D-димер как фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с заболеваниями печени

Введение

D-димер является важным маркером коагуляции, который образуется в результате распада фибрина. Его уровень повышается при активации системы свертывания крови, что наблюдается при тромбообразовании. У пациентов с заболеваниями печени, особенно при циррозе и других тяжелых поражениях, нарушается нормальная работа системы гемостаза, что может приводить как к повышенной кровоточивости, так и к риску тромботических осложнений (ТЭО) [1-3].

Повышение уровня D-димера у пациентов с заболеваниями печени связано с несколькими факторами [4-8]:

1. Нарушение функции печени. Печень участвует в синтезе факторов свертывания и антикоагулянтов. При повреждении печеночных клеток (например, при циррозе) эта функция нарушается, что приводит к дисбалансу между процессами свертывания и фибринолиза.
2. Гиперкоагуляция и портальная гипертензия. У пациентов с циррозом часто наблюдается гиперкоагуляция на фоне портальной гипертензии, что может увеличивать риск тромбозов, особенно в портальной вене. Повышенный уровень D-димера может указывать на микротромбообразование в портальной системе.
3. Ассоциированные воспалительные процессы. Заболевания печени часто сопровождаются хроническим воспалением, что также может повышать уровень D-димера. Воспаление стимулирует активацию коагуляционного каскада, что может увеличить риск тромбообразования.
4. Повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Высокий уровень D-димера коррелирует с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), таких как венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда и инсульт. У пациентов с циррозом или другими заболеваниями печени этот риск возрастает из-за системных изменений в гемостазе.

Таким образом, повышение уровня D-димера у пациентов с заболеваниями печени является важным фактором риска развития ССО [9]. Это может указывать на наличие системной активации свертывания и, следовательно, на повышенный риск тромботических событий. Регулярный мониторинг уровня D-димера у таких пациентов может быть полезным для оценки риска тромбозов и принятия решений о профилактическом лечении антикоагулянтами.

Взаимосвязь ССЗ и патологии печени

ССЗ и патологии печени являются двумя важными группами заболеваний, которые значительно ухудшают качество жизни и приводят к высокому уровню смертности [10]. Печень и сердечно-сосудистая система тесно связаны как физиологически, так и патофизиологически. Заболевания печени могут ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы, а сердечная недостаточность и другие ССЗ часто негативно влияют на функцию печени [11].

Печень играет ключевую роль в метаболизме липидов, углеводов и белков, а также в синтезе факторов свертывания крови. При патологиях печени, таких как цирроз, жировая болезнь печени (неалкогольный стеатогепатит) или гепатит, нарушается синтез белков и факторов свертывания, что может приводить к дисбалансу в коагуляционной системе [12]. Повышенный уровень факторов воспаления, таких как интерлейкины и фактор некроза опухоли-α, стимулирует активацию эндотелия сосудов, способствуя развитию атеросклероза и тромбообразованию, что увеличивает риск ССО.

У пациентов с циррозом печени часто развивается состояние, называемое "перепрограммированным гемостазом". В условиях портальной гипертензии и воспаления циркулирующие уровни прокоагулянтных и антикоагулянтных белков изменяются, что может приводить к тромбозам и кровоточивости. Кроме того, у пациентов с циррозом высока частота ТЭО, таких как тромбоз портальной вены, венозная тромбоэмболия и тромбоз глубоких вен. Уровни D-димера часто повышены при циррозе, что свидетельствует о хронической активации свертывания и распаде фибрина [13][14].

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), особенно её прогрессирующая форма — неалкогольный стеатогепатит, является одним из ключевых факторов риска развития ССЗ [15]. Метаболический синдром, включающий ожирение, инсулинорезистентность и гиперлипидемию, связан с обоими заболеваниями. У пациентов с НАЖБП выше риск развития ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности (СН). Жировая инфильтрация печени нарушает её функцию, что приводит к увеличению уровня провоспалительных и прокоагулянтных соединений в крови, усиливая риск развития атеросклероза.

