Оценка перфузии миокарда левого желудочка по данным объемной компьютерной томографии с фармакологической пробой с аденозинтрифосфатом у пациентов с ишемической болезнью сердца при необструктивном поражении коронарных артерий на фоне приема медикаментозной терапии

Введение

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) без обструктивного поражения коронарных артерий (ИБОКА) является причиной стенокардии, ремоделирования миокарда, и в конечном итоге, сердечной недостаточности [1]. Очевидна необходимость оптимальной медикаментозной терапии, способной эффективно воздействовать на механизмы коронарной микрососудистой дисфункции (КМД), как причины ИБОКА, способной улучшить прогноз и качество жизни таких пациентов. В актуальных рекомендациях Российского кардиологического общества и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) по ИБС [2][3] представлен алгоритм терапевтического лечения ИБОКА [4], где обязательным является применение антиангинальной и гиполипидемической терапии для оптимизации прогноза и контроля симптомов.

Несмотря на определенные успехи, достигнутые за последние годы в определении механизмов развития ИБОКА, определяющих выбор того или иного класса антиангинальных препаратов [5], остается невыясненной значимость влияния статинов на КМД. Ожидаются результаты исследования WARRIOR (The Women's IschemiA TRial to Reduce Events In Non-ObstRuctive CAD) по влиянию терапии ацетилсалициловой кислотой, высокоинтенсивных доз статинов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБОКА [6].

Эти задачи в значительной мере могут быть разрешены с внедрением новых высокотехнологичных методов оценки перфузии миокарда у пациентов с ИБОКА (ESC — European Society of Cardiology, 2024). Актуальным является изучение возможностей метода стресс-перфузионной объемной компьютерной томографии (ОбКТ) с аденозинтрифосфатом (АТФ) натрия не только в целях верификации ишемии миокарда, но и с целью оценки эффективности медикаментозной терапии у пациентов с ИБОКА [3][7].

Материал и методы

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Всеми пациентами подписано информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России.

Критерии включения в исследование: стенокардия I-III функционального класса (ФК) со стенозами в коронарных артериях <50% или интактные коронарные артерии по данным коронарной ангиографии (КАГ)/компьютерной томографии (КТ)-КАГ, а также наличие ишемии миокарда — холтеровское мониторирование электрокардиограммы, нагрузочные тесты, однофотонная эмиссионная КТ (ОФЭКТ).

Критерии невключения: нарушения ритма и проводимости сердца (тахисистолическая форма фибрилляции предсердий, атриовентрикулярная блокада II-III ст., частая желудочковая экстрасистолия), острый коронарный синдром и острое нарушение мозгового кровообращения в предшествующий месяц до включения в исследование, сердечная недостаточность II-IV ФК, снижение скорости клубочковой фильтрации <45 мл/мин/1,73 м² по формуле MDRD, аллергическая реакция на йодсодержащие контрастные вещества, гипотония с уровнем артериального давления <90/60 мм рт.ст., наличие острого бронхообструктивного синдрома.

В период 2018-2024гг в соответствии с установленными критериями включения/невключения 46 пациентам с диагнозом ИБОКА дважды была проведена ОбКТ сердца с пробой с АТФ натрия, совмещенная с КТ-КАГ, при первоначальном обследовании и в отдаленном периоде. Рекомендуемая медикаментозная терапия включала: антиангинальные и антитромботические препараты, статины. Время проведения повторной пробы — от 1 года до 6 лет.

Исходно в исследование было включено 59 пациентов с клиникой стенокардии, преимущественно на уровне II-III ФК, средний возраст — 53±10,9 лет, женщин — 41 (69%), индекс массы тела — 29 кг/м², курили 9 человек (15%), артериальную гипертонию имели — 47 (80%), сахарный диабет 2 типа 13 (22%), гиперлипидемию IIa/IIb типа — 28 (48%), отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям — 27 пациентов (46%). После обследования на 1 визите была рекомендована комбинированная медикаментозная терапия: антитромботическая, гиполипидемическая терапия (аторвастатин/розувастатин/симвастатин в дозе 20-40/10-20/10 мг/сут.), даны рекомендации достижения целевого значения холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) <1,4 ммоль/л, антиангинальная терапия была подобрана с учетом индивидуальных характеристик пациентов (бисопролол 2,5-5 мг/сут. в сочетании с амлодипином 5-10 мг/сут. или никорандил 30 мг/сут., ранолазин 500-1000 мг, ивабрадин 15 мг).

В отдаленном периоде ОбКТ сердца с пробой АТФ натрия проведена 46 пациентам: средний возраст на 2 визите составил 55±11,2 лет, в общей сложности 71% включенных в исследование пациентов были женщины, с клиникой стенокардии на уровне I-II ФК, индекс массы тела — 28 кг/м², курили — 4 (9%), артериальную гипертонию имели — 37 (80%), сахарный диабет 2 типа — 10 (22%), гиперлипидемия 27 (59%), отягощенный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям — 21 (46%).

