Особенности значений толщины эпикардиального жира и активности сывороточных трансаминаз при инфаркте миокарда с сопутствующей метаболически ассоциированной жировой болезнью печени

Введение

Изучение метаболического синдрома (МС) и его связи с сердечно-сосудистыми событиями — острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда (ИМ) — на сегодня не ограничивается оценкой роли только традиционных предрасполагающих факторов, но включает и ранее не столь очевидные механизмы патогенеза, в данном случае — метаболически ассоциированную жировую болезнь печени (МАЖБП) [1]. МАЖБП характеризуется более высокими значениями индекса массы тела (ИМТ), наличием гиперлипидемии, артериальной гипертонии, высокого совокупного кардиологического риска, частым присутствием преддиабета и сахарного диабета 2 типа (СД2) [2][3]. Ранее отмечена значительно бóльшая тромботическая нагрузка и потому частое проведение двухэтапного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) вследствие риска развития феномена "no-reflow" при ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) у пациентов с МАЖБП [4]. В свою очередь, неконкретизированными остаются критерии толщины эпикардиального жира (ТЭЖ) и подъема активности трансаминаз при сочетании ИМ-МАЖБП, включая особенности этих показателей при комбинации данной кардиологической патологии со стеатозом печени (СП) и стеатогепатитом (СГ).

Цель работы состоит в изучении связи ТЭЖ с сопутствующей ИМ МАЖБП, включая ее отдельные формы — СП и СГ; анализ динамики активности трансаминаз при комбинации ИМсST и МАЖБП для верного свидетельствования о патологии печени.

