Оценка связи минеральной плотности кости с параметрами субклинического атеросклероза в проспективном исследовании женщин в постменопаузе

Введение

Коморбидность представляет собой серьезную и нарастающую проблему современной медицины, в развитии которой существенная роль принадлежит старению населения. Сердечно-сосудистые заболевания, в основе которых лежит атеросклероз (АССЗ), и остеопороз (ОП), продолжающие лидировать в структуре инвалидности и смертности населения, являются классическими примерами хронических неинфекционных заболеваний, непосредственно связанных с возрастными изменениями в организме и часто сочетающихся у одного человека [1][2].

Осложнения этих заболеваний, в частности инфаркты, инсульты, переломы позвонков и шейки бедра (ШБ) представляют большую социально-экономическую проблему для здравоохранения всех стран, в первую очередь, в связи с их высокой распространенностью. Ранее были продемонстрированы связи между потерей костной массы и изменениями состояния сосудистой стенки, между клиническими проявлениями атеросклероза и ОП [3-5].

В настоящее время доказано влияние на развитие и прогрессирование обоих заболеваний общих факторов риска (ФР) АССЗ и остеопорозных переломов [6]. Некоторые ФР включены в эффективные прогностические модели оценки рисков осложнений атеросклероза и ОП, такие как шкалы SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) и FRAX^® (Fracture Risk Assessment Tool, шкала для оценки 10-летней вероятности остеопорозных переломов), между которыми тоже прослежены связи [7]. Известно, что у женщин в постменопаузе с ОП повышен риск сердечно-сосудистых событий и он прямо пропорционален тяжести ОП [8]. У пациентов с низкой костной массой или ее эквивалентом минеральной плотности кости (МПК) чаще развивается тяжелый атеросклероз коронарных артерий и значительно увеличивается риск развития инсульта и инфаркта миокарда [9].

Метаболические процессы, приводящие к потере костной массы, с одной стороны, и атеросклеротическому поражению и кальцификации сосудистой стенки, с другой, объясняются общими механизмами в патогенезе ОП и атеросклероза, которые не зависят от возраста [10][11]. При этом ассоциации между ОП и АССЗ определяются и доказываются чаще с использованием маркеров сосудистой жесткости, субклинического атеросклероза и МПК [12][13].

Наличие общих ФР и патогенетических механизмов развития возраст-зависимых заболеваний создает предпосылки для поиска общих маркеров, способных повысить диагностические возможности существующих методик раннего выявления патологии сердечно-сосудистой системы и костной ткани с целью проведения своевременных профилактических мероприятий.

Ассоциации низкой МПК с доклиническими проявлениями атеросклероза и увеличением сосудистой жесткости обсуждаются во многих одномоментных исследованиях, а о проспективных исследованиях сообщают единичные научные публикации [14][15]. В настоящем одномоментном исследовании, проведенном в 2012-2014гг, которое мы принимаем за базовое, у женщин без клинических проявлений атеросклероза была выявлена значимая негативная ассоциация индекса аугментации (ИА) и толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) с МПК, и эти показатели рассматривались как независимые факторы ОП, в то время как скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) и наличие атеросклеротической бляшки (АСБ) вносили вклад в снижение МПК зависимо от других факторов [16]. Однако дизайн одномоментного исследования не позволил с полной уверенностью утверждать о существовании связи между исследуемыми параметрами, в связи с чем представляется интересным проследить изменения этих показателей и устойчивость связи между ними за длительный период времени.

Цель исследования — изучение связи между показателями состояния сосудистой стенки и костной массой на фоне динамики параметров сосудистой жесткости, субклинического атеросклероза, МПК за 10-летний период.

Материал и методы

Проспективное исследование проводилось на базе ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и включало 2 визита с интервалом 9,4±0,9 лет. На 1 (базовом) визите в 2012-2014гг обследовано 107 женщин в возрасте от 45 до 82 лет. Из этой когорты на 2 (повторном) визите через 10 лет было обследовано 93 женщины (отклик составил 87%); для статистического анализа использованы данные пациенток, пришедших на оба визита и дважды подписавших информированное согласие.

