Результаты пятилетнего наблюдения пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в российском регистре СИРЕНА

Введение

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) по-прежнему сохраняет ведущие позиции в рейтинге жизнеугрожающих состояний сердечно-сосудистой системы, занимая третье место по частоте развития [1]. Европейские исследования показывают ежегодный рост заболеваемости ТЭЛА на фоне прогрессирующего старения населения и, соответственно, увеличения расходов на здравоохранение [2]. Помимо изучения причин роста заболеваемости ТЭЛА и анализа тактики лечения в остром периоде, важным представляется оценка выживаемости после госпитального этапа лечения. В 2023г опубликованы результаты 3-летнего наблюдения за пациентами с ТЭЛА в глобальном регистре GARFIELD-VTE (The Global Anticoagulant Registry in the FIELD-Venous Thromboembolism), где общая смертность составила 10,9% [3]. Российский регистр острой тромбоэмболии легочной артерии (СИРЕНА), инициированный в 2018г, в настоящее время завершил 5-летний этап наблюдения [4].

Цель исследования — оценка исходов в течение 60 мес. наблюдения пациентов с ТЭЛА, включенных в регистр СИРЕНА.

Материал и методы

Дизайн исследования и участники. Регистр СИРЕНА является проспективным многоцентровым наблюдательным когортным исследованием, созданным для оценки регистрации результатов лечения пациентов с ТЭЛА в российских стационарах в условиях реальной клинической практики. Дизайн исследования СИРЕНА и основные результаты были опубликованы ранее [4][5]. В регистр включались мужчины и женщины ≥18 лет, госпитализированные с объективно подтвержденным диагнозом ТЭЛА. Лечение пациентов осуществлялось в соответствии с клиническими рекомендациями и местной практикой, при этом не устанавливались какие-либо условия относительно использования конкретных методов исследования или лечения. Решения о начале, продолжении или изменении тактики ведения пациентов принимались исключительно по усмотрению лечащих врачей.

Наблюдение за включёнными пациентами после выписки из стационара осуществлялось на этапах 3, 6, 12 и 60 мес. путём телефонных опросов пациентов либо представителей в случае смерти пациента.

Исследовательские центры и сбор данных. Первоначально в регистре приняли участие специалисты 20 центров из 15 российских городов (Биробиджан, Казань, Кемерово, Майкоп, Москва, Нижний Новгород, Пермь, Рязань, Самара, Санкт-Петербург, Сочи, Тверь, Томск, Ульяновск, Улан-Удэ). Данные пациентов были собраны с использованием электронной формы отчета о случае заболевания (electronic Case Report Form, eCRF). На этапе 3 и 6 и 12 мес. данные получены о 100% пациентах, включенных в исследование.

На этапе 5-летнего наблюдения данные были получены от девяти исследовательских центров (Казань, Кемерово, Москва (2 центра), Нижний Новгород, Пермь, Самара, Томск, Улан-Удэ), остальные центры отказались от продолжения участия в исследовании. Через пять лет после включения пациентов в регистр проводилась оценка их жизненного статуса, анализ развития основных неблагоприятных событий и характер принимаемой лекарственной терапии за прошедший период.

Клинические результаты наблюдения. В качестве конечных точек оценивали смерть от всех причин, развитие рецидива ТЭЛА и большого кровотечения. Тяжесть кровотечения определялась в соответствии с классификацией BARC (Bleeding Academic Research Consortium) [6]. Время наступления неблагоприятного исхода фиксировали по медицинской документации, предоставляемой пациентами либо родственниками, а также по электронным медицинским картам, доступным для анализа. Рецидивирующая ТЭЛА определялась как подтвержденный диагноз события венозной тромбоэмболии (ВТЭ), возникшего после индексного эпизода ТЭЛА. Диагноз верифицировали путем получения сведений из медицинской документации, предоставляемой со стороны пациента, либо медицинских систем, используемых в центрах. Вторичные конечные точки включали впервые диагностированное злокачественное новообразование (ЗНО), инсульт/транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и госпитализацию по другим причинам. Рак считали впервые диагностированным в случае его выявления через >30 дней после индексного эпизода ТЭЛА. Рак считали активным, если он был диагностирован и/или пациенты получали лечение до индексного эпизода ТЭЛА или 30 дней после него. Пациенты считались имеющими рак в анамнезе, если рак перешел в ремиссию и пациент не получал никакого противоопухолевого лечения в течение >90 дней до постановки диагноза ТЭЛА. Все остальные пациенты были классифицированы как не имеющие ЗНО.

Этические аспекты исследования. Ведение регистра проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice), а также согласно национальным законам и правилам. Независимый комитет по этике каждого исследовательского центра утвердил протокол регистра. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие. Соблюдалась конфиденциальность и анонимность пациентов, включенных в регистр.

