Влияние сервиса поддержки принятия врачебных решений на соблюдение клинических рекомендаций при ведении пациентов с хронической сердечной недостаточностью (исследование SPHERA-HF)

Введение

Несмотря на значительный прогресс в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), болезни системы кровообращения до сих пор занимают первое место в структуре смертности в Российской Федерации (РФ)¹. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), как завершающий этап сердечно-сосудистого континуума, безусловно, требует комплексного диагностического подхода, включающего оценку клинико-инструментальных и лабораторных показателей, что является необходимым условием для своевременной диагностики и эффективного мониторинга терапии ССЗ. При этом в реальной практике не всем пациентам в полном объёме выполняются необходимые диагностические обследования: так, уровень натрийуретических пептидов оценивается лишь у 1-2% пациентов с ХСН, а фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) — у 46,57% [1][2].

Лечение пациентов с ХСН представляет серьезную нагрузку на систему здравоохранения — около 4,3% всех обращений за медицинской помощью составляют пациенты с сердечной недостаточностью (СН) [3]. Высокие финансовые затраты на госпитальном этапе лечения пациентов обусловлены потребностью в длительном пребывании на койке интенсивной терапии, значительной частотой повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией [4][5].

Медикаментозная терапия — один из ключевых факторов лечения пациентов с ХСН, обеспечивающий не только улучшение клинического статуса пациента, но и снижающий риск повторной госпитализации и смерти [6]. Однако в реальной клинической практике в РФ доля пациентов с ХСН, получающих рекомендованную болезнь-модифицирующую терапию (РБМТ), а также частота достижения целевых доз препаратов терапии остается невысокой. Так, в исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН (проспективное наблюдательное многоцентровое регистровое исследование пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Российской Федерации) РБМТ получали лишь 11,8% пациентов [7].

Выявление ХСН на ранних стадиях и своевременное назначение РБМТ обеспечивают максимальный терапевтический эффект. Одним из направлений для выполнения данной задачи является активно развивающаяся технология внедрения в клиническую практику сервисов поддержки принятия врачебных решений (СППВР). Действительно, было показано, что применение СППВР сопровождается повышением приверженности врачей к выполнению клинических рекомендаций (КР) при назначении терапии ХСН [8].

Цель исследования — оценка влияния внедрения СППВР, направленного на повышение соблюдения врачами основных положений КР по ХСН в условиях реальной клинической практики и повышение эффективности ведения данной категории пациентов и улучшения клинических исходов в пилотных регионах РФ.

Материал и методы

Дизайн исследования. Исследование SPHERA-HF представляет собой ретроспективное многоцентровое исследование реальной клинической практики, направленное на оценку влияния СППВР на соблюдение КР по обследованию и лечению пациентов с ХСН. В исследование были включены пациенты из 49 медицинских организаций трех регионов РФ: Липецкой, Кемеровской и Тульской областей. Из них 40 медицинских организаций имели в своей структуре как амбулаторное, так и стационарное звено, включая 7 региональных сосудистых центров и 13 первичных сосудистых отделений. Оставшиеся 9 медицинских организаций были амбулаторными.

Анализировались электронные медицинские карты (ЭМК) пациентов, соответствующих критериям включения. Участники исследования были разделены на две когорты. Госпитальная когорта включала пациентов, госпитализированных по поводу любого ССЗ с указанием ХСН в диагнозе. Амбулаторная когорта состояла из пациентов, посетивших врачей-терапевтов, кардиологов поликлиники по поводу любого ССЗ, также с ХСН в диагнозе.

Критерии включения в госпитальную когорту: госпитализация по поводу любого кардиологического диагноза (коды Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) I00-I99), ХСН стадии IIa и выше (по Стражеско-Василенко) и/или функциональный класс (ФК) II и выше по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New York Heart Association) в диагнозе. Критерии включения в амбулаторную когорту: амбулаторное посещение по поводу любого кардиологического диагноза (коды МКБ-10 I00-I99), ХСН стадии IIa и выше (по Стражеско-Василенко) и/или ФК II и выше (по NYHA) в диагнозе этого же посещения.