В работе Morcillo I, et al. (2023) приняли участие 776 пациентов (420 женщин и 356 мужчин в возрасте 54-74 лет) популяционного исследования KORA Fit (Cooperative Health Research in the region of Augsburg) с оценкой факторов гемостаза (антитромбин III, D-димер, фибриноген, протеин С, протеин S, фактор VIII, активированное частичное тромбопластиновое время, международное нормализованное отношение) [1]. В многофакторных моделях (с учетом или без учета состояния здоровья) были получены статистически значимые положительные связи с индексом стеатоза печени (Fatty Liver Index, FLI) концентрацией D-димера, фактора VIII, фибриногена, протеина C, протеина S в плазме крови, в то время как международное нормализованное отношение и антитромбин III были обратно пропорциональны. Эти ассоциации были слабее у пациентов с предиабетом и в значительной степени исчезали у пациентов с сахарным диабетом. Следовательно, в данном популяционном исследовании повышенный уровень FLI явно связан с изменениями в системе свертывания крови, что, возможно, увеличивает риск ТЭО. Из-за общего более прокоагулянтного профиля факторов гемостаза такая связь у пациентов с сахарным диабетом не видна [16].

На фоне СН вследствие застоя крови в большом круге кровообращения наблюдаются изменения в печени, сопровождающиеся застойной печеночной недостаточностью. Это состояние приводит к хронической ишемии гепатоцитов, что вызывает их гибель и фиброз. У пациентов с СН также наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, таких как аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза, что свидетельствует о повреждении гепатацитов. Это усугубляет течение основного заболевания и повышает риск смертельных исходов.

Примеры клинических исследований, оценивающих роль D-димера как фактора риска развития ССО у пациентов с заболеваниями печени, показывают важность этого маркера в прогнозировании осложнений и улучшении диагностики [17].

В частности, в 2019г представлено исследование повышения уровня D-димера у пациентов с циррозом печени и риском тромбоэмболий, где изучались категория с циррозом печени с оценкой уровня D-димера как маркера риска тромбообразования и ССО [18]. Исследователи наблюдали за группой из 150 пациентов, у которых оценивали уровни D-димера, а также риски ТЭО, таких как тромбозы глубоких вен и венозная тромбоэмболия. Продемонстрировано, что у пациентов с высоким уровнем D-димера риск тромбозов портальной вены и венозной тромбоэмболии был повышен. Также было отмечено, что увеличение уровня D-димера ассоциировалось с повышенной летальностью и частотой госпитализаций по причине ССО. Таким образом, высокий уровень D-димера является независимым предиктором ССО у пациентов с циррозом печени и может использоваться для оценки риска тромбообразований и ухудшения состояния [19][20].

В другой работе, опубликованной в 2021г, были исследованы пациенты с НАЖБП, страдающие ожирением и метаболическим синдромом [21]. Цель исследования заключалась в оценке корреляции между уровнями D-димера и риском ССЗ, таких как ишемическая болезнь сердца и инсульт. Повышенные уровни D-димера у пациентов с НАЖБП коррелировали с увеличением толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, что является ранним маркером атеросклероза [22]. В более ранних исследованиях показано, что значимый уровень D-димера, по-видимому, был независимо связан с двукратно повышенным риском возникновения сердечно-сосудистых событий (относительный риск 2,30, 95% доверительный интервал 1,43-3,68). Таким образом, оценка данного параметра представляет интерес у пациентов с атеросклеротическими поражениями и ССО в сочетании с НАЖБП, особенно при наличии метаболического синдрома [23].

Qi T, et al. (2019) показали, что у пациентов с печеночной недостаточностью уровень D-димера коррелировал с 28-дневной смертностью с точкой отсечения при 6,5 мг/л FEU. Уровень D-димера был независимо связан с 28-дневной смертностью с скорректированным отношением шансов (odds ratio) — 1,4 (1,0;1,9) (р=0,030), как непрерывная переменная, и 10,3 (1,3; 81,5) (р=0,028), как классифицированная переменная. Повышенный уровень D-димера на протяжении последующих 10 дней также был связан с более высоким риском 28-дневной смертности — odds ratio: 27,5 (0,9;814,9) (р=0,055) [24]. Выявлено, что повышение уровня D-димера коррелирует с мультиорганными нарушениями, включая повреждения почек, мозга и системы коагуляции. Это может усугублять прогнозы пациентов, увеличивая риск сердечно-сосудистых событий.

В исследовании, проведенном в 2020г, оценивали влияние антикоагулянтной терапии (низкомолекулярный гепарин) на уровни D-димера у пациентов с циррозом печени [25]. У пациентов, получавших антикоагулянтную терапию, отмечалось снижение уровня D-димера с полной или частичной реканализацией портальной вены. При этом уровень D-димера наряду с классом по Чайлд-Пью и применением надропарина кальция ассоциировался с реканализацией на фоне тромбоза воротной вены у пациентов с циррозом печени.