Протокол исследования. ОбКТ сердца с пробой с АТФ натрия проводилась в отделе томографии Института клинической кардиологии ФГБУ "НМИЦ кардиологии" им. акад. Е. И. Чазова Минздрава России с использованием компьютерного томографа Aquilion One (Canon Medical Systems, Япония). Данная работа является обсервационным аналитическим динамическим ретро-проспективным исследованием.

Исследование проводилось натощак, с предварительной отменой за 48 ч до исследования антиангинальной терапии и выполнялось в два этапа: в покое выполнялись топограммы и нативное исследование в артериальную фазу контрастирования. Второй этап исследования — спустя 20 мин от первого введения рентгенконтрастного препарата: 1% раствор АТФ вводился в течение 5 мин с помощью шприцевого инфузионного дозатора с постоянной скоростью 0,16 мг/кг/мин. Спустя 4 мин от начала инфузии АТФ или при достижении критериев прекращения исследования (боль в грудной клетке, отрицательная динамика электрокардиограммы, побочные реакции), не прерывая инфузию АТФ, вводился рентгенконтрастный препарат и выполнялась ОбКТ сердца в артериальную фазу контрастирования на том же уровне, что и в фазу покоя. Подробный протокол обследования и методика проведения ОбКТ сердца с АТФ натрия описан ранее [7].

Качественный анализ. Проводилось визуальное выявление участков относительной гипоперфузии миокарда левого желудочка (ЛЖ). Истинный дефект перфузии (ДП) отмечался не менее чем в 2-х проекциях, чаще всего более, чем в одном сегменте. Оценка всех сегментов проводилась на нескольких последовательных срезах 2 специалистами в соответствии с 17-сегментной моделью Американской кардиологической ассоциации [8]. За истинный ДП принимали гиподенсный участок миокарда ЛЖ, выявленный в фазу стресса и не определяемый в фазу покоя, расположенный в субэндокардиальном слое, который визуализируется в одном или более сегментах минимум на 3-х последовательных срезах, при этом сравнивали рентгеновскую плотность смежных участков миокарда ЛЖ.

Полуколичественный анализ. Затем проводился полуколичественный анализ перфузии миокарда ЛЖ как в фазу покоя, так и в фазу стресса с помощью автоматических программ с определением перфузионного индекса, коэффициента трансмуральной перфузии (КТП), отражающих коронарную гемодинамику, в т.ч. на уровне микроциркуляции, а также построением полярных карт в зависимости от величины ослабления рентгеновской плотности контрастированного миокарда в покое и при нагрузке с помощью программного обеспечения Vitrea Advanced на рабочей станции Vitrea Workstation. Значение КТП <0,99 считается нарушением перфузии миокарда ЛЖ. Пятицветная полярная карта помогает определить выраженность ДП миокарда ЛЖ с помощью цветового кодирования, основанного на значениях КТП.

Статистический анализ. Статистический анализ проводился с использованием Stata BE 18 (StataCorp. 2023. Stata Statistical Software: Release 18. College Station, TX: StataCorp LLC), MedCalc 20.0 (MedCalc Software Ltd, Ostende, Belgium). Для всех статистических тестов использовался двусторонний уровень значимости 0,05. В случае ненормального распределения хотя бы в одной из групп применялся критерий Манна-Уитни. Нормальность распределения оценивалась по коэффициентам асимметрии и эксцесса и при помощи критерия Шапиро-Уилка. Количественные переменные, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ). В случае распределения, отличного от нормального, количественные данные описывались с помощью медианы (Me) с интерквартильным размахом [Q25; Q75]. Категориальные переменные представлены в виде количества наблюдений (n) и доли (%). Сравнение значений категориальных переменных в точке 1 и точке 2 (до и после) проводилось с использованием критерия Макнемара. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента корреляции Спирмана. Ассоциация между типом терапии и количественными исходами, оценивалась методом обобщенных линейных моделей.

Результаты

При оценке приверженности к терапии было установлено, что 34 (74%) пациента из 46 принимали монотерапию статинами. Целевых значений ХС ЛНП достигли 7 (15%) пациентов.

В таблицах 1-4 представлена ассоциация между типом терапии и динамикой показателей КТП в покое и в фазу стресса (введения АТФ), изменением количества сегментов с ДП, и общим количеством сегментов с ДП на 2 визите в группе пациентов. Достоверного изменения перфузии миокарда ЛЖ в группе пациентов, принимавших только статины, не выявлено. Прием антиангинальной терапии (β-адреноблокаторы, антагонисты кальциевых каналов, нитраты, никорандил, ранолазин, ивабрадин) достоверно не ассоциирован с динамикой перфузии миокарда ЛЖ, но сопровождался улучшением ФК стенокардии. Прием комбинированной терапии статистически значимо ассоциирован с улучшением показателей перфузии миокарда в виде уменьшения количества сегментов с ДП.

