Роль "новых" индексов системного воспаления в развитии рецидива фибрилляции предсердий после криобаллонной изоляции устьев легочных вен

Введение

Фибрилляция предсердий (ФП) — самый распространённый вид нарушения сердечного ритма, характеризующийся высокой частотой возникновения серьёзных осложнений, таких как тромбоэмболия сосудов головного мозга и сердечная недостаточность, что влечет за собой увеличение инвалидизации и смертности населения [1][2]. Хотя этиология и патогенез ФП включают в себя множество факторов, результаты многочисленных исследований демонстрируют важную роль хронического воспалительного процесса в возникновении и прогрессировании ФП [3][4].

Субстрат ФП является поликомпонентным и сложным, включая в себя воспалительную реакцию, приводящую к изменениям предсердной ткани, таким как фиброз, лейкоцитарная инфильтрация и окислительное повреждение, которые, в свою очередь, способствуют электрическому и структурному ремоделированию миокарда [5-7]. В то же время длительные эпизоды ФП могут способствовать прогрессированию фиброза предсердий, таким образом, создавая порочный круг, получивший название предсердная аритмогенная кардиомиопатия [8].

Неоднократно авторы исследований выявляли более высокие значения маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом, интерлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли др., у пациентов с ФП по сравнению с пациентами с синусовым ритмом [9][10]. Однако рутинное определение уровня вышеописанных цитокинов в условиях реальной клинической практики затруднено.

В последнее время в научной литературе всё чаще встречаются результаты исследований, которые привлекли внимание к различным показателям воспаления в периферической крови, таким как индекс системного воспаления (SII — Systemic Inflammation Index), индекс системного воспалительного ответа (SIRI — Systemic Inflammation Response Index), совокупный индекс системного воспаления (AISI — Aggregate Inflammation Systemic Index), нейтрофило-лимфоцитарное отношение (NLR — Neutrophils Lymphocytes Ratio), тромбоцито-лимфоцитарное отношение (PLR — Platelets Lymphocytes Ratio) и моноцито-лимфоцитарное отношение (MLR — Monocytes Lymphocytes Ratio). Прогностическая ценность данных маркеров изучается как в отношении сердечно-сосудистых, так и некардиальных заболеваний [11-13]. Их преимущество заключается в отсутствии необходимости использования сложных лабораторных реактивов, доступности и простоте определения без дополнительных финансовых затрат.

Одной из основных целей лечения ФП является поддержание синусового ритма и уменьшение клинических проявлений аритмии. Криобаллонная изоляция легочных вен (ЛВ) — это интервенционный метод лечения пациентов с симптомной и резистентной к антиаритмической терапии ФП, заключающийся в создании циркулярного трансмурального повреждения миокарда левого предсердия (ЛП) низкими температурами [14-16].

Прогностическая роль "новых" маркеров воспаления при криоаблации была оценена на настоящий момент пока в единственном исследовании [17]. Kaplan E, et al. продемонстрировали роль SII в развитии рецидива ФП после первичной криоизоляции ЛВ. Для уточнения роли данных биомаркеров в прогнозировании рецидива ФП, необходимы дальнейшие исследования.

Цель исследования — оценить прогностическую роль уровня "новых" биомаркеров системного воспаления в прогнозировании рецидива ФП после первичной процедуры криобаллонной изоляции ЛВ.

Материал и методы

Дизайн исследования. Исследуемая когорта

Данное когортное исследование имело ретроспективный характер с проспективной оценкой исходов. Из медицинской информационной системы "MedWork" были отобраны и проанализированы все данные историй болезни пациентов с диагнозом ФП, которым в период с 2021 по 2023гг была выполнена первичная криобаллонная изоляция ЛВ.

