Роль сиртуина 6 в развитии раннего сосудистого старения у больных ишемической болезнью сердца молодого и среднего возраста (обзор литературы)

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) сохраняет лидирующие позиции в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности как в России, так и во всем мире, в т.ч. у лиц молодого возраста. В этом патологическом процессе задействованы многочисленные сигнальные пути, функционирование которых определяется сигнальными молекулами.

Среди таких соединений следует остановиться на сиртуинах (silent information regulator, sirtuin) — семействе сигнальных белков, участвующих в регуляции обмена веществ. Сиртуин 6 принадлежит к семейству НАД⁺ (никотинамидадениндинуклеотид)-зависимых деацетилаз и играет важную роль в контроле гомеостаза организма и продолжительности жизни, модулируя стабильность генома, длину теломер, транскрипцию и репарацию дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК); в то же время снижение его продукции (уровня) сопряжено с развитием ряда патологических состояний, включая хроническое низкоинтенсивное воспаление, ожирение и др. [1].

Показана ведущая роль сиртуинов и хемокинов в развитии эндотелиальной дисфункции, наблюдаемой при естественном и индуцированном старении. Ускоренное старение эндотелиоцитов сопровождалось более выраженным уменьшением синтеза ряда сиртуинов по сравнению с репликативным старением клеток этого типа, что может являться одним из патогенетических звеньев развития ассоциированных с возрастом сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1]. В экспериментах на животных моделях сиртуин 6 продемонстрировал свое влияние на регуляцию биологического гомеостаза, метаболизм глюкозы и липидов, воспаление и геномную стабильность, а также продолжительность жизни и развитие ряда заболеваний, в т.ч. и ССЗ [2]. Известно, что у лиц молодого возраста ИБС чаще манифестирует острым коронарным синдромом, при этом частота необструктивного поражения коронарных артерий (КА) выше, чем у лиц старших возрастных групп [3]. Одной из наиболее частых причин развития ИБС в молодом возрасте является синдром раннего сосудистого старения (СРСС), частота которого может достигать 73% всех случаев развития ИБС у молодых [4]. С учетом большой социальной и экономической значимости ИБС, особенно у лиц молодого возраста, изучение дополнительных механизмов ее раннего развития представляется весьма перспективным.

Цель — провести анализ данных литературы, касающихся роли сиртуина 6 в развитии раннего сосудистого старения у больных ИБС молодого и среднего возраста.

Методология исследования

В рамках анализа данных о возможности использования сиртуина 6 как маркера развития СРСС у больных ИБС молодого и среднего возраста был осуществлен многоэтапный подход к сбору и изучению как отечественных, так и зарубежных источников литературы. Поиск информации проводился в международных базах данных, таких как PubMed, Scopus, Web of Science и Cochrane Library, а также в российских базах, включая eLIBRARY и Кибер Ленинка, для учета всех актуальных и значимых публикаций. В ходе поиска использовались ключевые слова и сочетания, такие как "сиртуин 6", "ишемическая болезнь сердца", "синдром раннего сосудистого старения" и их аналоги на английском языке. Особое внимание уделялось работам, опубликованным за последние 15 лет, с акцентом на исследования, проведенные в течение последних 5 лет, чтобы всесторонне представить имеющеюся информацию по данной проблеме.

Результаты

Сиртуин представляет собой НАД⁺-зависимый белок гистондеацетилазу, который оставался высоко консервативным в ходе эволюции от бактерий к млекопитающим [5]. Посредством фермент-зависимых или независимых влияний сиртуины могут эпигенетически модулировать транскрипцию генов и изменять функцию белка, осуществляя посттрансляционную регуляцию. Иными словами, сиртуины изменяют уровень экспрессии и активность белков, в основном ферментов, и факторов транскрипции [6]. Среди сиртуинов сиртуин 6 известен благодаря его защитным свойствам в отношении развития атеросклероза, сердечно-сосудистого ремоделирования и сердечной недостаточности; он также был идентифицирован как возможная цель вмешательства при развитии ССЗ, что ставит его в центр клинического интереса [2].