Критерии невключения для обеих когорт: возраст <18 лет, ХСН I стадии (по Стражеско-Василенко) в сочетании с ФК I (по NYHA). Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

При включении пациентов в исследование ожидалось наличие случаев с "формально" установленным диагнозом ХСН, неподтвержденным необходимыми диагностическими обследованиями. Это предположение основано на данных европейского регистра по СН, где подтверждение диагноза СН с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) имело место лишь в 52% случаев [9]. Результаты ретроспективного анализа ЭМК пациентов с ХСН, проведенного в 2021г, также выявили значительное преобладание пациентов с СНсФВ (74,3%), что может свидетельствовать о гипердиагностике данного фенотипа ХСН [1].

Для идентификации пациентов с наличием подтвержденной или высоковероятной ХСН были выделены госпитальная и амбулаторная субкогорты, в которых диагноз ХСН был дополнительно верифицирован с использованием алгоритма СППВР, который представляет собой комплексный анализ данных ЭМК, включающий расширенное кодирование ХСН, совокупный анализ ФВ ЛЖ, размера левого предсердия, признаков задержки жидкости, уровней мозгового натрийуретического пептида (BNP)/N-концевого промозгового натрийуретического пептида) (NT-proBNP) и другие клинически значимые показатели, согласно КР "Хроническая сердечная недостаточность" (2020г) [6].

Ретроспективный анализ данных проводили дважды: по окончании первого периода и второго периода. Первый период (сентябрь 2022г — август 2023г) предшествовал внедрению СППВР. Второй период (сентябрь 2023г — август 2024г) охватывал этап после внедрения СППВР, в котором проводился анализ ключевых точек наблюдения (полнота обследованности пациентов, получаемая терапия) в условиях применения СППВР в рутинной клинической практике (рисунок 1).

Первичной конечной точкой исследования являлась доля пациентов, которым в течение анализируемого периода проведено исследование уровней BNP/NT-proBNP и/или измерена ФВ ЛЖ. Вторичные конечные точки включали клинико-демографические характеристики пациентов, лабораторные и инструментальные данные, клинико-терапевтические характеристики. Также оценивалась частота сердечно-сосудистых осложнений. В соответствии с КР, действовавшими на момент проведения исследования, к категории пациентов с СН с умеренно сниженной ФВ ЛЖ (СНунФВ) были отнесены пациенты, у которых показатель ФВ ЛЖ находился в диапазоне 40-49%.

СППВР является медицинским изделием с искусственным интеллектом, имеет регистрационное удостоверение (РУ № РЗН 2022/17344 от 03.06.2022г, 19.12.2023г ПО ООО "МедикБук", реестр программного обеспечения РФ: № 13250 от 11.04.2022г). Внедрение СППВР осуществлялось посредством интеграции в региональную медицинскую информационную систему (МИС). Применение аналитического сервиса с функцией СППВР ориентировано на информационную помощь практикующим врачам в соблюдении действующих на момент проведения исследования КР "Хроническая сердечная недостаточность" в виде подсказок — тезисов с рекомендациями по диагностике и лечению пациентов с ХСН. После внедрения СППВР врачи получали возможность использовать подсказки в МИС, содержащие персонализированную схему терапии и обследования пациентов, в т.ч. данные о наличии противопоказаний, особенностях межлекарственных взаимодействий (рисунок 2). Кроме того, лечащие врачи и организаторы здравоохранения получили доступ к аналитической платформе СППВР, которая содержит интерактивные диаграммы, составленные согласно потребностям практикующих специалистов для выполнения задач диспансерного наблюдения. При нажатии на любое поле диаграммы происходит фильтрация и отбор пациентов в персонализированные списки для проактивного вызова на диспансерное наблюдение. На рисунке 3 можно увидеть диаграмму "Фракция выброса у пациентов с ХСН". При нажатии на серый сектор произойдёт создание списка пациентов с наличием ХСН в диагнозе, но без данных о ФВ ЛЖ в ЭМК. Аналогичным образом доступен отбор пациентов с отклонением в назначении РБМТ. На основании полученных персонализированных списков осуществлялся проактивный вызов пациентов для обследования и/или своевременной коррекции лечения. Функциональные возможности сервиса были детально рассмотрены в ранее опубликованных работах [10-13].

