациентов были сопоставимы по исходной характеристике (таблица 2).

Помимо АТТ пациенты получали стандартную терапию в соответствии с действующими клиническими рекомендациями: терапия статинами, β-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II, антагонистами минералокортикоидных рецепторов. У большинства больных в 85% случаев терапия статинами была в высокой дозе: розувастатин 20-40 мг, аторвастатин 40-80 мг.

Запланированный период проспективного наблюдения, в течение которого оценивались исходы разных вариантов АТТ составлял 1 год после операции. Конечные точки: случаи нового ИМ, рецидива стенокардии, потребность повторных чрескожных коронарных вмешательств, окклюзии шунтов по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ)-шунтографии, геморрагические осложнения по классификации BARC (Bleeding Academic Research Consortium) ≥3.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы IBM SPSS. Проведена проверка количественных данных на правильность распределения (визуальный анализ гистограммы, асимметрия, эксцесс, коэффициент вариации, критерий Колмогорова-Смирнова). Для количественных параметров определяли среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD) при нормальном распределении, медиану (Me) и интерквартильный размах (Q25; Q75) при распределении, отличном от нормального. Для сравнения частоты признака использовался критерий χ², критерий Фишера для небольших выборок. Сопоставление вероятности окклюзии шунтов к артериям малого диаметра при разных вариантах АТТ рассчитывалась с помощью регрессионного анализа, выполненного с поправкой на пол и возраст (OR — odds ratio, отношение шансов) с его 95% доверительным интервалом (ДИ). Для качественных данных определяли частоту встречаемости признака или события. За уровень статистической значимости принят показатель р<0,05.

Результаты

В ближайшие 5 сут. после операции из исследования выбыло 16 человек — 14 человек из группы АСК, 2 человека из группы АСК+Клоп, в связи с наличием тех или иных критериев исключения (пароксизмы фибрилляции предсердий и необходимость в антикоагуляции у 14, периоперационный ИМ у 2), заведомо требующих модификации антитромботического лечения. Все эти события развились до фактического распределения больных в группы монотерапии АСК и ДАТТ. В связи с этим указанные пациенты исключены из дальнейшего анализа. Таким образом, в группе АСК остался 41 пациент (в общей сложности имплантировано 140 шунтов), а в группе АСК+Клоп — 53 пациента (имплантировано 209 шунтов).

Медиана наблюдения составила 20 (12; 24) мес. В течение этого периода времени в структуре исходов превалировал рецидив стенокардии, отмечавшийся несколько чаще в группе монотерапии аспирином (20 vs 13%, р=0,408), таблица 3. При оценке профиля безопасности в двух сравниваемых группах геморрагических осложнений типа 3 и выше по классификации BARC не установлено.

Суммарная частота окклюзий шунтов составила 16% (54 окклюзии из 349 имплантированных шунтов). Детальный анализ результатов МСКТ-шунтографии представлен в таблице 4. При сравнении групп по числу пациентов, имеющих окклюзии шунтов (≥1), различия (42% в группе монотерапии и 34% в группе усиленной терапии) не достигли статистической значимости (р=0,456).

Частота окклюзий шунтов в группах АСК и АСК+Клоп оказалась близкой: 19 vs 3% (р=0,191) для всех шунтов и 27 vs 21% (р=0,346) только для аутовенозных. Однако, если анализировать окклюзии шунтов к артериям, имеющим диаметр <1,5 мм, то складывается иная картина: они встречались достоверно чаще в группе АСК в сравнении с группой усиленной терапии — 39 vs 12%. Если же анализировать окклюзии шунтов к артериям наименьшего (≤1 мм) диаметра, то разрыв между группами существенно усиливается: в группе АСК — 60%, в группе АСК+Клоп — 17%.

Итогом настоящей работы был регрессионный анализ, по данным которого вероятность окклюзии шунтов к артериям малого (<1,5 мм) диаметра при монотерапии аспирином в сравнении с ДАТТ увеличивалась в два раза (OR 2,2; 95% ДИ:1,4-5,7; р=0,05), а к артериям наименьшего (≤1 мм) диаметра почти в 4 раза (OR 3,9; 95% ДИ:1,2-13,6; р=0,05).

Обсуждение

Причины, частота, сроки развития окклюзий шунтов изучаются со времени внедрения КШ в клиническую практику. По мнению разных авторов, в первый год после КШ может окклюзироваться до 20-30% шунтов. При оценке функции исключительно аутовенозных шунтов частота их годичной окклюзии может достигать и 40% [9][10]. Уже известно, что малый диаметр шунтируемых КА имеет четкую обратную корреляционную связь с дисфункцией шунта и является одним из ключевых предикторов окклюзии шунтов уже в течение первых месяцев после КШ [11]. Впервые об этом было упомянуто в работе Goldman S, et al. в 1989г [12]; в этой же работе высказано суждение о том, что антиагрегантная терапия АСК в сравнении с плацебо демонстрирует свои преимущества в профилактике окклюзий шунтов только при диаметре КА <2,0 мм (32,3 vs 20,1%; р=0,008) и не оказывает эффекта при крупном диаметре сосудов [12]. В более поздних исследованиях, посвященных изучению частоты проходимости шунта в зависимости от режима АТТ (Gao G, et al., Mujanovic E, et al., исследование CRYSSA (prevention of Coronary arteRY bypaSS occlusion After off‐pump procedures), терапия АСК, усиленная клопидогрелом в сравнении с монотерапией АСК продемонстрировала достоверное увеличение проходимости шунтов [13-15]. В других рандомизированных клинических исследованиях: ROOBY (Randomized On and Off-Pump Bypass), PREVENT IV (Project of Ex-vivo Vein graft Engineering via Transfection IV), CASCADE (Clopidogrel After Surgery for Coronary Artery DiseasE;), ASAP‐CABG (ASpirin and Plavix Following Coronary Artery Bypass Grafting), PAPA (Preoperative Aspirin and Postoperative Antiplatelets) преимущества усиленной антитромботической стратегии статистически не подтвердились; отмечена, однако, тенденция к лучшей проходимости шунтов в группе усиленной терапии [3][16-19]. Сводная характеристика результатов исследований представлена в таблице 5. В упомянутых исследованиях рассматривались группы больных, имеющие стандартное поражение КА с нормальным калибром.

