Анемия при хронической сердечной недостаточности: клиническая и патогенетическая взаимосвязь и способы коррекции

Введение

История человечества насчитывает не одну эпидемию, унесшую большое количество жизней. Основным губительным фактором длительное время являлись вспышки инфекционных заболеваний. XXI век характеризуется эпидемией, продолжающейся не один десяток лет. Эта эпидемия — неинфекционные заболевания.

Согласно статистическим оценкам, в мире ~64 млн человек страдают сердечной недостаточностью (СН). В развитых странах в среднем СН встречается у 1-2% взрослого населения. В частности, в Германии СН диагностирована у 4% мужского и женского населения, в Бельгии — у 1,2% мужчин и 1,3% женщин, а в Великобритании — у 1,6% населения [1]. В Российской Федерации (РФ) средняя годовая смертность среди пациентов с хронической СН (ХСН) I-IV функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (New York Heart Association, NYHA) составляет 6%, а среди пациентов с клинически выраженной ХСН — 12% [2].

Сообщается, что некоторые заболевания, а именно, хроническая обструктивная болезнь лёгких/хронический бронхит, СН, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), стенокардия, бронхиальная астма, заболевания зубов и полости рта, инфекции мочевыводящих путей, острые кожные инфекции, гастроэнтерит являются чувствительными к амбулаторному лечению. В их число входит и железодефицитная анемия (ЖДА) [3].

Следует отметить, что сочетание у пациента с ХСН двух и более заболеваний представляет уже серьёзную проблему. Так, анемический синдром встречается у пациентов с ХСН в 7-79% случаев. Характерным является наиболее частое развитие анемии у женщин среди лиц молодого возраста, в то время как в пожилом и старческом возрасте последняя встречается чаще у мужчин, страдающих ХСН (в 27-40% случаев) [4]. Помимо демографических особенностей, на распространенность анемии оказывает влияние и ФК ХСН по NYHA. У пациентов с ХСН III-IV ФК частота анемии может достигать 55% [5]. По другим данным было отмечено, что с повышением ФК увеличивается и частота встречаемости анемии — при I-II ФК в 8-33% случаев, а при III-IV ФК в 19-68% и даже в 80% случаев [6].

Результаты проспективного исследования Меньшиковой Л. В. и др. (2015) показали, что из 15 лабораторных показателей анемия статистически значимо чаще встречалась в группе пациентов с прогрессированием ХСН в отличие от пациентов, у которых прогрессирования ХСН выявлено не было — 35,9 vs 10,8% (р=0,002) [7].

При этом риск смерти при ХСН у больных с анемией >2 раза, чем без неё [8].

Уровень гемоглобина является одним из показателей, учитываемых в прогностической модели MECKI (Metabolic Exercise test data combined with Cardiac and Kidney Indexes), применяемой для определения риска как общей, так и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ХСН [9].

Цель обзора — изучить, представить и проанализировать современные данные о клинико-патогенетической взаимосвязи анемии и ХСН, а также об особенностях лечения при сочетании рассматриваемых состояний.

Методология исследования

Поиск отечественных и зарубежных публикаций по исследуемой теме проводился в базах данных PubMed, РИНЦ и eLibrary с использованием следующих ключевых слов: анемия (anemia), ингибиторы HIF (hypoxia-inducible factor)-пролилгидроксилазы (hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors), карбоксимальтозат железа (iron carboxymaltosate), кардиоренально-анемический синдром (cardiorenal anemia syndrome), сукросомальное железо (sucrosomal iron), хроническая сердечная недостаточность (chronic heart failure), эритропоэтин (erythropoietin). Проведен анализ информации, представленной в литературных обзорах, оригинальных статьях и метаанализах. Глубина поиска составила 10 лет, годы поиска 2015-2025гг. Также в статье представлены некоторые источники, имеющие даты публикации ранее 2015г, если в них представлена ценная информация, касающаяся данной темы.

Результаты

Причины развития анемии у пациентов с ХСН

Ввиду высокой распространённости анемии у пациентов с ХСН актуальным остаётся вопрос о причинах анемического синдрома при сердечно-сосудистой патологии.