Статистический анализ. Для обработки данных использовалось программное обеспечение R (версия 4.3.1). Категориальные переменные представлены в виде абсолютных значений (n) и процентов (%), непрерывные — в виде среднего ± стандартного отклонения (M±SD) при нормальном распределении или медианы и интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]) при распределении, отличном от нормального. Нормальность распределения проверяли с помощью теста Шапиро-Уилка.

Сравнение долей между группами (госпитальная/амбулаторная когорты, субкогорты, периодами (до и после внедрения СППВР)) проводили с использованием критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера (при ожидаемых частотах <5). Для сравнения непрерывных переменных применяли t-критерий Стьюдента (нормальное распределение) или U-критерий Манна-Уитни (распределение, отличное от нормального).

Относительный риск (RR — relative risk) с 95% доверительным интервалом (ДИ) рассчитывали для оценки влияния внедрения СППВР. С той же целью проводился расчёт относительного изменения доли показателей путём деления разницы между показателями второго и первого периода на показатель первого периода. RR был выбран как наиболее подходящая и интерпретируемая мера ассоциации между внедрением СППВР и изменением долей клинически значимых действий и исходов для оценки изменения долей (пропорций) клинически значимых действий и исходов, учитывая их относительно высокую распространенность в исследуемой популяции.

Для обеспечения достоверности результатов, с учетом специфики данных Региона 2, где наблюдались искажения дат создания электронных медицинских документов, данные Региона 2 были исключены из расчетов в тех конечных точках, где учитывались временные метки.

Статистическую значимость устанавливали при двустороннем p<0,05. Визуализацию результатов выполняли с использованием библиотеки ggplot2 (R).

Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ кардиологии им. акад. Е. И. Чазова" Минздрава России. Протокол заседания этического комитета № 294 от 30 октября 2023г.

Исследование SPHERA-HF зарегистрировано на www.clinicaltrials.gov под номером NCT06248658.

Статья подготовлена при финансовой поддержке ООО "Новартис Фарма".

Результаты

Общая характеристика пациентов

В госпитальную когорту было включено 7323 пациента в первом периоде и 8311 во втором. В амбулаторную когорту было включено 24114 пациентов в первом периоде и 26418 во втором. В госпитальную субкогорту было включено 1799 пациентов (25% от госпитальной когорты) в первом периоде и 2329 пациентов (28% от госпитальной когорты) во втором периоде. В амбулаторную субкогорту был включен 1621 пациент (7% от амбулаторной когорты) в первом периоде и 2561 пациент (10% от амбулаторной когорты) во втором периоде (рисунок 1).

Средний возраст пациентов в исследуемых когортах варьировал от 67,8 до 70,6 года. По гендерному составу во всех когортах, за исключением амбулаторной, преобладали мужчины. В госпитальной и амбулаторной когортах большинство пациентов имели СНсФВ и II ФК. В субкогортах преобладали пациенты с СН со сниженной ФВ ЛЖ (СНнФВ) и III ФК (таблица 1). Среди сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия, что было характерно для всех исследуемых групп.

Детализированные данные, включая анализ сопутствующих заболеваний, гемодинамические и лабораторные показатели представлены в дополнительных материалах.

Данные о наличии исследований BNP/NT-proBNP/ФВ ЛЖ

Анализ частоты выполнения исследований BNP/NT-proBNP/ФВ ЛЖ в разных когортах выявил достоверное увеличение их частоты во втором периоде наблюдения (p<0,05 для всех сравнений). Наибольший прирост отмечался в госпитальной когорте (+20%), тогда как в амбулаторной когорте изменения были менее выражены (+11%). При этом в субкогортах доля пациентов с зарегистрированными данными была выше, чем в основных когортах, особенно во втором периоде (таблица 2).

Анализ медикаментозной терапии пациентов с ХСН

Внедрение СППВР привело к статистически значимому увеличению частоты назначения ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина (АРНИ) пациентам с СНнФВ во всех исследуемых группах (p<0,05 для всех сравнений) на момент окончания периодов (до и после внедрения СППВР). Наибольший относительный прирост (+87%) отмечался в амбулаторной когорте, где частота назначений увеличились с 24,2 до 45,3%. В госпитальных условиях динамика была чуть менее выраженной: в госпитальной когорте частота назначений возросла на 59% (с 32,9 до 52,3%), в субкогорте — на 43% (с 38,3 до 54,8%).