СРСС

Синдром раннего сосудистого старения (СРСС, EVA — early vascular aging), предложенный шведским ученым Nilsson PM (2008), часто встречается у пациентов с артериальной гипертензией и повышенным бременем факторов сердечно-сосудистого риска (ССР). Одним из аспектов сосудистого старения является ригидность артерий, определяемая по увеличению скорости пульсовой волны или индекса аугментации и центрального давления. Известно, что процесс сосудистого старения начинается в раннем возрасте, а функция артерий и их старение могут быть запрограммированы еще внутриутробно или на них могут влиять неблагоприятные факторы роста в раннем детском возрасте. Это подтверждают результаты эпидемиологических наблюдений о наличии обратной связи между массой тела при рождении, скорректированной с учетом гестационного возраста, и повышением систолического артериального давления в детском, подростковом и взрослом возрасте, сопровождающимся повышением ССР [7].

В исследовании Ротарь О. П. и др. (2021) были показаны ассоциации факторов ССР с различными фенотипами сосудистого старения в российской популяции по данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации). Распространенность фенотипа супернормального сосудистого старения (Super Normal Vascular Aging, SUPERNOVA) составила 9,7%, фенотипа преждевременного сосудистого старения (EVA) — 18,8% и фенотипа нормального сосудистого старения (normal vascular aging) — 71,5%. У пациентов с фенотипом преждевременного (раннего) сосудистого старения чаще регистрировалась артериальная гипертензия, ожирение, дислипидемия и реже — высокая физическая нагрузка. При субанализе подгруппы молодых участников с фенотипом EVA выявлены относительно высокая распространенность сахарного диабета (СД), чрезмерного употребления алкоголя и курения [8].

По данным Недогоды С. В. и др. (2021) риск СРСС у пациентов с метаболическим синдромом увеличивался при наличии СД 2 типа, клинических признаков инсулинорезистентности, увеличении индекса HOMA (Homeostasis Model Assessment) и уровня С-реактивного белка (определенного высокочувствительным методом) с каждым годом увеличения паспортного возраста, а также с повышением диастолического артериального давления и уровня мочевой кислоты [9].

Таким образом, с учетом данных о влиянии уровня сиртуина 6 на стабильность генома, длину теломер, транскрипцию и репарацию ДНК, а также активность хронического низкоинтенсивного воспаления, наличие ожирения, состояние сосудистой стенки и др. [1], изучение влияние сиртуина 6 в аспекте СРСС представляется весьма перспективным.

Сиртуин 6

Сиртуины — семейство сигнальных белков, включающее в себя сиртуины 1-7. Они участвуют в поддержании целостности генома, реакции на повреждение ДНК и его восстановление, модулировании окислительного стресса, старения, воспаления и энергетического обмена благодаря их НАД-зависимой деацетилазной активности и эпигенетической функции подавления транскрипции генов [5]. Среди группы сиртуинов 1-7 существуют ядерные сиртуины, это сиртуины 1, 6 и 7, в то же время имеются данные о том, что сиртуин 2 и сиртуин 3 могут мигрировать между органеллами. Их функция состоит в определении начала старения клетки, кроме того, они играют решающую роль в регуляции воспаления и участвуют в развитии и прогрессировании атеросклероза [10].

Известно, что сиртуин 6 вовлечен в функционирование многих регуляторных путей старения и связан с развитием возраст-ассоциированных заболеваний, а также может выступать в качестве специфического биомаркера старения [11][12]. Основные мишени сиртуина 6 в патогенезе развития ССЗ представлены на рисунке 1. Являясь эпигенетическим регулятором генов, связанных со старением, воспалением и метаболизмом, сиртуин 6 участвует в передаче сигналов о восстановлении повреждений ДНК [13], а его способность восстанавливать двухцепочечные разрывы ДНК напрямую связана с продолжительностью жизни [14].

Старение в значительной степени связано с развитием теломерных нарушений и геномной нестабильностью [15], а истощение теломер и накопление коротких теломер происходит параллельно с процессами старения человека и, возможно, является ведущей причиной заболеваний, связанных со старением [16-19]. Между тем, влияние сиртуина 6 на репарацию ДНК и поддержание целостности генома сегодня активно изучается в аспекте старения и связанных с ним заболеваний [19][20].