Критерии включения, невключения в исследование, клинический материал и методы обследования представлены в предыдущей публикации, где описана часть исследования, касающаяся изменений факторов сердечно-сосудистого риска и риска переломов, динамики изучаемых показателей субклинического атеросклероза и сосудистой жесткости в течение периода наблюдения [17]. Для проведения сравнительного анализа изучаемых параметров сосудистой жесткости и субклинического атеросклероза у пациентов с разной костной массой все пациенты были разделены на 3 группы: I — с нормальными значениями МПК, II — с остеопенией и III — с ОП.

Статистический анализ данных проводился с помощью системы статистического анализа информации — SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., USA) и подробно описан в опубликованной первой части исследования [17]. Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (p), достоверными считались различия при р<0,05. Согласно поставленным задачам, в данной части исследования статистическая обработка была дополнена линейным и логистическим регрессионным моделированием с расчетом многомерных пошаговых регрессий для оценки вклада ряда клинико-инструментальных и лабораторных факторов в снижение костной массы.

Результаты

В начале исследования средний возраст пациенток составил (медиана [интерквартильный размах]) 54 [ 51; 60], на визите 2 — 64 [ 60; 69] года. Средний интервал между визитами составил 9,4±0,9 года. Общая характеристика пациентов, динамика изучаемых показателей субклинического АС и сосудистой жесткости, лабораторных показателей и традиционных ФР также описаны в предыдущей публикации [17].

В исследуемой когорте женщин за период наблюдения с увеличением возраста и длительности менопаузы отмечалось достоверное увеличение всех изучаемых показателей состояния сосудистой стенки, за исключением СРПВ. Ко 2 визиту частота повышенной ТКИМ (≥0,9 мм) увеличилась на 50% (р<0,001), частота выявления АСБ на 22,5% (р<0,001), общее количество АСБ увеличилось на 45% (р<0,001), частота повышенного ИА на 14% (р<0,01), частота повышенной СРПВ статистически незначимо уменьшилась на 5% (р=0,23). Также отмечалось значимое снижение МПК во всех измеряемых участках скелета: в ШБ на 5,3%, во всем проксимальном отделе бедра (ПОБ) на 3,2% (p<0,001), а в позвоночнике на 0,8% и не достигало статистической значимости.

Частота остеопении/ОП на базовом визите составила 41,9 и 20%, соответственно, на визите 2 — 17 и 57%, соответственно.

Группы пациентов, различающиеся по состоянию костной массы, были сопоставимы по частоте гиперлипидемии и артериальной гипертонии (АГ), низкой массы тела (МТ), курения, но различались по возрасту, длительности постменопаузы и избыточной МТ (таблица 1).

У женщин с ОП частота большинства ФР, включая гиперлипидемию, АГ, низкую МТ и курение, была сопоставима с таковой у женщин с нормальной костной массой на обоих визитах, за исключением возраста, длительности постменопаузы и избыточной МТ. Пациентки с ОП были значимо старше, с более длительным периодом поcтменопаузы, а избыточная МТ у них встречалась в 3 раза реже, чем у пациентов с нормальной костной массой. Тем не менее, частота низкой МТ, сохранялась на прежнем уровне.

Средние показатели общего холестерина, общего кальция и общей щелочной фосфатазы не различались у пациентов с низкой и нормальной костной массой, только концентрация С-терминального телопептида проколлагена I типа (CTx) была значимо выше у пациентов с ОП: на визите 1 на 44% (0,157 vs 0,354, p<0,001) и на визите 2 на 76% (0,318 vs 0,415, p<0,001).