Материал и методы

В исследование включено 163 пациента с ИМпST (n=144, из них 115 мужчин) и без подъема сегмента ST (ИМбпST, n=19, из них 8 мужчин) на фоне МС, экстренно госпитализированных для проведения первичной коронароангиографии и ЧКВ и распределенных в 2 группы: 82 с наличием (1 группа, ИМпST, 71 человек, и ИМбпST, 11 человек, средний возраст 59 [ 53;65] лет) и 81 с отсутствием МАЖБП (контроль, 73 c ИМпST, 8 c ИМбпST, средний возраст 58 [ 52;66] лет). Формирование контрольной группы выполнено для соблюдения соответствия с 1 группой по критериям МС — величине ИМТ, окружности талии (ОТ) >80 см у женщин и >94 см у мужчин), степени артериальной гипертонии (уровень артериального давления ≥140 и 90 мм рт.ст.), уровню дислипидемии (повышения уровня триглицеридов ≥1,7 ммоль/л, снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности <1 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности ≥3,0 ммоль/л) и гипергликемии (уровень глюкозы плазмы натощак ≥6,1 ммоль/л). МАЖБП диагностировалась в соответствии с критериями 2020г [5]. Трансаминаземию определяли как повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) >45 и 50 Ед/л, соответственно. Алкогольный генез заболевания исключали на основании нормальных значений уровня γ-глутамилтрансферазы (мужчины ≤11,55 Ед/л, женщины ≤7,38 Ед/л), отсутствия стигм хронической алкогольной интоксикации, сообщения самим больным или его родственников об отсутствии факта употребления алкоголя в гепатотоксической дозе (40-80 г/сут. этилового спирта для мужчин, 20 г/сут. для женщин), отрицательного результата опросника CAGE (Cut down, Annoyed, Guilty, Eye-opener Questionnaire). Дополнительными критериями исключения являлся гипоксический гепатит (ГГ) — увеличение ≥20 раз верхнего активности АСТ и/или АЛТ при наличии типичных клинических предпосылок [6], асцит, отечный синдром, в т.ч. на фоне хронической сердечной недостаточности, терминальная стадия хронической почечной недостаточности, злокачественные образования, вирусный гепатит и прием гепатотоксических средств. До поступления в стационар все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту 300 мг, клопидогрел 600 мг, нефракционированный гепарин (60-70 Ед/кг), анальгетическую терапию. Инфаркт-ответственной артерией считался сосуд с острой тромботической (полной или субтотальной) окклюзией. Исходная и после проведения ЧКВ регистрация коронарного кровотока выполнена по шкале TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction). Проводилось экстренное стентирование, а при наличии массивного тромбоза и высокой вероятности феномена "no-reflow" — первичное двухэтапное ЧКВ. Для описания сосудистых поражений в прогнозировании успеха и осложнений коронарной ангиопластики использована шкала SYNTAX (Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery). Измерение ТЭЖ выполнено по правилу линейной оценки значения эхо-прозрачной области между эпикардом правого желудочка и париетальным перикардом (длинная ось парастернальный доступ, аппарат GE Logiq F6). Для диагностики МАЖБП всем больным проведена фиброэластометрия печени (Fibroscan FS-502 Touch, Echosens, Франция) с функцией САР (Controlled Attenuation Parameter). Для оценки выраженности стеатоза применяли параметр затухания ультразвуковой волны, измеряемый в децибелах/метр (дБ/м), коррелирующий со степенью стеатоза: С0 — нет стеатоза <215 дБ/м; С1 — минимальный стеатоз (≤ 5% гепатоцитов со стеатозом) — 215-251 дБ/м; С2 — умеренный стеатоз (6-32% гепатоцитов со стеатозом) — 252-295 дБ/м; С3 — выраженный стеатоз (33-100% гепатоцитов со стеатозом) ≥296 дБ/м. Показатель жесткости печени, определялся как среднее значение всех измерений, фиброз (Ф) устанавливали при значениях жесткости печени >5,9 кПа, стадии Ф оценивали согласно шкале METAVIR (Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis). Для исключения конгестивного фактора в повышении плотности печени (ПП) при градации Killip ≥II острой сердечной недостаточности суждение об истинных значениях ПП выносили спустя 72 ч после ее купирования. Определяли уровень кардиоспецифичного тропонина I, ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay); трижды на 1, 5 и 10 сут. оценивался активность АСТ, АЛТ с расчетом их соотношения (Де-Ритис), γ-глутамилтрансферазы. Для неинвазивной оценки СГ использовали тест с оценкой уровня фрагментов цитокератина-18 (ФЦК-18, TPS ELISA, Biotech, Швеция) в сочетании с показателем ПП >8,5 кПа и активностью АСТ >40 Ед/л [7]. Протокол исследования одобрен этическим комитетом ГКБ № 1 им. Н. И. Пирогова (г. Москва, выписка из протокола № 21 от 24.09.2024), этическим комитетом НИУ БелГУ (Белгород, выписка из протокола № 3 от 12.09.2024), каждый пациент подписал информированное письменное согласие на участие в исследовании.

Число пациентов с МАЖБП и без МАЖБП (контроль) определяли согласно правилу Cohen J (1992) [8]. Статистический анализ различий между группами для непрерывной переменной с нормальным распределением (тест Шапиро-Уилка) проведен с помощью t-критерия Уэлча, последующего расчета размера эффекта (РЭ) через d-Коэна; выполнен двухфакторный пропорциональный дисперсионный анализ повторных измерений (two way ANOVA (ANalysis Of VAriance), тип III сумм квадратов); для получения подтверждения соответствия правилу сферичности использован критерий Мочли (при несоответствии F-тест корректировался через поправочный коэффициент ε [эпсилон] Гринхауса-Гейссера); последующие сравнения проводились в тесте на значимую разницу (с уровнем 0,05) по Бонферрони; РЭ оценивался через ηg² (генеральную [обобщенную] этa-квадрат), а при множественном сравнении в тесте V Крамера. Различия между двумя группами для непрерывных переменных с распределением, отличным от нормального, выраженных медианой (Me) и интерквартильным размахом (Q25;Q75), рассчитаны по U-критерию Манна-Уитни, при сравнении трех групп использован критерий Н (Краскела-Уоллиса и рost hoc в тесте Данна; расчет РЭ в тесте d-Коэна), категориальные переменные сравнивались с использованием критерия χ², а РЭ через значения критерия φ (фи). Пороговые значения концентрации ФЦК-18, максимизирующие чувствительность или специфичность, были рассчитаны в соответствии с критериями Юдена. Вся обработка выполнена в R (выпуск 4.4.2).