В исследование были включены пациенты в возрасте от 40 до 80 лет, получившие интервенционное лечение ФП с использованием данной методики, проведенной в соответствии со стандартами. Включение только пациентов после криоаблации было выбрано с целью создания наиболее гомогенной группы пациентов для большей чистоты исследования, т.к. методика проведения данной процедуры отличается от методики радиочастотной аблации. От каждого пациента перед операцией получено письменное информированное добровольное согласие на проведение оперативных вмешательств и участие в научно-исследовательских работах учреждения.

Критериями невключения в исследование были следующие состояния/заболевания: сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы, требующая хирургического лечения, любая онкология в анамнезе, аутоиммунные заболевания, хронические заболевания печени, прием глюкокортикостероидов в течение последнего месяца, предшествующие "открытые" операции на сердце, предшествующие любые операции в течение последнего года, умеренная или тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м², инфекционный эндокардит в анамнезе.

Первичной конечной точкой исследования являлось возникновение рецидива ФП в отдаленном послеоперационном периоде. Оценка отдаленных результатов осуществлялась не ранее 12 мес. со дня проведения операции. Первые 3 мес. после криоаблации считались "слепым" периодом: развитие каких-либо нарушений ритма сердца в этот период не учитывалось. Наличие/отсутствие изучаемого исхода в течение последующего наблюдения оценивалось с помощью телефонного обзвона, опроса, сбора информации о регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) (скорая помощь, стационарные записи), суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, сбора информации о госпитализации и т.д.

Определения

Изучаемые индексы системного воспаления были рассчитаны по следующим формулам:

• SIRI = количество нейтрофилов × количество моноцитов ÷ количество лимфоцитов;
• SII = количество нейтрофилов × количество тромбоцитов ÷ количество лимфоцитов;
• AISI = количество нейтрофилов × количество моноцитов × количество тромбоцитов ÷ количество лимфоцитов;
• NLR = количество нейтрофилов ÷ количество лимфоцитов;
• PLR = количество тромбоцитов ÷ количество лимфоцитов;
• MLR = количество моноцитов ÷ количество лимфоцитов.

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью программ STATISTICA^® Statsoft (США) и MedCalc (MedCalc Software Ltd., Бельгия). Количественные параметры представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75), поскольку распределение данных не описывалось законом нормального распределения (оценено критерием Шапиро-Уилка). Категориальные параметры представлены в виде абсолютного числа (n) и доли в изучаемой когорте (%).

Для сравнения двух независимых выборок использовали U-критерий Манна-Уитни для количественных переменных и критерий χ² Пирсона для категориальных переменных. ROC-анализ был использован для определения пороговых значений изучаемых маркеров воспаления, ассоциированных с рецидивом ФП. Кроме того, для сравнения частоты изучаемых событий с течением времени использовали Logrank test с построением кривых выживаемости Каплана-Мейера. Для оценки влияния различных факторов на вероятность возникновения рецидива ФП в течение отдаленного периода использовали регрессионную модель Кокса. Различия между группами считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

Всего в исследование было включено 239 человек, средний возраст 61 (54; 67) лет, из них 126 (53%) мужчин. Период наблюдения составил 20 (17; 24) мес. Под наблюдением в отдаленном периоде оставалось 167 пациентов, что составило 70% от первоначального количества отобранных пациентов. Из них первичная конечная точка (рецидив аритмии) обнаруживалась у 63 пациентов, без рецидива оставались 104 пациента.

Результаты сравнения этих двух групп пациентов по клиническим, лабораторным, инструментальным, операционным данным и медикаментозной терапии представлены в таблице 1.

По исходным параметрам группы статистически значимо различались частоте выявления атеросклероза коронарных артерий (КА) и по длительности существования ФП: 20 vs 7% (p=0,008), и 60 (48; 84) vs 36 (12; 84) мес. (p<0,001), соответственно. В то же время группы не различались по долям форм ФП: пароксизмальная и персистирующая формы ФП не имели отличий по частоте выявления между группами.