Несмотря на то, что ФР, влияющие на сосудистую жесткость и субклинический атеросклероз, не различались у пациентов с разной костной массой, ИА был значимо выше у пациенток с ОП как на 1, так и на 2 визите, СРПВ была выше на 2 визите, ТКИМ — выше на 1 визите, частота АСБ — выше на обоих визитах, в то время как между количеством АСБ у женщин с низкой и нормальной костной массой различий не выявлено (таблица 2).

Выявлена умеренная отрицательная корреляционная связь между показателями ИА и значениями МПК в позвоночнике и ПОБ на 1 визите и МПК во всех измеренных участках скелета на 2 визите. Обнаружена слабая отрицательная связь между ТКИМ и МПК позвоночника на 1 визите, частотой и количеством АСБ и МПК позвоночника на 1 визите. Также низкая костная масса в позвоночнике коррелировала с наличием повышенной ТКИМ на 1 визите (r=0,27, p<0,05) и на 2 визите (r=0,21, p<0,05); с наличием АСБ на 1 и 2 визитах (r=0,27, p<0,05) и (r=0,29, p<0,05) и количеством АСБ на 1 и 2 визитах (r=0,25, p<0,05) и (r=0,30, p<0,05); с повышенным ИА на 1 и 2 визитах (r=0,38, p<0,001) и (r=0,36, p<0,001), соответственно.

Отмечена отрицательная корреляционная связь между уровнем маркера костной резорбции CTx, измеренным на 2 визите, и костной массой на 1 и 2 визитах: с МПК позвоночника (r=-0,40, p<0,05 и r= -0,24, p<0,05); с МПК ШБ (r=-0,59, p<0,01 и r=-0,25, p<0,05); с МПК ПОБ (r=-0,52, p<0,01 и r=-0,36, p<0,01), соответственно.

В многофакторном линейном регрессионном анализе с поправкой на факторы, выявленные на визите 1 (возраст, продолжительность постменопаузы, индекс МТ, АГ), было показано, что ИА вносит независимый вклад в снижение МПК ПОБ, ТКИМ — в снижение МПК позвоночника и ШБ на визите 2 (таблица 3). СРПВ и количество АСБ не выступили в роли независимых факторов снижения МПК.

Шанс выявления остеопении/ОП с поправкой на возраст на 1 визите увеличивался в 4,3 раза — отношение шансов (OR — odds ratio) 4,35; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,73-10,95 (p=0,005) при наличии АСБ в сонных артериях, в 7 раз — OR 7,17; 95% ДИ: 2,63-19,58 (p=0,001) при повышенном ИА ≥25%, в 6 раз — OR 6,14; 95% ДИ: 1,68-22,48 (p=0,01) при значениях ТКИМ >0,9 мм. Ассоциации остеопении/ОП с повышенными значениями СРПВ обнаружено не было.

За период, прошедший с 1 визита, у 17 женщин был инициирован прием антиостеопорозной терапии. Препараты витамина D начала принимать 61 женщина, препараты кальция — 28. Поскольку препараты для лечения ОП увеличивают костную массу и действуют на скорость костного обмена, анализ связи между МПК и состоянием сосудистой стенки был проведен отдельно в группе пациенток, не принимавших антирезорбтивные препараты (n=76). Получены аналогичные результаты с обшей когортой пациенток, свидетельствующие об отсутствии влияния антиостеопорозных препаратов на связь МПК с показателями сосудистой жесткости и субклинического атеросклероза. Если на 1 визите 23,6% пациенток с мягкой АГ 1-2 ст. получали нерегулярно антигипертензивные препараты и их влияние на связь между МПК и показателями сосудистой жесткости и доклинического атеросклероза не учитывалось, то на 2 визите 55,9% пациенток получали антигипертензивную терапию на постоянной основе. На базовом визите женщины не принимали гиполипидемическую терапию, а ко 2 визиту 24 (26%) стали принимать статины и получали их >1 года.