Результаты

Клинические, инструментальные и лабораторные характеристики больных ИМ с наличием и отсутствием МАЖБП представлены в таблице 1.

Отмечен больший уровень (на 26,7%, РЭ d=1,09, большой эффект) суррогатного маркера распространенности некроза миокарда сТnI в группе ИМпST при сочетании с МАЖБП, тогда как для ИМбпST подобная разница составляла всего 12,5% (р>0,05).

Проведено изучение показателя ТЭЖ в группах больных ИМ (с подъемом и без подъема сегмента ST) при сочетании и отсутствии МАЖБП. В каждом случае подобное сравнение выполнено не только между группами в целом, но и по отдельности с учетом факторов избыточного веса, ожирения и наличия СД2 у мужчин и женщин. Анализ ТЭЖ демонстрирует существенное преобладание (на 19,8%) средних значений данной характеристики среди больных МАЖБП (таблица 2).

Показано, что основной вклад в межгрупповую разницу вносили результаты, полученные у мужчин с ожирением, а величина ТЭЖ среди таких же пациентов без патологии печени фиксировалась на 9,0% ниже (р=0,008, РЭ d=0,59, средний эффект).

Выполнена оценка особенностей 10-суточной динамики активности АСТ и АЛТ при ИМпST при наличии МАЖБП и ее отсутствии. Все случаи МАЖБП соответствовали стадиям С3 и умеренного Ф (ст. 2). Модель 2-стороннего дисперсионного анализа в качестве зависимой переменной включала активность АЛТ или АСТ, в качестве независимой переменной — фактор "клинический вариант" (ИМпST самостоятельный или с дополнением МАЖБП) и фактор "период наблюдения" (1-е, 5‑е и 10‑е сут. ИМ). Об адекватности формирования модели по критерию однородности дисперсии и стабильности правильности распределения зависимой переменной на всех этапах наблюдения свидетельствовало постоянство нулевой гипотезы.

Попарные сравнения между группами по точкам контроля обеих трансаминаз (таблица 3) позволили отметить статистически значимую разницу только на 10 сут., (АЛТ, р<0,001; АСТ, р=0,001): АЛТ при ИМпST+МАЖБП снижение на 20,7%, а АСТ снижение на 21%.

Оба примера демонстрировали высокую итоговую величину F и средний РЭ по ηg²: для АЛТ F=20,19 (р<0,001), ηg²=0,11, для АСТ F=3,76 (р=0,037), ηg²=0,12. В использованной модели подтвержден факт краткосрочности повышения активности АЛТ и АСТ со значительной обратной динамикой при ИМпST без сопутствующей патологии печени. На завершающем этапе разница между группами активности АЛТ по критерию t Уэлча составила 7,80, df=19,684, р<0,001; d=3,51 (большой РЭ), а АСТ, соответственно, t=6,74, df=21,39, р<0,001; d=2,96 (большой РЭ).

МАЖБП — неоднородная патология, включающая стадии СП, СГ и Ф-цирроза печени. В связи с этим обосновано раздельное сравнение между собой сочетания ИМ+СГ и ИМ+СП (в нашей работе не было случаев финальных стадий — Ф-цирроза печени). В неинвазивном скрининге СГ использованы критерии Konerman MA, et al. (2017). Данным условиям соответствовали 27 человек с ИМпST, остальные 55 пациентов отнесены к группе СП: 44 человека с ИМпST (таблица 4) и 11 случаев ИМбпST (для соблюдения правила однородности выборки последние из дальнейшего анализа исключались). Повышение активности АСТ при ИМ снижает точность диагностики СГ, увеличивая долю ложноположительных свидетельств, поэтому в работе дополнительно использован тест на ФЦК-18, продукта, который с избытком поступает в кровь лишь при свойственном гепатиту разрушении клеток печени.