По лабораторным данным имелись значимые различия по уровню SIRI (p=0,018), SII (p=0,008) и NLR (p=0,002). У пациентов с рецидивом аритмии эти параметры были значимо выше, чем в группе без рецидива. Статистически значимых различий по индексам полостей сердца, фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) обнаружено не было, кроме параметра — индекса объема ЛП: он был выше в группе с рецидивом: 61 (54; 69) vs 56 (45; 64) мл (p=0,021).

Анализ медикаментозной терапии в послеоперационном периоде значимых различий между группами не выявил, за исключением приема антиаритмических препаратов 3 класса: 63% пациентов в группе рецидива ФП vs 46% пациентов в группе без рецидива (p=0,034) (таблица 2).

На рисунке 1 представлены результаты ROC-анализа, где были определены пороговые значения "новых" маркеров воспаления SIRI, SII и NLR, ассоциированные с развитием рецидива ФП в послеоперационном периоде.

В соответствии с полученными пороговыми значениями этих маркеров мы разделили пациентов на две группы (выше и ниже порога повышенного риска) и сравнили кривые выживаемости Каплана-Майера по частоте развития первичной конечной точки (рисунок 2).

В таблицах 3.1 — 3.3 представлены регрессионные модели Кокса, учитывающие все значимые предикторы риска рецидива ФП, полученные нами выше. В каждой из них поочередно использовали разные маркеры воспаления: SIRI (таблица 3.1), SII (таблица 3.2), NLR (таблица 3.3).

Обсуждение

В возникновение и поддержание ФП вовлечено множество взаимодействующих механизмов, в т.ч. хроническое воспаление. Катетерная аблация в настоящее время является распространённым методом лечения пациентов с симптоматической ФП, для которых антиаритмическая терапия оказывается неэффективной. Однако, несмотря на постоянное совершенствование интервенционных технологий, у части оперированных пациентов по-прежнему наблюдается рецидив аритмии, что требует проведения повторных процедур аблации.

Роль системного воспаления в отношении ФП активно изучается в научной сфере уже многие годы, но тем не менее, остается актуальным вопросом современной кардиологии [18][19]. Кроме того, результаты исследований подтверждают идею о том, что воспаление способствует повышению риска рецидива аритмии после катетерной абляции [20]. Открытым остается вопрос, приводит ли наличие системного воспалительного статуса к ФП или ФП способствует инициации воспалительного процесса.

Период наблюдения после операции составил ≥12 мес. Пациенты были разделены на две группы: в первую вошли пациенты с рецидивом ФП после операции, во вторую — пациенты без рецидива аритмии. При сравнении двух групп были обнаружены статистически значимые различия по следующим показателям: частоте атеросклероза КА, длительности анамнеза аритмии, по уровням SII, SIRI, NLR, индексированному объему ЛП и приему антиаритмических препаратов 3 класса.

В группе пациентов с рецидивом ФП частота выявления атеросклероза КА была статистически значимо выше, это можно объяснить тем, что в развитии атеросклероза центральным звеном является воспалительная реакция, что и объясняет повышение вероятности развития рецидива аритмии. Также выявлена очевидная разница в длительности течения данного заболевания — пациенты, не удержавшие синусовый ритм после операции, имели более длительный анамнез ФП. Различия наблюдались и по индексированному объему ЛП по данным компьютерной томографии: показатель был выше у пациентов группы рецидива.

Что касается изучаемых нами биомаркеров системного воспаления, при сравнении двух групп пациентов выявлены статистически значимые различия по уровням SII, SIRI, NLR, исходные значения которых были выше у пациентов с рецидивом аритмии. Затем мы провели анализ и построили ROC-кривые для каждого из вышеперечисленных маркеров, определили пороговые значения, представленные в качестве предикторов развития рецидива ФП после криоаблации. Для SIRI полученное значение >0,841 (AUC (площадь под кривой) 0,609 (0,530-0,683), p=0,014) со специфичностью 58,7 и чувствительностью 66,7% ассоциировалось с рецидивом ФП после операции. Пороговое значение для исходного уровня SII >365,83 (AUC 0,623 (0,545-0,697), p=0,006) со специфичностью 57,7 и чувствительностью 63,5% предсказывает развитие рецидива. И пороговое значения для уровня NLR >1,59 (AUC 0,644 (0,566-0,716), p=0,001) ассоциировано с рецидивом ФП после операции со специфичностью 55,8 и чувствительностью 68,3%.