Статистический анализ. Анализу были доступны данные пациентов с периодом наблюдения 60 мес., а также умерших участников в течение этого периода. Помимо учета случаев смерти от всех причин, у пациента могло быть более одного рецидива ТЭЛА или большого кровотечения, однако при проведении анализа учитывалось только первое появление каждого типа осложнений. Демографические данные пациентов, исходные клинические характеристики и последующие результаты наблюдения были обобщены в таблицах частот (порядковые или номинальные данные). Для сравнения непрерывных величин при распределении показателя, отличном от нормального, использовался непараметрический критерий Манна-Уитни (U-критерий), данные представлялись в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [ Q25-Q75]). Сравнение дискретных величин проводилось с использованием критерия χ² с поправкой на непрерывность по Йетсу. Если число случаев в одной из сравниваемых групп было <5, использовался двусторонний критерий Фишера (F-критерий). Различия считались статистически достоверными при значениях р<0,05. Анализы проводили с использованием статистического программного обеспечения MedCalc (Бельгия) и StatTech (Россия).

Результаты

Характеристика включенных пациентов

Первично в регистр СИРЕНА в 20 центрах было последовательно включено 609 пациентов, из них за время госпитализации умерло 60 (9,9%) пациентов. В девяти центрах исходно было включено 283 пациента в возрасте от 32 до 97 лет (средний возраст 69 (59-76), из них мужчин 135 (47,0%). На 5-летнем этапе в этих девяти центрах не удалось узнать информацию о жизненном статусе, неблагоприятных событиях и приеме антикоагулянтной терапии у 8 (3%) пациентов. В таблице 1 показано, что преобладающими факторами риска были ТЭЛА и тромбоз глубоких вен в анамнезе (35%), иммобилизация за последние 12 мес. (10,7%), недавнее хирургическое вмешательство (15%). Кроме того, часто встречались артериальная гипертензия — 70%, хроническая сердечная недостаточность — 20% случаев.

Схема лечения

На момент выписки после индексного эпизода ТЭЛА (n=283) оральные антикоагулянты (ОАК) были рекомендованы 99,3% (n=281) пациентов, из них 34 (12,2%) пациента принимали варфарин, 31 (11%) — дабигатран, 133 (47,3%) — ривароксабан и 83 (29,4%) пациента — апиксабан. Со временем доля пациентов, получавших терапию ОАК, прогрессивно уменьшалась. Через 3 мес. (n=261) антикоагулянтную терапию (АКТ) принимали 88,7% (n=241), через 6 мес. — 148 (61,4%) пациентов, а через 12 мес. (n=233) — 40,3% (n=94) пациентов (рисунок 1). На этапе 60 мес. в изучаемой выборке 99 пациентов умерли, а о 8 не было получено информации, поэтому размер выборки на данном этапе составил 176 пациентов, из них 84 (44,7%) пациента продолжали прием АКТ, при этом подавляющее количество получали прямой пероральный антикоагулянт (рисунок 1).

Неблагоприятные исходы

Суммарно 134 пациента имели какой-либо неблагоприятный исход. В течение 5 лет наблюдения смертельный исход наблюдался у 99 (34,9%) пациентов (таблица 2). В структуре смертельных исходов преобладали ЗНО (14,1%), случаи новой коронавирусной инфекции (COVID-19 — COronaVIrus Disease 2019) — 19 (17,2%) и рецидивы ТЭЛА — 16,2%. При анализе количества и структуры смертельных исходов по годам определено, что в первые 12 мес. умерло 50 пациентов (16,6% от изучаемой выборки и 50,5% от всех умерших пациентов). В таблице 3 показано, что на первом году наблюдения наиболее часто смерть наступала вследствие ЗНО и рецидивов ТЭЛА, в то время как на этапе наблюдения 12-60 мес. чаще наблюдались случаи смерти от COVID-19 и прочих сердечно-сосудистых заболеваний.

Эпизоды кровотечения наблюдались в течение пяти лет у 21(7,4%) пациента. Наиболее часто у пациентов развивался один эпизод кровотечения 1 типа по классификации BARC, при этом у трех пациентов наблюдалось ≥10 эпизодов кровотечения, которые расценивались как незначительные. Госпитализация по поводу кровотечения потребовалась только в 7 (2,5%) случаях. Зарегистрированы следующие локализации кровотечения: верхние отделы желудочно-кишечного тракта — 1 (0,3%), нижние отделы желудочно-кишечного тракта — 5 (1,8%), мочеполовая система — 7 (2,5%), другое — 8 (2,8%). Интересно, что пациенты, получавшие ОАК в продленном режиме, не имели значимых различий в частоте эпизодов кровотечений по сравнению с пациентами, прекратившими прием ОАК, соответственно 6 (7,5%) vs 12 (13,9%) пациентов (р=0,277).

Обсуждение

Результаты 5-летнего наблюдения пациентов, включенных в регистр СИРЕНА, продемонстрировали, что частота смертельных исходов за 60 мес. наблюдения оказалась достаточно высокой (34,5%), при этом половина смертей произошли в первые 12 мес. после индексного эпизода ТЭЛА. Наиболее частыми причинами смерти оказались рецидивы ВТЭ и ЗНО. Подобные данные получены в глобальном регистре GARFIELD-VTE¹ [3], где наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 36 мес. Полученные нами данные на выборке российских пациентов согласуются с результатами, полученными в регистре PREFER in VTE (Prevention of Thromboembolic Events — European Registry in Venous Thromboembolism) в отношении частоты смерти от всех причин, рецидивов ВТЭ и сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда и инсульт) [7].