Динамика частоты применения АРНИ, в т.ч. у пациентов с СНунФВ, представлена в таблице 3.

Анализ квадротерапии при выписке из стационара/на инициирующем визите показал достоверное увеличение частоты рекомендованной квадротерапии пациентам с СНнФВ во всех исследуемых когортах. Наибольший прирост отмечен в амбулаторной когорте (+74%), где во втором периоде терапия была назначена почти половине пациентов (42,9%). В госпитальных условиях абсолютный показатель достиг 32,6%, демонстрируя увеличение на 46% по сравнению с первым периодом.

Особый интерес представляет различие между когортами и субкогортами: в последних исходная частота назначений была выше, однако относительный прирост оказался менее выраженным.

К окончанию периодов (до и после внедрения СППВР) в госпитальной когорте отмечался прирост частоты назначения квадротерапии (+11%), не достигший, однако, статистической значимости (p=0,35), тогда как в амбулаторной когорте зафиксировано достоверное увеличение на 36% (p<0,05). Динамика частоты применения квадротерапии представлена в таблице 4.

У пациентов с СНнФВ зафиксирован рост назначений ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГКТ-2): в госпитальной когорте с 59,6 до 74,3% (+25%; RR=1,25; 95% ДИ: 1,14-1,36; p<0,05), в госпитальной субкогорте с 61,2 до 75,6% (+24%; RR=1,24; 95% ДИ: 1,13-1,36; p<0,05), в амбулаторной когорте с 45,8 до 65,9% (+44%; RR=1,44; 95% ДИ: 1,30-1,59; p<0,05), в амбулаторной субкогорте с 55,9 до 65,8% (+18%; RR=1,18; 95% ДИ: 1,05-1,32; p<0,05).

Во всех исследуемых когортах за все время исследования среди ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) наиболее часто назначались лизиноприл и периндоприл, среди блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) преобладали лозартан и валсартан. Из группы β-блокаторов чаще других назначался бисопролол. Основным назначаемым препаратом из группы антагонистов минералокортикоидных рецепторов явился спиронолактон, из иНГКТ-2 — дапаглифлозин.

Подробные результаты доступны в дополнительных материалах на сайте журнала.

Анализ клинических исходов пациентов с ХСН

В госпитальной когорте частота повторных госпитализаций по поводу ССЗ в первом периоде составила 26,9% (1205 пациентов) во втором периоде 20,1% (893 пациента) (-25%; RR=0,75; 95% ДИ: 0,69-0,81; p<0,05). В госпитальной субкогорте в первом периоде 33,1% (526 пациентов) и 24,6% (330 пациентов) во втором периоде (-26%; RR=0,74; 95% ДИ: 0,66-0,84; p<0,05) (рисунок 4). В амбулаторной когорте и субкогорте достоверных различий в частоте госпитализаций между первым и вторым периодами наблюдения выявлено не было.

Обсуждение

Когорты пациентов в первом и во втором периодах были клинически сопоставимы между собой. Крупные международные регистры, такие как SwedeHF (Swedish Heart Failure Registry), ESC-HF-LT Registry (European Society of Cardiology Heart Failure Long-Term Registry) и GWTG-HF Registry (Get With The Guidelines-Heart Failure Registry) демонстрируют преобладание пациентов со сниженной ФВ ЛЖ в популяции больных ХСН [14-16]. Например, в SwedeHF 53% пациентов имели сниженную ФВ ЛЖ, 23% — умеренно сниженную и 23% — сохраненную ФВ ЛЖ [14].

Учитывая выраженные различия в распределении фенотипов ХСН в когортах по сравнению с данными крупных регистров, а также соответствие распределения фенотипов в субкогортах, можно предположить, что в когортах значительная часть пациентов имеют "формально" установленный диагноз ХСН, в то время как в субкогортах сосредоточены пациенты с высоковероятной ХСН.