В ряде исследований изучались уровни D-димера у пациентов с острым повреждением печени, вызванным застойной СН. Оценивалась взаимосвязь уровня D-димера с риском тромбообразования и сердечно-сосудистых событий [26][27]. Показано, что пациенты с острым повреждением печени и высоким уровнем D-димера имели значительно более высокий риск развития тромбозов и смерти от сердечно-сосудистых причин. Уровни D-димера у этих пациентов предсказывали вероятность дальнейших сердечных событий и ухудшение функции печени.

Таким образом, клинические исследования подтверждают, что уровень D-димера является важным маркером оценки риска ССО у пациентов с заболеваниями печени. Его использование в клинической практике позволяет лучше прогнозировать тромбоэмболические события и назначать соответствующую профилактическую терапию,

Кроме того, продемонстрировано, что D-димер может быть независимым предиктором ССО, даже при учёте таких традиционных факторов риска, как сахарный диабет, артериальная гипертония и высокий уровень холестерина. Высокие уровни D-димера могут ассоциироваться с повышенной вероятностью развития атеросклероза и других ССЗ [1][2].

Роль адеметионина в лечении заболеваний печени и их ССО

Адеметионин (Гептрал^®, ЭББОТТ ЛЭБОРАТОРИЗ, ООО (Россия)) — это препарат, обладающий гепатопротекторными и антиоксидантными свойствами, который применяется для лечения заболеваний печени, таких как цирроз, холестаз и НАЖБП. Его основное действие связано с восстановлением метаболических процессов в печени, особенно синтеза S-аденозил-L-метионина (SAMe), ключевого соединения, участвующего в процессах детоксикации и антиоксидантной защиты [28]. Гептрал^® улучшает работу клеток печени, стимулируя синтез глутатиона, который является важным антиоксидантом для защиты гепатоцитов от повреждения свободными радикалами и воспалением. Это особенно важно для пациентов с жировой болезнью печени, у которых окислительный стресс и воспаление играют ключевую роль в прогрессировании заболевания. Более того, на сегодняшний день целый ряд исследований подтверждают, что Гептрал^® способствует улучшению обмена липидов в печени, снижая уровень триглицеридов и холестерина в крови [29][30]. Данный эффект может опосредованно способствовать снижению риска развития и прогрессирования атеросклеротического процесса и связанных с ним ССО у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и другими метаболическими нарушениями. Возможно, данный механизм связан с влиянием адеметионина на воспалительные процессы за счет снижения продукции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-α, что приводит к снижению в свою очередь системного воспаления. Следует также отметить, что холестаз, связанный с застоем желчи, часто наблюдается при заболеваниях печени и может усугубляться при наличии у пациента ССЗ, в частности, СН. Данные исследований демонстрируют, что Гептрал^® способствует улучшению выделения желчи и восстановлению работы желчных протоков, что может снизить нагрузку на печень и улучшить общее состояние пациента с ССЗ [30]. Зная механизмы влияния адеметионина на пути патогенеза, включая снижение рисков воспалительных реакций, следует рассмотреть для практического применения схему лечения у пациентов с метаболически ассоциированной жировой болезнью печени. Данная схема представлена в таблице 1 и содержит основные этапы и длительность инфузионной и пероральной терапии препаратом Гептрал^® в зависимости от степени повреждения печени [31][32].

Заключение

ССЗ и патологии печени тесно взаимосвязаны на метаболическом, воспалительном и коагуляционном уровнях. Пациенты с заболеваниями печени имеют высокий риск развития ССО, таких как тромбозы, инфаркты и инсульты. Количественное определение D-димера может помочь в оценке рисков ССО у пациентов с заболеваниями печени и способствовать более точной стратификации риска, особенно у тех, кто страдает хроническими заболеваниями печени или сопутствующими метаболическими нарушениями.

Введение в терапию таких пациентов препарата Гептрал^® может способствовать улучшению состояния печени, снижению уровня воспаления и окислительного стресса, а также снижению риска ССО. Препарат обладает доказанной эффективностью в улучшении функции печени, что делает его важным компонентом комплексного лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями печени и сердечно-сосудистой системы. Необходимо проведение будущих клинических исследований с участием пациентов с кардиоваскулярной патрологией для оценки влияния адеметионина на клинически значимые аспекты.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.