Затем согласно полученным пороговым значениям маркеров, мы разделили выборку на две группы (выше и ниже порога повышенного риска) и сравнили кривые выживаемости Каплана-Майера по частоте развития первичной конечной точки. При сравнении двух групп пациентов с учетом отдаленных событий по уровню SII (Logrank test, p=0,017), SII (Logrank test, p=0,015) и NLR (Logrank test, p=0,008) была выявлена статистическая значимость.

Был проведен регрессионный анализ Кокса и построены 3 модели (таблица 3), учитывающие все факторы, играющие предикторную роль в развитии рецидива ФП, полученные нами при сравнении клинических параметров двух групп пациентов. В каждой из них поочередно использованы маркеры воспаления (SIRI, SII, NLR). Были получены следующие данные: наряду с атеросклерозом КА и длительностью анамнеза аритмии, SII и NLR оставались значимыми предикторами рецидива в многофакторной модели, в то время как SIRI статистическую значимость не продемонстрировал, как и индексированный объем ЛП и прием антиаритмических препаратов 3 класса.

Ранее было проведено несколько исследований, посвящённых изучению роли воспаления в развитии рецидива ФП после криоаблации ЛВ, однако в настоящее время имеется лишь несколько работ, схожих с нашей, в которых изучалась роль "новых" биомаркеров в отношении данного исхода [17][21-23].

В 2023г Kaplan E, et al. [17] опубликовали исследование, в котором приняли участие 370 пациентов, среднего возраста 56,1±12,3 лет, с симптоматической ФП, которым была проведена первичная криоизоляция ЛВ. После средней продолжительности наблюдения 25,0±6,7 мес. ранний рецидив произошел у 36 (9,7%) пациентов, в то время как рецидив после "слепого" периода, составляющего 3 мес. после операции, наблюдался у 77 (20,8%) пациентов. При сравнении двух групп было выявлено, что у пациентов группы рецидива частота гипертонической болезни и ишемической болезни сердца, средний балл по шкале CHA₂DS₂VASc (C — застойная сердечная недостаточность (Congestive heart failure), H — артериальная гипертензия (Hypertension), A₂ — возраст ≥75 лет (Age ≥75 years), D — сахарный диабет (Diabetes mellitus), S₂ — инсульт/ТИА/тромбоэмболия в анамнезе (Stroke/TIA/thromboembolism), V — сосудистые заболевания (Vascular disease), A — возраст 65-74 года (Age 65-74 years), Sc — женский пол (Sex category — female) и степень EHRA (Европейская ассоциация сердечного ритма (European Heart Rhythm Association) выше, диаметр ЛП больше, среднее значение ФВ ниже, уровни С-реактивного белка и SII перед операцией выше (p<0,05). В результате проведения многофакторного регрессионного анализа Кокса, авторами были получены данные о том, что уровень SII до аблации (отношение рисков (hazard ratio, HR): 2,32; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,35-3,98; p=0,002) является независимым предиктором рецидива ФП после криоаблации. По данным ROC-анализа пороговое значение SII >532 ассоциировалось с рецидивом ФП после операции с чувствительностью 71,4 и специфичностью 67,9% (AUC 0,88; 95% ДИ: 0,67-0,80; p<0,001).