На основании проведенных позже исследований [20] в клинических рекомендациях 2024г эксперты Европейского общества кардиологов предлагают выделять селективную группу больных для назначения ДАТТ после КШ [7]; это больные, "имеющие высокий риск окклюзии шунтов и низкий риск кровотечений" [7], без детализации.

Приоритетом работы нашего отдела является КШ у больных, имеющих т.н. проблемное дистальное русло. Поэтому в исследовании рассматриваем еще более селективную группу — больных, у которых т.н. высокий ишемический риск сочетается с риском окклюзии шунта, обусловленным диффузным поражением и малым диаметром целевых КА. Возможности улучшить коронарное кровоснабжение и проходимость шунтов у таких больных с помощью специальных хирургических методик (шунтопластика, анастомоз через атеросклеротическую бляшку, коронарная эндартерэктомия, шунтирование мелких ветвей тотально пораженной артерии) изучена и описана нами ранее [21-23]. Каковы же возможности послеоперационной АТТ в этой осложненной когорте? Исключив случаи коронарной эндартерэктомии, периоперационных ИМ, острого нарушения мозгового кровообращения, фибрилляции предсердий (все они требуют модификации АТТ), а также ситуации, создающие опасность кровотечения, мы рандомизировали больных в группы монотерапии АСК и АСК в комбинации с клопидогрелом и проводили лечение в течение года, после чего всем без исключения провели не только клиническую оценку, но и МСКТ-шунтографию. Исследование еще продолжается, однако первая оценка результатов показала, что назначение клопидогрела в дополнение к АСК действительно обеспечивает лучшую проходимость шунтов к артериям малого диаметра в первые 12 мес. после шунтирования и эффективность такой терапии особенно демонстративна при анастомозах к артериям наименьшего калибра.

В настоящем исследовании годичная летальность и новые ИМ не зарегистрированы, поэтому клинические результаты оценивались по случаям рецидива стенокардии и повторных чрескожных коронарных вмешательств. В работе не получено достоверных различий между группами по клиническим результатам. Данные литературы также не демонстрировали лучших клинических эффектов при усиленной терапии после КШ (таблица 6), так что результаты годичного наблюдения в настоящей работе и в представленных исследованиях оказались схожими. Объяснениями этому считаем то, что в шунтируемом коронарном русле не все артерии имеют малый и наименьший калибр и поэтому суммарный уровень окклюзий шунтов в группах близок — 42% в группе АСК и 34% в группе АСК+Клоп. Тем не менее, есть основания предполагать, что результаты этой "борьбы за жизнь шунтов к мелким артериям" так или иначе скажутся на кровоснабжении миокарда и на клинической картине больного высокого риска, возможно в более поздние сроки. Считаем очень важным тот факт, что количество больших кровотечений в двух группах было сопоставимо и если больной ранее не переносил значимых кровотечений, то и при обоснованном назначении ДАТТ вероятность этого остается невысокой.

Ограничения исследования. Исследование носило пилотный характер и количество включенных больных было относительно небольшим. В ближайший период после рандомизации некоторым пациентам потребовалась коррекция АТТ, которая была выполнена до начала рандомизированного лечения. Эти пациенты были исключены, и анализ исходов выполнен только по принципу as-treated (т.е. среди реально получивших терапию), что потенциально могло приводить к смещению данных, особенно в условиях малой выборки. В связи с указанными ограничениями не представлялся возможным статистический анализ, способный определить разницу эффектов, которая могла бы являться критерием non-inferiority и тем более superiority для сравниваемых вариантов антитромботического лечения. Продолжается набор и включение пациентов в исследование. Опубликованные нами предварительные данные требуют дальнейшего более детального изучения предикторов окклюзии шунтов в ходе многофакторного анализа, учитывающего клинические, анатомические факторы риска, а также проводимую АТТ.

Заключение

Предварительные результаты свидетельствуют, что малый диаметр способствует многократному увеличению риска окклюзии шунтов, если после КШ проводится стандартная АТТ аспирином. Добавление клопидогрела целесообразно в тех случаях, когда в стремлении достичь максимальной реваскуляризации у больного с высоким риском ишемических событий хирурги формируют анастомозы к артериям малого (<1,5 мм) и наименьшего (<1,0 мм) калибра.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.