Согласно данным регистра СИРЕНА, наибольшее число фатальных рецидивов ТЭЛА наблюдалось в первые месяцы после выписки из стационара. В регистре RIETE (Registro Informatizado Enfermedad TromboEmbolica), где пациенты наблюдались 90 дней после первичной ТЭЛА, выявлена такая же тенденция в отношении рецидива ВТЭ². Полученные нами данные по частоте смертельных исходов в регистре СИРЕНА показывают, что наибольшая частота событий происходит в первые 12 мес., что подчеркивает важность приема АКТ в этот период [8].

Важно отметить, что в российском регистре СИРЕНА доля пациентов, получавших терапию ОАК, со временем прогрессивно уменьшалась и к 12 мес. прием препаратов продолжали 64,1% пациентов, а на этапе 60 мес. — лишь 29,7% больных, включенных в регистр. В регистре GARFIELD-VTE также доля пациентов, получавших терапию ОАК, со временем уменьшалась: с 87,5% через 3 мес., 73,1% через 6 мес., 54,3% через 12 мес. и 41,9% на этапе 36 мес. [3]. Через 12 мес. более половины всех пациентов, оставшихся на терапии, получали прямой пероральный антикоагулянт, при этом ~30% пациентов получали антагонисты витамина К. В то время как в регистре СИРЕНА лишь 4,2% пациентов принимали антагонисты витамина К, остальные пациенты получали прямые ОАК, среди которых преобладал ривароксабан. Приверженность врачей к назначению именно ривароксабана для лечения ТЭЛА показана и в других российских исследованиях. Так, данный ОАК был выбран для терапии в 71,9% случаев в исследовании Никулиной Н. Н. и др. (2022) [9]. В регистре GARFIELD-VTE у пациентов, не получавших ОАК, наблюдался самый высокий уровень рецидивов ВТЭ [3]. Эти результаты согласуются с данными, полученными в долгосрочных исследованиях безопасности длительной АКТ [10].

В российском регистре пациентов с ТЭЛА за 5 лет наблюдения отмечено 7,4% случаев кровотечений, что превышает количество кровотечений на продленной АКТ в течение 5 лет наблюдения, представленной в исследовании VTE-PREDICT (Recurrent venous thromboembolism and bleeding with extended anticoagulation: the VTE-PREDICT risk score), проведенном с участием 74398 пациентов с ВТЭ [11]. На основе полученных результатов была разработана прогностическая шкала расчета риска рецидива ТЭЛА и кровотечения VTE-PREDICT risk score, согласно которой риск развития кровотечений на фоне продленного режима приема ОАК составляет 5,2% в течение пяти лет наблюдения.

В регистре GARFIELD-VTE наиболее частыми локализациями массивных кровотечений были верхние и нижние отделы желудочно-кишечного тракта [3], в регистре СИРЕНА также наиболее часто кровотечения имели гастроинтестинальную локализацию. Эти данные согласуются с тем, что наблюдалось в исследованиях, проведенных ранее с участием пациентов, принимающих ОАК в течение 12 мес. наблюдения, и подтверждают концепцию о том, что желудочно-кишечный тракт является наиболее частым местом кровотечения у пациентов, получающих АКТ [12].

Современные клинические рекомендации регламентируют АКТ в течение 3 мес. после спровоцированной ТЭЛА, вызванной преходящими факторами риска, и дольше, если она вызвана стойкими факторами риска. В представленном нами регистре в связи с отсутствием данных по длительности приема ОАК у умерших пациентов не удастся провести анализ среди пациентов с провоцированной и неспровоцированной ТЭЛА. Однако, согласно регистру GARFIELD-VTE, частота рецидивов ВТЭ и крупных кровотечений оказалась сопоставима у этих групп пациентов [13].

Ограничения исследования. Наблюдательный регистр пациентов с ТЭЛА СИРЕНА имеет ограничения, такие как неполный сбор данных на 5-летнем этапе исследования в связи с отказом от дальнейшего участия ряда исследовательских центров. Имеются недостающие данные, в частности, по длительности лечения антикоагулянтами и причинах их отмены у пациентов исходной выборки, с которыми было невозможно связаться.

Заключение

Таким образом, исследование 5-летнего этапа пациентов с ТЭЛА СИРЕНА дает реальную оценку результатов лечения пациентов через 60 мес. после постановки диагноза ТЭЛА и обеспечивает основу для будущих исследований ВТЭ в России. Высокие показатели смертельных исходов рецидивов ВТЭ и кровотечений в течение 5 лет наблюдения после постановки диагноза ВТЭ, подчеркивают важность эффективного лечения, а также точность стратификации риска неблагоприятных исходов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.