Согласно КР, оценка ФВ ЛЖ и BNP/NT-proBNP должна проводиться у всех пациентов с ХСН. Однако, согласно исследованиям, в реальной клинической практике эти показатели определяются не всегда.

В разных когортах исследования доля пациентов, которым было выполнено исследование BNP/NT-proBNP, варьировалась от 1,6 до 18,3%. Данная вариативность между когортами может быть объяснена принципом формирования когорт и субкогорт в исследовании. Так, очевидны различия между амбулаторными и госпитальными пациентами, обусловленные тяжестью заболевания у пациентов и доступностью лабораторной диагностики. Также стоит отметить принцип формирования субкогорт среди когорт амбулаторных и госпитальных пациентов: субкогорты включали установленный диагноз, дополнительно подтверждённый алгоритмом СППВР. Когорты же включали в т.ч. пациентов с "формально" установленным диагнозом.

Ранее проведённые исследования показали, что лишь у 1-2% пациентов с ХСН выполняется исследование уровня NT-proBNP [1][2]. Доля пациентов, у которых в ЭМК присутствовали данные о ФВ ЛЖ, варьировалась в разных когортах от 29 до 70,2%. По данным ретроспективного анализа ЭМК пациентов с ХСН, информация о ФВ ЛЖ присутствовала в амбулаторных картах лишь у 46,57% пациентов [1].

Суммарный эффект СППВР на исследование BNP/NT-proBNP/ФВ ЛЖ составил в госпитальной когорте +20%, в госпитальной субкогорте +15%, в амбулаторной когорте +11% и в амбулаторной субкогорте +20%.

Таким образом, результаты исследования демонстрируют положительное влияние внедрения СППВР на полноту обследования пациентов с ХСН.

После внедрения СППВР отмечалось изменение частоты использования препаратов, влияющих на сердечно-сосудистый континуум, в частности, на частоту применения АРНИ, квадротерапии.

Как известно, АРНИ превосходит иАПФ в снижении рисков смерти и госпитализации у пациентов с СНнФВ [17]. У пациентов с СНнФВ после внедрения СППВР в госпитальной субкогорте частота назначения АРНИ увеличилась на 43% (p<0,05), а в амбулаторной субкогорте на 50% (p<0,05). Согласно клиническим исследованиям, лучший профиль снижения риска госпитализации и смерти у АРНИ по сравнению с иАПФ продемонстрирован и в группе пациентов с СНунФВ [18]. В настоящем исследовании отмечено увеличение частоты назначения АРНИ пациентам с СНунФВ во втором периоде на 60% (p<0,05) в госпитальной субкогорте и на 154% (p<0,05) в амбулаторной субкогорте. При этом отмечалось снижение частоты назначения иАПФ.

Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что применение иНГКТ-2 снижает риск смерти от ССЗ и частоту госпитализаций по поводу СН у пациентов с СНнФВ [19]. Внедрение СППВР позволило увеличить частоту назначения иНГКТ-2 в госпитальной субкогорте на 24% (p<0,05), в амбулаторной субкогорте на 18% (p<0,05).

Имплементация СППВР привела к увеличению частоты назначения квадротерапии пациентам с СНнФВ при выписке из стационара в госпитальной когорте на 46%, в субкогорте на 26% (p<0,05). В амбулаторной когорте на первом амбулаторном осмотре зафиксировано достоверное увеличение частоты назначения квадротерапии на 74%, в субкогорте на 30% (p<0,05), что способствовало повышению доли пациентов, получающих терапию, соответствующую современным КР. Следует отметить, что в рамках амбулаторного наблюдения доля пациентов, получающих квадротерапию, оказалась существенно ниже по сравнению с показателями на момент выписки/первого амбулаторного осмотра. Данное снижение может быть объяснено переходом на иные схемы терапии, осуществляемым либо самими пациентами, либо лечащими врачами в процессе динамического наблюдения. Вместе с тем, внедрение СППВР способствовало увеличению числа пациентов амбулаторной когорты, получающих РБМТ к окончанию второго периода на 36% (p<0,05). Полученные данные согласуются с результатами исследования, проведенного на базе Mayo Clinic, посвященного применению СППВР, в котором также было продемонстрировано повышение приверженности врачей к назначению РБМТ [8].