Наиболее часто у пациентов с ХСН встречается ЖДА (58% случаев). У 27% выявляется В₁₂-дефицитная анемия, у 8% — фолиево-дефицитная анемия. На долю анемии хронических заболеваний (АХЗ) приходится лишь 7% случаев. Однако существует мнение, что ЖДА имеет место у 21% пациентов, дефицит других гемопоэтических факторов у 8%, АХЗ у 58% пациентов с ХСН [4].

По мнению Гороховской Г. Н. и др. (2020), к факторам, провоцирующим развитие анемии у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, можно отнести возраст, увеличение частоты СД и хронической болезни почек (ХБП) с нарушением синтеза эритропоэтина, повышенный синтез провоспалительных цитокинов, снижение эритропоэза в костном мозге ввиду ишемии последнего. Следует учесть и особенности медикаментозного лечения таких пациентов. На фоне антитромботической терапии возможно развитие постгеморрагической анемии, а на фоне приёма блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) возможно угнетение синтеза эритропоэтина и снижение чувствительности к нему костного мозга [8].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецепторов ангиотензина II могут снижать уровень гемоглобина на 2-3 г/л. Считается, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента снижают сосудистое сопротивление в эфферентных артериолах клубочков, повышают оксигенацию в перитубулярной области и снижают сигнал для синтеза эритропоэтина [10].

Известно, что применение карведилола приводит к снижению уровня гемоглобина в сравнении с метопрололом, т.к. блокирование β₂-адренорецепторов снижает синтез эритропоэтина и угнетает пролиферацию эритроидных клеток-предшественников [4].

Патогенетическая взаимосвязь ХСН и анемии

Многие авторы связывают развитие анемии при ХСН с двумя основными механизмами:

1) механизмы, приводящие к развитию истинного дефицита железа (ДЖ);

2) механизмы, приводящие к АХЗ (таблица 1) [11-13].

Существует мнение, что АХЗ при ХСН может быть следствием аутоиммунного воспаления, что может быть связано с атероматозным деструктивным поражением эндотелия сосудов [4].

ДЖ встречается у 5-42% пациентов с ХСН. Помимо неполноценного питания, синдрома мальабсорбции и геморрагий, возможен вклад в развитие рассматриваемого состояния протеинурии [4].

Муркамилов И. Т. и др. (2016) сообщают о патогенетической взаимосвязи анемии, ХБП и сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы приводят понятие "кардиоренально-анемический синдром", представляющий собой процесс, при котором каждое из состояний ухудшает течение другого, создавая "порочный круг" [14]. У пациентов с ХСН со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (ХСНнФВ) сочетание СН, почечной недостаточности и анемии некоторые исследователи называют "смертельной комбинацией" [15].

Систолическая левожелудочковая СН приводит к снижению перфузии почек, прогрессирующей ишемии эндотелиоцитов перитубулярных капилляров и фибробластов, их фиброзу и снижению синтеза эритропоэтина. Однако в результате компенсаторной реакции почек на гипоксию синтез эритропоэтина может усилиться. В таком случае анемия развивается ввиду резистентности к эритропоэтину [4].

Блокада РААС играет важную роль в патогенезе анемии у пациентов с ХСН. Ангиотензин II снижает парциальное давление кислорода (PO₂), уменьшая почечный кровоток, повышая потребность в кислороде и стимулируя выработку эритропоэтина, а также напрямую стимулирует выработку эритроидных клеток-предшественников в костном мозге [13].

Однако не только наличие ХСН может способствовать развитию анемии, но и анемия оказывает отрицательное влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы. Анемия усугубляет систолическую и диастолическую функцию миокарда, что сопровождается прогрессированием ХСН в виде увеличения ФК и стремительным снижением функции почек [4]. Описано снижение работоспособности и усугубление ишемии миокарда у лиц с ХСН на фоне анемии. Считается, что ключевой момент данного процесса — ДЖ, приводящий к митохондриальной дисфункции, снижению энергетического обмена и нарушению синтеза миоглобина [6].

Гипоксия, свойственная анемии, усиливает воспаление и окислительный стресс при ХБП. Снижение почечной перфузии активирует РААС, приводя к снижению сердечного выброса и гипертрофии ЛЖ [16].