Динамика показателей перфузии миокарда ЛЖ в зависимости от достижения целевого уровня ХС ЛНП представлена в таблице 5 и демонстрирует достоверное уменьшение количества сегментов миокарда ЛЖ с ДП, прирост КТП в фазу стресса у пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛНП при длительном приеме статинов. Также проведена оценка перфузии миокарда ЛЖ в зависимости от достижения целевого уровня общего ХС. В группе пациентов, достигших целевого уровня общего ХС имеется достоверное уменьшение количества сегментов миокарда ЛЖ с ДП, более высокое значение КТП в фазу стресса.

Выявлена отрицательная корреляция умеренной силы у пациентов с ИБОКА между средним значением КТП в фазу стресса и уровнем ХС ЛНП (n=45, rho=-0,56; p=0,001), (рисунок 1). Продемонстрирована положительная корреляция умеренной силы у пациентов с ИБОКА между количеством ДП миокарда ЛЖ и уровнем ХС ЛНП (n=46, rho=0,43; p=0,002), (рисунок 2).

Также положительная динамика в виде улучшения перфузии миокарда ЛЖ статистически значимо ассоциирована с длительностью приема терапии статинами, и была подтверждена при разделении выборки на 2 группы в зависимости от продолжительности приема терапии (1 группа от 1 года до 2 лет, 2 группа ≥2 лет). 32 пациента из 46 принимали статины в течение 2 лет, 14 пациентов >2 лет. У пациентов, находившихся на длительном лечении статинами, наблюдалось значительное улучшение перфузии миокарда ЛЖ в виде меньшего количества сегментов с ДП (3 [ 2; 4] vs 8 [ 3; 8], p=0,013).

Обсуждение

Результаты исследования выявили положительную динамику показателей перфузии миокарда ЛЖ, оцененную методом ОбКТ сердца с АТФ натрия, у пациентов с ИБОКА за период 3-летнего наблюдения, с достоверной динамикой на комбинированной терапии (статины+антиангинальные препараты). Предпосылками к данному исследованию были доказательства наличия КМД как причины ишемии миокарда у пациентов с ИБОКА, возможность ее провокации с помощью препаратов АТФ [9] и визуализации провоцированной ишемии миокарда с помощью новых методов оценки перфузии миокарда ЛЖ, в т.ч. мультиспиральной КТ (МСКТ)/ОбКТ сердца. В рекомендациях Российского кардиологического общества 2020г подчеркнута необходимость верификации диагноза "микрососудистой стенокардии" как проявления ИБОКА и подбора антиангинальных препаратов с помощью инвазивных интракоронарных методов измерения резерва коронарного кровообращения и микрососудистого сопротивления, которые, к сожалению, остаются труднодоступными. По-видимому, именно по этой причине в рекомендациях ESC от 2024г отмечается смещение акцентов на использование неинвазивных технологий в визуализации ишемии миокарда у пациентов с ИБОКА.

Разработанный нами метод оценки перфузии миокарда по данным ОбКТ с пробой АТФ натрия [7] соответствует указанным современным тенденциям и опирается на полуколичественные критерии ишемии миокарда, в частности КТП, качественные критерии в виде количества ДП на пике введения АТФ, разработанные в многоцентровом исследовании CORE 320 (Combined Noninvasive Coronary Angiography and Myocardial Perfusion Imaging Using 320 Detector Computed Tomography) [10]. Доказанная информативность признаков ДП и значения КТП в верификации ишемии миокарда методом ОбКТ сердца с пробой аденозином была доказана в исследовании CORE 320 в сопоставлении с результатами инвазивной КАГ и ОФЭКТ.

Результаты настоящего исследования не продемонстрировали увеличение КТП в фазу стресса и снижение количества сегментов миокарда ЛЖ с ДП среди пациентов, принимавших в течение длительного времени (средний срок наблюдения 3 года) только антиангинальную терапию, однако мы отметили улучшение ФК стенокардии и, следовательно, качества жизни больных.

Особенно важным считаем результат достоверного снижения количества сегментов с ишемией миокарда ЛЖ и увеличения КТП в фазу стресса при достижении целевых уровней ХС ЛНП и общего ХС на фоне гиполипидемической терапии. Достижение такого результата на терапии средними дозами статинов доказывает проявление их плейотропного эффекта, а именно опосредованных вазодилатирующих эффектов, в данном случае и на сосудах микроциркуляции у пациентов с ИБОКА. В рамках данного исследования проведение дополнительных визитов пациентов не предусматривалось, таким образом организация и оценка эффективности и приверженности терапии не входили в задачи данной работы. К сожалению, к терапии статинами были привержены не все пациенты, большинство из них на амбулаторном этапе не выполнили рекомендации по достижению целевых значений показателей липидного спектра. В результате, к контрольному визиту уровень достижения целевых уровней липидов оказался значительно ниже ожидаемого, составив лишь 15% от общего числа пациентов, входящих в исследование, что соответствует реальной клинической практике.