Известно, что повторные госпитализации пациентов с СН ассоциированы с увеличением риска летального исхода [5]. Во втором периоде было продемонстрировано снижение частоты повторных госпитализаций по поводу ССЗ на 25% (p<0,05) в госпитальной когорте и на 26% (p<0,05) в госпитальной субкогорте, что может быть связано с синергическим эффектом внедрения СППВР и других мероприятий в регионах по контролю риска смерти, частоты госпитализаций по поводу ССЗ. В то же время значимых изменений частоты госпитализаций в амбулаторной когорте и субкогорте зафиксировано не было. Предположительно, данное различие связано с тем, что врачи активно использовали цифровой инструмент для более тщательного мониторинга пациентов, уже имеющих в анамнезе госпитализации, что способствовало своевременной коррекции терапии и предотвращению ухудшения состояния.

Ограничения исследования. База данных для анализа СППВР имеет определенные ограничения, связанные с полнотой и структурой данных. Данные за первый период формировались путем неавтоматизированных выгрузок архивов электронных медицинских документов в форматах JSON и CSV, что сопровождалось сниженной полнотой данных.

В Регионе 1 в течение первого периода осуществлялся переход на новую операционную систему региональной МИС, что привело к частичной потере электронных медицинских документов.

Переход во втором периоде в Регионах 2 и 3 на автоматический обмен структурированными электронными медицинскими документами (СЭМД) Вертикально-интегрированной медицинской информационной системы "Сердечно-сосудистые заболевания" (ВИМИС "ССЗ") сопровождался потерей данных по причине "неуспешно" отправленных СЭМД в период отладки, доля которых могла доходить до 70% по некоторым типам.

Часть высылаемых Регионом 2 выписных эпикризов приходили в "урезанном" формате, в рамки которого не входило описание лабораторных и инструментальных показателей. Кроме того, в этом Регионе во втором периоде наблюдался переход на новую МИС, новую лабораторную информационную систему, что привело к потере СЭМД из ряда крупных медицинских организаций на срок до 3 мес.

Вследствие технического сбоя на стороне Региона 2 при формировании СЭМД, значительная часть СЭМД была создана не сразу после оформления медицинских документов, а в период с сентября по декабрь 2022г. Это было связано с процессом отладки передачи данных в систему ВИМИС "ССЗ". Данное обстоятельство привело к искажению временнóго распределения визитов пациентов относительно их реальных дат, что ограничило оценку хронологии событий.

Для минимизации влияния некорректных датировок документов из Региона 2 на результаты исследования, анализ частоты госпитализаций проводился без учета данных этого региона.

Несмотря на имеющиеся ограничения, база данных СППВР представляет собой ценный источник информации, отражающий реальную клиническую практику с учетом региональных особенностей цифровизации здравоохранения.

Заключение

В ходе исследования был отмечен недостаточный уровень выполнения необходимых лабораторных и инструментальных обследований, согласно КР, в т.ч. для подтверждения диагноза ХСН. Внедрение СППВР во втором периоде исследования способствовало значительному увеличению полноты обследования пациентов с ХСН, а также повышению частоты назначения РБМТ, влияющей на прогноз. Наблюдалось снижение частоты госпитализаций по поводу ССЗ.

Таким образом, инструменты СППВР, предоставляющие врачу подсказки по вопросам диагностики и лечения пациентов с ХСН, а также аналитическую информацию для оценки качества ведения пациентов, представляют собой перспективный подход для контроля и оптимизации терапии. Применение цифровых сервисов с искусственным интеллектом с доказанной эффективностью может стать одним из важных инструментов для решения задач Федерального проекта "Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями".

Отношения и деятельность. Гурина Н. А., Петраковская В. А. — медицинский отдел ООО "Новартис Фарма", Уранов А. Е., Астракова К. С., Михеенко И. Л., Гартунг А. А., Спиридонов А. А. — ООО "МедикБук", Новосибирск. Другие авторы заявили об отсутствии конфликта интересов. Статья подготовлена при финансовой поддержке ООО "Новартис Фарма".