В целом, уровень сТnI у пациентов со СГ на 12% превышал значения при СП (р<0,05; малый РЭ [ d=0,45]), кроме того, при СГ, как у мужчин, так и женщин, регистрировались более высокие значения показателя ТЭЖ (р<0,05; средний РЭ [ d=0,56]) и высокие уровни аминотрансфераз (для АСТ с малым РЭ [ d=0,38], для АЛТ со средним РЭ [ d=0,79], а лечебная тактика отличалась частым обращением к 2-этапному ЧКВ (χ²=31,75; р=0,001, средний РЭ [ V Крамера=0,47]). Концентрация ФЦК-18 среди больных с сочетанием СГ-ИМ более чем в 2,2 раза превышала значения в группе со СП (р<0,001; большой РЭ [ d=1,22]). Выполнен расчет оптимального порогового значения показателя ФЦК-18 при СГ для сочетания ИМпST-МАЖБП: эта величина составила 427 Ед/л с площадью под ROC-кривой 91,5%, (95% доверительный интервал (ДИ): 84,4-98,6%), чувствительностью 85,2% (95% ДИ: 63,0-96,3%), специфичностью 90,9% (95% ДИ: 50,0-98,1%), позитивным и негативным прогностическим значением, соответственно, 85,2 (95% ДИ: 77,3-90,5)% и 90,9 (95% ДИ: 83,0-97,7)%, точностью 88,7 (95% ДИ: 83,1-95,8)%.

Обсуждение

Повышение активности трансаминаз — АСТ и АЛТ — при ИМ относится к частым явлениям, причем, настолько частым, что в недавнем прошлом, когда не было тестов на высокоспецифичные сердечные тропонины, анализ активности АСТ входил в диагностическую программу данного заболевания [9][10]. И если рост активности АЛТ при ИМ объясняется, главным образом, потерей фермента гепатоцитами центрилобулярных зон (зона 3) при их гипоксии, свойственной снижению перфузии на фоне острой сердечной недостаточности и/или застою (даже незначительному), то АСТ содержится исходно не только здесь, но еще в цитоплазме и митохондриях кардиомиоцитов, с разной степенью поступая в системный кровоток при любом кардиоцитолизе. Это затрудняет верную трактовку трансаминаземии в острую фазу ИМ при МАЖБП, как и вообще диагностику последней, основываясь на данных биомаркерах. Вот почему основное внимание сейчас в оценке стеатоза-фиброза печени отводится неинвазивным инструментальным методам, в списке ведущих, из которых по критерию "точность-доступность при остром коронарном синдроме" (особенно у больных, находящихся в блоке интенсивной терапии) значится использованная нами фиброэластометрия этого органа. Тема высоких значений трансаминаз имеет и обратную сторону: при сочетании ИМ-МАЖБП трудно бывает использовать данный критерий в оценке риска смерти в ближайший и отдаленный периоды [11].

Вынесение верного суждения о кардиологическом или печеночном генезе трансаминаземии облегчается оценкой не только соотношения Де-Ритис (АСТ/АЛТ > или <1, соответственно), но и степени обратимости активности этих ферментов. Так, за 10 дней мониторинга снижение активности АСТ и АЛТ при ИМпST составляла в настоящей работе >20% (р<0,01), чего не наблюдалось при его сочетании с МАЖБП (степень С3-Ф2). Следует добавить, что такое правило быстрого снижения активности АСТ соблюдается даже в тех случаях, когда ИМ становится причиной развития ГГ: по данным Henrion J (2012), на следующий день после пика, активность аминотрансфераз уменьшается уже примерно наполовину [12]. Наоборот, о факте отсроченного развития ГГ в случае кардиогенного шока может свидетельствовать столь же быстрое последующее приращение концентрации AСT в ≥1,34, а AЛT в ≥1,51 раза [13]. Кроме того, при ИМпST с исходным отсутствием гепатологической патологии даже гипоксическая травма печени формируется и, следовательно, затрудняет правильную оценку значительной трансаминаземии, лишь у каждого пятого, а повышение активности АЛТ и АСТ в сыворотке крови в диагностических для этого значениях (≥2 раза верхней границы нормы) наблюдается, соответственно, всего у 6,0 и 17,4% больных, сам же ГГ возможен только у 2% пациентов [14].