В исследовании Zhao Y, et al. (2021) изучался уровень сиртуина 6 в сыворотке крови в различных возрастных группах. Было показано, что его уровень был значительно ниже у лиц среднего и пожилого возраста по сравнению с молодыми [11]. Кроме того, в данном исследовании были продемонстрированы гендерные различия в уровне сиртуина 6 в сыворотке крови в зависимости от возраста. Так, у женщин молодого и среднего возраста наблюдались более высокие значения уровня сиртуин 6 по сравнению с мужчинами той же возрастной группы. Однако существенных различий в уровне сиртуина 6 между мужчинами различных возрастных групп обнаружено не было, а деацетилазная активность сиртуина 6 в сыворотке крови у мужчин с увеличением возраста постепенно снижалась. У женщин пожилого возраста также наблюдалось снижение деацетилазной активности сиртуина 6, в то время как значимой разницы между группами среднего и молодого возраста не было. Параллельная оценка активности теломеразы показала ее снижение с возрастом, но гендерных различий не наблюдалось [11].

Атеросклероз, старение и сиртуин 6

Окислительный стресс играет важную роль в развитии атеросклероза и старения. Белки сиртуины способствуют клеточной толерантности к окислительному стрессу, регулируя активность многих генов и связанных с ними сигнальных путей. Активируемая аденозинмонофосфатом (АМФ) протеинкиназа (AMP-activated protein kinase, AMPK) является основным регулятором метаболического гомеостаза и часто активируется в условиях ишемии и гипоксии. Семейство сиртуинов, в частности сиртуин 1 и 6 способствует экспрессии AMPK, тем самым повышая экспрессию генов, кодирующих ферменты антиоксидантной защиты — Mn-зависимую изоформу супероксиддисмутазы и каталазу, тем самым, подавляя окислительный стресс [21][22]. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования для лучшего понимания взаимосвязи между сиртуином 6 и AMPK в условиях окислительного стресса с целью изучения потенциальных протективных возможностей сиртуина 6.

Старение имеет схожую патофизиологию с ожирением, а также связано с развитием хронического низкоинтенсивного воспаления в жировой ткани [23]. Убедительные клинические данные свидетельствуют об увеличении риска ожирения с возрастом [24][25], что указывает на связь ожирения не только с метаболическими заболеваниями, присущими старению, но и со старением как таковым [26]. Тем не менее, молекулярный механизм, с помощью которого ожирение ускоряет процесс старения или наоборот, не совсем понятен. В ряде исследований показано, что экспрессия сиртуина 6 индуцируется в жировой ткани диетой с ограничением калорий или при потере веса [27], в то время как у лиц с избыточным весом его экспрессия подавляется [28]. В экспериментах на мышах с дефицитом сиртуина 6 наблюдался ряд изменений, связанных со старением, которые в конечном итоге привели к преждевременной смерти животных [29]. Напротив, сверхэкспрессия сиртуина 6 на фоне диеты с ограничением калорий у самцов трансгенных мышей значительно увеличивала продолжительность жизни по сравнению с мышами дикого типа, причем эффект сохранялся и у более старых животных [30].

Имеющиеся экспериментальные данные указывают на важность сиртуина 6 как регулятора воспаления жировой ткани, запускающего секрецию противовоспалительных адипоцитокинов и транскрипционную регуляцию созревания иммунных клеток. He Y, et al. (2021) обнаружено, что повышение уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) значительно снижало экспрессию сиртуина 6 и увеличивало экспрессию провоспалительных цитокинов, участвующих в развитии атеросклероза и дестабилизации атеросклеротической бляшки: моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1), интерлейкинов (ИЛ)-6 и ИЛ-1β. Однако, сверхэкспрессия сиртуина 6 ингибировала вызванную ФНО-α экспрессию MCP-1, ИЛ-6 и ИЛ-1β [31].

Показана защитная роль сиртуина 6 в развитии эндотелиальной дисфункции, сосудистого старения и атеросклероза. Антиатерогенный эффект в условиях окисления липопротеинов низкой плотности он реализует путем подавления образования пенистых клеток через индукцию аутофагии макрофагов и обратного транспорта холестерина из макрофагов с участием липопротеинов высокой плотности, а также и снижения уровня микро-РНК-33 (рибонуклеиновой кислоты) [2].

В исследованиях in vivo установлено, что сверхэкспрессия сиртуина 6 снижает захват окисленных липопротеинов низкой плотности макрофагами, а уменьшение экспрессии сиртуина 6 усиливает его и увеличивает экспрессию скэвенджер-рецепторов макрофагов 1 [32, 33]. Кроме того, сиртуин 6 играет существенную роль в уменьшении повреждения миокарда, связанного с хронической ишемией и инфарктом, за счет влияния на окислительный стресс и апоптоз [2]. Тем не менее, молекулярные механизмы, лежащие в основе этих процессов, нуждаются в дальнейшем изучении.