Независимая ассоциация низкой костной массы с наличием АСБ и повышенным ИА (≥25%) на 2 визите отражена в моделях многофакторного логистического регрессионного анализа с включением следующих объясняющих переменных, полученных на 1 визите: возраст ≥55 лет, низкая МТ, АГ, прием статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторов и тиазидных диуретиков (таблица 4).

Выявлено, что АСБ в сонных артериях, повышенный ИА (≥25%) наряду с возрастом ≥55 лет выступают независимыми факторами снижения костной массы, а принимаемые антигипертензивные препараты и статины не влияют на эту связь.

В моделях логистического регрессионного анализа, где в качестве зависимой переменной выступала низкая костная масса (остеопения/ОП), а объясняющими переменными — повышенная ТКИМ и повышенная СРПВ наряду с возрастом ≥55 лет, низкой МТ, АГ, приемом статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-блокаторов и тиазидных диуретиков, было выявлено, что значимым предиктором снижения костной массы являлся только возраст, увеличивая вероятность снижения костной массы в ~2 раза (OR 1,95; 95% ДИ: 1,15-3,30, p=0,012).

Отрицательная независимая связь CTx с МПК была подтверждена в многофакторной регрессионной модели с поправкой на возраст, продолжительность постменопаузы, АГ и низкую МТ на 1 и 2 визитах (β=-0,30; p=0,02 vs β=-1,16; р<0,04). Связь между CTx и МПК закономерна, т.к. чем выше скорость разрушения костной ткани, тем быстрее развивается потеря костной массы и ОП. При наличии ассоциаций между низкой костной массой и показателями состояния сосудистой стенки можно предположить, что CTx — белок, отражающий скорость разрушения костной ткани, тоже связан с сосудистой жесткостью и/или субклиническим атеросклерозом. Была найдена положительная корреляционная связь между ИА и CTx (r=0,17, p=0,04), наличием АСБ и CTx (r=0,21; р=0,013), более выраженная на 2 визите. Связи СТх со СРПВ и ТКИМ выявлено не было.

Обсуждение

В настоящем проективном исследовании проведена оценка связей между показателями сосудистой жесткости, субклинического атеросклероза и МПК у женщин в постменопаузе без клинических проявлений атеросклероза за 10-летний период. Несмотря на то, что показатели сосудистой жесткости, за исключением СРПВ, субклинического атеросклероза и состояния костной массы зависят от возраста и длительности постменопаузы, ассоциации между показателем сосудистой жесткости (ИА) и наличием АСБ сохранялись в течение декады. По-видимому, СРПВ в большей степени, чем ИА зависит от антигипертензивной и гиполипидемической терапии. На базовом визите было показано, что в качестве независимых факторов наличия низкой костной массы выступали только ИА и ТКИМ, в то время как СРПВ и наличие АСБ не получили подтверждения. В большинстве исследований основным маркером, характеризующим эластические свойства артерий, признана СРПВ, в то время как ИА отводится роль косвенного параметра. В представленном же исследовании была установлена устойчивая ассоциация ИА с МПК: как на базовом, так и на 2 визите именно ИА показал себя независимым от возраста и продолжительности постменопаузального периода фактором снижения МПК. ИА отличается от СРПВ тем, что отражает не только жесткость крупных артерий, но и состояние мелких артериол и микроциркуляторного русла [18]. Поскольку одним из механизмов снижения МПК является ухудшение перфузии костной ткани из-за нарушений в системе микроциркуляции [19], возможно, бóльшая чувствительность ИА, по сравнению с СРПВ в данном исследовании обусловлена именно поражением микроциркуляторного русла.

Показатели субклинического атеросклероза (ТКИМ и количество АСБ) достоверно увеличились за период наблюдения, что подтверждает результаты исследования Khan ZA, et al., в котором ТКИМ, начиная с пременопаузы, претерпевала существенные изменения, особенно в период перехода к менопаузе и в постменопаузе [20]. В другом исследовании при оценке динамики АСБ у женщин ≥40 лет независимо от их менопаузального статуса выявлено увеличение доли лиц с АСБ на 13,4% [21]. Нарастание сосудистой жесткости и каротидного атеросклероза, по-видимому, связано не только с возрастом и длительностью менопаузы, но и с увеличением частоты АГ и гиперхолестеринемии. Тем не менее, сохранение СРПВ на прежнем уровне можно объяснить доказанным протективным действием на эластичность сосудистой стенки антигипертензивной и гиполипидемической терапии, инициированной в период между визитами.