Эпикардиальный жир, имеет иное, нежели перикардиальный жир эмбриональное происхождение, развиваясь из спланхноплевральной мезодермы и снабжается ветвями коронарной, но не внутренней грудной артерии, тем определяя связь с атеросклеротическим процессом в венечном бассейне [15]. В настоящем исследовании величина ТЭЖ оказалась существенно больше при комбинации ИМ-МАЖБП (р<0,001), особенно среди мужчин. Для стадии СГ величина ТЭЖ была значительно выше, чем при СП (р<0,001). Это согласуется с ранее установленными данными о более высоком риске коронарного атеросклероза в случае СГ [16][17]. В целом, зависимость коронарной дисфункции от величины ТЭЖ на сегодняшний день рассматривается с нескольких позиций. Патогенетический сценарий тут определяет не только показатель объема этого орган-специфического фрагмента висцеральной жировой ткани, находящегося в непосредственном контакте с субэпикардиальными коронарными сосудами, но еще и его плотность [18]. В исследовании Park S, et al. (2022) с использованием комбинированной технологии ближней инфракрасной спектроскопии и внутрисосудистой ультразвуковой визуализации, позволяющей определять степень обогащения липидами атеросклеротических коронарных бляшек, установлена положительная корреляция между нагрузкой липидного ядра бляшки и ТЭЖ; дополнительно показатель ТЭЖ являлся независимым предиктором формирования нестабильной бляшки (по критерию максимального индекса содержания липидов в любом сегменте размером 4 мм) [19]. Причем, увеличение ТЭЖ всего на 1 мм ассоциировалось с двукратным повышением вероятности наличия обструктивной ишемической болезни сердца (скорректированное отношение шансов 1,87 [ 1,64-2,12], р<0,001) [20].

Этапом поиска более специфичного биомаркера СГ стало обнаружение продукта, который с избытком поступает в кровь лишь при разрушении клеток печени и эпителиальных тканей не в результате некроза, а в ходе апоптотической гибели [21]. Это ФЦК-18, точнее фракция М30. Сам цитокератин 18 — белок цитоскелета и основной член семейства промежуточных филаментов I типа, на него приходится 5% от общего белка гепатоцитов и холангиоцитов [22][23]. Причем полноразмерный протеин высвобождается из некротических клеток, тогда как фрагменты белка появляются при активации каспазы-3 — одного из ключевых протеолитических ферментов, участников апоптоза [24]. Усиление последнего определяют эффекторные клетки воспалительной реакции –инфильтрирующие моноциты и резидентные макрофаги (клетки Купфера). В настоящей работе установлено, что пороговое значение ФЦК-18 при СГ составляет 427 Ед/л (чувствительность 81,7% и специфичность 44,2%).

Ограничения исследования. К ограничениям работы следует отнести небольшой объем выборки случаев СГ, вынесение заключения о СГ на основе только косвенных неинвазивных методов; ультразвуковая регистрация ТЭЖ в полной мере не отражает реальный уровень эпикардиального жира, тем снижая представленную в работе объективность результатов гендерных и межгрупповых различий, кроме того, достижение статистической значимости для ряда непрерывных и категориальных характеристик сопряжено со средней величиной РЭ.

Заключение

Наличие МАЖБП у пациентов с ИМ сопряжено с увеличением ТЭЖ, причем у больных с сочетанием ИМпST-СГ отмечается бóльшая ТЭЖ в сравнении со случаями ИМпST-СП и ИМпST без МАЖБП, что может свидетельствовать не только о роли ТЭЖ в механизмах острой коронарной патологии, но и связи данного показателя с тяжестью МАЖБП. При неосложненном ИМпST анализ и трактовка активности трансаминаз для оценки МАЖБП рекомендуются не ранее 10 суток, на стадии заживающего инфаркта.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.