Сиртуин 6 частично подавляет воспаление в стареющих гладкомышечных клетках (ГМК) сосудов, являющихся основным компонентом медиального слоя артерий и обуславливающих жесткость сосудистой стенки [34]. Известно, что стареющие ГМК сосудов способствуют развитию атеросклероза за счет усиления регуляции воспалительных цитокинов как части секреторного фенотипа, связанного со старением [35][36]. Протективное влияние сиртуина 6 на ГМК в отношении старения и уменьшения проявлений атеросклероза показано Grootaert MOJ, et al. (2021). Сиртуин 6 оказывает противовоспалительное действие, подавляя экспрессию генов воспаления, зависимую от ядерного фактора-êB, а снижение уровня сиртуина 6, наоборот, вызывает зависимое от ядерного фактора-êB старение клеток линии HeLa. В исследовании на мышах сверхэкспрессия сиртуина 6 ассоциировалась со снижением уровня маркеров воспаления и старения, а также значительным образом влияла на площадь атеросклеротической бляшки и ее стабильность. При этом противовоспалительный эффект сиртуина 6 связан с влиянием на экспрессию ряда микро-РНК, ИЛ-1α, ИЛ-6 и MCP-1, что частично подавляет воспаление, задерживая старение ГМК сосудов [33].

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) и сиртуин 6

Описана связь сиртуина 6 и ГЛЖ. На животных моделях было показано, что снижение экспрессии сиртуина 6 сопровождалось развитием ГЛЖ и сердечной недостаточности, тогда как его повышенная экспрессия уменьшала выраженность ГЛЖ. Повышенная экспрессия сиртуина 6 в кардиомиоцитах снижала эффекты ангиотензина II, который, в свою очередь, играет ведущую роль в развитии ГЛЖ [37].

Система гемостаза и сиртуин 6

Нарушения системы гемостаза играют важную роль в развитии ИБС, в т.ч. ее острых форм, однако роль сиртуина 6 в патогенезе артериального тромбоза остается мало изученной. В культивируемых эндотелиальных клетках аорты человека подавление экспрессии сиртуина 6 активировало экспрессию тканевого фактора — центрального триггера каскада свертывания. В экспериментах на животных моделях эндотелий-специфическая делеция в гене сиртуина 6 (4-6 экзоны) способствовала развитию артериального тромбоза [38].

Таким образом, сиртуин 6 оказывает влияние на множество биологических процессов, что позволяет рассматривать его в качестве значимой молекулы в развитии старения в целом, и EVA, в частности. Кроме того, активно обсуждается возможность использования сиртуина 6 в качестве потенциальной терапевтической мишени. Однако необходимо лучше понять терапевтическую роль специфичных для сиртуина 6 модуляторов (активаторов и ингибиторов) при ССЗ, метаболических заболеваниях, включая ожирение и СД. К настоящему времени идентифицировано несколько соединений, способных влиять на уровень экспрессии сиртуина 6; это, в частности ламин А, свободные жирные кислоты, кверцетин, лютеолин, флувастатин, трихостатин А, а также диета с дефицитом калорий, о которой уже упоминалось выше [37]. В то же время известно, что сверхэкспрессия сиртуина 6 может неоднозначно влиять на риск развития рака. С одной стороны, активно обсуждается роль сиртуина 6 в качестве супрессора ряда опухолей, а с другой — показана связь сверхэкспрессии сиртуина 6 с развитием как сóлидных, так и гематологических типов рака человека [39], что, безусловно, требует взвешенного подхода к потенциальной возможности его терапевтического применения. Вероятно, для повышения терапевтической эффективности модуляторов сиртуина 6 и минимизации их побочных эффектов должна быть изучена возможность использования тканеспецифических препаратов или генной терапии.

Заключение

Несмотря на большой объем публикаций об эффектах сиртуина 6 в аспекте развития старения и ССЗ, большинство из проанализированных работ носит экспериментальный характер. Необходимо аккумулировать больше данных об уровне сиртуина 6 у пациентов разных возрастных групп и при различной сердечно-сосудистой патологии, в т.ч. артериальной гипертензии, ИБС, сердечной недостаточности, нарушениях ритма. Это позволит получить более детальное понимание сложного механизма взаимодействия между сиртуином 6, системными факторами и развитием сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, использование данного белка может иметь перспективы для разработки инновационных терапевтических подходов, направленных на управление старением и заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.