В исследовании Gu P, et al. [21] изучалась ценность различных иммунных индексов в прогнозировании рецидива ФП после криоаблации ЛВ. В исследовании приняли участие 307 пациентов с ФП, из них у 65 (21,1%) пациентов рецидив случился в течение года. В качестве показателей использовались 4 маркера воспаления, а именно: SII, NLR, PLR, и индекс PIV (pan-immune-inflammation value), который определялся по следующей формуле: количество тромбоцитов × количество нейтрофилов × количество моноцитов ÷ количество лимфоцитов. По сравнению с группой синусового ритма пациенты из группы рецидива чаще были мужчинами, имели персистирующую форму ФП, больший диаметр ЛП, более высокий уровень креатинина. Все 4 показателя воспаления были статистически значимо выше в группе рецидива по сравнению с контрольной группой. При проведении однофакторного регрессионного анализа Кокса получено, что SII, NLR, PLR и PIV являются факторами риска рецидива ФП. В многофакторной модели PIV оставался независимым предиктором послеоперационного рецидива. Анализ ROC-кривой показал, что индекс PIV имеет более высокую прогностическую ценность для рецидива ФП (AUC 0,768, 95% ДИ: 0,696-0,840, p<0,01), чем индексы SII и NLR. Обращает на себя внимание, что в данной работе индекс PIV рассчитывается по той же методике, как в нашем исследовании индекс AISI.

В сентябре 2024г Kalenderoglu K, et al. опубликовали данные исследования [22], в котором приняли участие 399 пациентов с ФП и выполненной криоаблацией ЛВ. Авторами получены следующие данные: UAR (соотношение мочевой кислоты и альбумина), SII и CAR (соотношение С-реактивного белка и альбумина) независимо связаны с риском рецидива у пациентов с ФП после криоаблации. При этом по результатам анализа ROC-кривой CAR имел большую площадь под кривой (AUC 0,73), чем SII (AUC 0,68) или UAR (AUC 0,64).

В работе, опубликованной Aimaitijiang M, et al. [23], изучалась прогностическая ценность воспалительных факторов, связанных с моноцитами, в т.ч. MHR (соотношение моноцитов к холестерину липопротеинов высокой плотности) и MLR, для прогнозирования рецидива ФП после криоаблации. Всего в исследовании приняли участие 570 пациентов, которых распределили на две группы в зависимости от результатов последующего наблюдения: с рецидивом ФП (n=113) и без рецидива (n=457). У пациентов с рецидивом ФП были более высокие значения MHR (0,37±0,14 vs 0,33±0,14; p=0,004) и более высокие значения MLR (0,49±0,32 vs 0,18±0,07; p<0,001) по сравнению с пациентами без рецидива.

Таким образом, полученные нами результаты согласуются с данными зарубежных коллег, что в очередной раз подтверждает роль воспаления в развитии рецидива ФП после криобаллонной изоляции ЛВ и указывает на необходимость дальнейшего изучения роли "новых" биомаркеров воспаления и внедрение их применения в рутинную клиническую практику.

Ограничения исследования. В связи с тем, что настоящее исследование носит ретроспективный характер, имеются некоторые ограничения, которые присущи всем исследованиям с данным дизайном. В первую очередь, все исходные данные, включенные в статистический анализ, взяты из общей электронной базы данных нашего центра "Medwork", что не исключает частичной потери данных. Во-вторых, в связи с тем, что сбор информации касательно отдаленных событий проводится спустя определенный временной интервал, составляющий минимально 12 мес., не исключена неполнота объема полученных данных, а также потеря связи с исследуемыми пациентами.

Заключение

Повышенные уровни "новых" биомаркеров системного воспаления, рассчитанные на основе анализа периферической крови перед операцией, могут рассматриваться как потенциальные предикторы развития рецидива ФП после проведенного интервенционного лечения. Такие маркеры, как SIRI, SII и NLR показали в настоящем исследовании свою предикторную значимость в отношении развития рецидива ФП после криоаблации. Пороговые уровни, ассоциированные с рецидивом аритмии, были: для SIRI >0,841, для SII >365,83, для NLR >1,59. Таким образом, возможно использование данных индексов для улучшения отдаленных результатов криоаблации ЛВ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.