Полученные нами данные согласуются с результатами ранее опубликованных работ, где достижение целевого уровня общего ХС <4,0 ммоль/л наблюдается лишь в 4,0-11,4% случаев [11], в исследовании ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) эффективность лечения (достижение целевого значения ХС ЛНП) в группах мужчин и женщин составила 14,4 и 4,8%, соответственно [12]. Несмотря на достигнутый прогресс, эта проблема по-прежнему остается актуальной, количество пациентов, получающих статины, увеличивается, но достижение целевых значений липидов остается низким. Таким образом, оптимизация этой ситуации позволит рассчитывать на вероятность получения лучших результатов с точки зрения перфузии миокарда ЛЖ у пациентов с ИБОКА. Так, ранее было доказано достоверное увеличение амплитуды всех компонентов "активного" механизма регуляции сосудистого тонуса: эндотелиального, нейрогенного (симпатического) и миогенного по данным лазерной допплеровской флоуметрии сосудов кожи у пациентов с ИБС на терапии розувастатином [13]. Наши результаты согласуются с данными предыдущих исследований, где неоднократно подчеркивают преимущества терапии статинами у пациентов с ИБОКА. Ранее проведено исследование, где было показано, что прием 10-80 мг аторвастатина или 40 мг правастатина у пациентов с гиперхолестеринемией сопровождалось улучшением миокардиального кровотока и коронарного резерва на 15-30% по данным позитронно-эмиссионной томографии с ¹³N-аммонием и ¹⁵О-водой [14, 15]. В исследовании с помощью стресс-эхокардиографии продемонстрировано увеличение показателя резерва миокардиального кровотока в бассейне передней нисходящей артерии при приеме розувастатина 10 мг в течение 12 нед., однако имелась корреляция слабой силы [16]. Согласно данным Сергиенко И. В. и др. (НМИЦК им. акад. Е. И. Чазова), миокардиальная перфузия по данным ОФЭКТ с ^99mТс-МИБИ визуально ухудшалась у 18% пациентов на фоне приема розувастатина 10-40 мг vs 35% в группе плацебо, через год наблюдения [17].

В исследовании Mostaza J, et al. у больных с обструктивной формой ИБС продемонстрировано влияние правастатина 20 мг на миокардиальную перфузию, оцененную при помощи ОФЭКТ миокарда с ²⁰¹Tl с фармакологической пробой с дипиридамолом, однако положительная динамика не была ассоциирована со снижением уровней ХС ЛНП и общего ХС [18].

В работе Boodhwani M, et al. (2006г) было показано улучшение эндотелий-независимой релаксации сосудов микроциркуляции на фоне приема аторвастатина, что может быть связано с улучшением тонуса гладких мышц сосудов [19]. Анализ 5-го регистра CONFIRM (COroNary CT Angiography Evaluation For Clinical Outcomes: An InteRnational Multicenter Registry) показал корреляцию между базовой терапией статинами и улучшением клинических исходов у пациентов с ИБОКА [20].

Применение современного высокотехнологичного метода неинвазивной оценки перфузии миокарда, каковым является ОбКТ сердца с пробой АТФ, позволило доказать улучшение резерва перфузии миокарда ЛЖ при длительной комбинированной терапии, важность назначения статинов и достижение целевых значений ХС ЛНП у пациентов с ИБС с малоизмененными или неизмененными КА. Наконец, результаты настоящего исследования подтвердили, что комбинированная терапия приводит к улучшению перфузии миокарда ЛЖ, что клинически проявляется снижением ФК стенокардии вследствие оптимизации коронарного кровотока.

Ограничения исследования: исследование одноцентровое нерандомизированное с относительно небольшой выборкой. В период между двумя этапами обследования отсутствовал систематический мониторинг состояния пациентов, оценка динамики их клинического статуса не проводилась, и соответственно, оптимизация дозировок лекарственных препаратов нами не осуществлялась.

Заключение

Таким образом, прием комбинированной терапии достоверно ассоциирован с улучшением показателей перфузии миокарда ЛЖ (уменьшением количества ДП), а при достижении целевого уровня ХС ЛНП, сопровождается достоверным увеличением КТП и уменьшением количества сегментов с ДП у пациентов с ИБОКА по данным ОбКТ с пробой АТФ натрия, улучшением КЖ в виде увеличения количества пациентов с I ФК стенокардии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.