Результаты исследования на базовом визите показали умеренную отрицательную корреляцию только между ТКИМ и МПК ШБ. Другие авторы также сообщали о негативной корреляции между ТКИМ и МПК как в ШБ, так и в поясничном отделе позвоночника [22]. Varry M, et al. получили аналогичную ассоциацию между ТКИМ и МПК поясничного отдела позвоночника и всего скелета (программа "Total body") у женщин в постменопаузе [23]. В линейном регрессионном анализе только ТКИМ оказалась независимым маркером снижения МПК, а связь между наличием АCБ и МПК не достигала статистической значимости. В исследовании японских авторов с откликом на повторное исследование 68,6%, также была выявлена связь между МПК позвоночника и ПОБ и увеличением ТКИМ в сонных артериях, как в начале исследования, так и через 10 лет наблюдения [14]. В настоящем исследовании, где отклик на повторный визит составил 78%, была выявлена независимая связь между наличием АСБ и низкой костной массой, в то время как достоверная ассоциация между ТКИМ и низкой МПК с течением времени не подтвердилась. Полученные данные согласовывались были с результатами популяционного исследования в Японии, в котором была продемонстрирована отрицательная независимая связь между ОП и наличием кальцифицированных АСБ в сонных артериях, сохраняющаяся в течение 10-летнего периода наблюдения [21]. В этом же исследовании была продемонстрирована связь АСБ с остеопоротическими переломами через 10 и 20 лет наблюдения. Авторы пришли к выводу, что низкая костная масса и переломы, связанные с ОП, являются ФР развития АСБ в сонных артериях и лица с ОП и переломами имеют высокий риск развития сердечно-сосудистых событий.

Из литературных источников известно о позитивном влиянии антигипертензивных препаратов и статинов на состояние сосудистой стенки, снижение параметров сосудистой жесткости, регрессию и уменьшение количества АСБ [24][25]. В связи с этим в настоящей работе анализировалась связь между состоянием сосудистой стенки и костной массой с учетом используемых препаратов. Каждая пятая пациентка с момента 1 визита начала принимать препараты для лечения ОП, которые изменяют костную массу и действуют на скорость костного обмена, поэтому анализ связи между МПК и состоянием сосудистой стенки был проведен с учетом антирезорбтивной терапии. Не было установлено влияния антирезорбтивных препаратов на устойчивость ассоциаций между МПК и состоянием сосудистой стенки. Кроме того, более половины женщин начали принимать антигипертензивные и гиполипидемические средства, среди плейотропных эффектов которых известно влияние на костную массу и низкоэнергетические переломы. В регрессионном анализе с поправкой на сердечно-сосудистую терапию также не выявлено действия препаратов на связи между костной массой и изучаемыми показателями сосудистой жесткости и доклинического атеросклероза.

Ограничения исследования. Связи между состоянием сосудистой стенки и костной ткани исследовались только у женщин. При изучении ассоциаций МПК с АСБ не учитывалось наличие депозитов кальция в бляшках.

Заключение

Анализ результатов проведенного исследования продемонстрировал, что в течение 10-летний период времени сохранялась устойчивая отрицательная связь между ИА, ТКИМ, наличием АСБ и костной массой, которая не зависела от ФР переломов и сердечно-сосудистого риска, а также приема антирезорбтивной и сердечно-сосудистой терапии. Длительно сохраняющиеся связи между костной массой и параметрами состояния сосудистой стенки подтверждают гипотезу об общих механизмах развития атеросклероза и ОП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.