Клинические ассоциации и прогностическая значимость анемии у пациентов, страдающих ХСН

Актуальным остается вопрос прогностической значимости анемии у пациентов с ХСН.

Анемия способна усугубить клинические проявления СН, повысить частоту повторных госпитализаций, а также увеличить смертность при ХСН [17].

Анемия как один из признаков синдрома сердечной кахексии прогностически неблагоприятна в отношении летальных исходов и госпитализации у пациентов, страдающих ХСН на фоне ревматических пороков сердца. При этом относительный риск летальности составил 8,9 (p<0,001), а госпитализаций — 1,3 (p<0,001) [18].

ДЖ является основным сопутствующим состоянием при СН, присутствующим у ~50% пациентов со стабильной СН, независимо от функции ЛЖ [19].

Согласно данным Куликова И. А. и др. (2024), у пациентов с анемией выше возраст, ниже скорость клубочковой фильтрации (СКФ), более высокий индекс коморбидности Чарлсон, а также более высокая частота ХБП и ХСН [20].

Согласно результатам исследования Małyszko J, et al. (2021), более высокая распространённость анемии наблюдалась при ХСН клапанного происхождения. По мнению авторов, анемия может быть связана с более частым нарушением функции почек и более высокой распространённостью ДЖ [10].

Mendoza-Beltrán F, et al. (2024) сообщают, что пациентам с анемией свойственна более низкая толерантность к физической нагрузке, преимущественно III и IV ФК ХСН и частое применение диуретиков. Такие пациенты реже получали антагонисты минералокортикоидных рецепторов и ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина. Однако регистрировался значительно меньший конечно-диастолический размер, более высокие значения ФВ ЛЖ и распространённость лёгочной гипертензии. Лабораторные данные показали более высокие значения уровня креатинина в сыворотке крови, более частую гипонатриемию и более высокие уровни N-концевого промозгового натрийуретического пептида [21]. Кроме того, у некоторых пациентов с установленной ХСН анемия является причиной распространённого симптома — одышки [22].

По результатам исследования Раджеш Р. и др. (2018), анемия была выявлена у трети пациентов с ХСН и ассоциировалась с более старшим возрастом (р=0,002), АГ (р=0,04), ХБП 3-5 стадии (p=0,001), СД 2 типа (p=0,008) и более низкой СКФ (p=0,001). Также отмечались более низкие значения ФВ ЛЖ (p=0,04), а анемия сопровождалась повышенным риском повторных госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний — 45 vs 14% у пациентов без анемии (p=0,015) [5].

Следует отметить, что, как анемия, так и ХСН являются прогностически неблагоприятными факторами при тяжёлом воспалительном процессе. Так, были проанализированы факторы риска неблагоприятного исхода среди умерших пациенток с коронавирусной пневмонией. К таковым относились: возраст >75 лет, СД 2 типа, ХСН II А и II Б стадий по классификации Н. Д. Стражеско и В. Х. Василенко, ожирение 2-3 ст. и хроническая микроцитарная анемия [23].

Анемия, наряду с острым коронарным синдромом, неконтролируемой АГ, фибрилляцией предсердий, почечной недостаточностью, вирусными инфекциями, пневмонией, хронической обструктивной болезнью лёгких, способствует декомпенсации ХСН [24].

В то же время Gadó K, et al. (2022) сообщают об усугублении течения анемии у пожилых пациентов, страдающих ХСН [25].

Особый интерес представляют данные Anand IS, et al. (2018). Отмечено, что при повышении уровня гемоглобина с 85 до 100-140 г/л с помощью эритропоэтина у пациентов с ХБП и анемией средней степени тяжести сердечный выброс и фракция укорочения ЛЖ постепенно снижались пропорционально повышению уровня гемоглобина — с 7,0 до 6,6-5,2 л/мин и с 36 до 33-29%, соответственно. Представленные данные свидетельствуют о том, что повышение уровня гемоглобина у пациентов с ХСН с сохранённой ФВ увеличивает системное сосудистое сопротивление, повышает постнагрузку и приводит к снижению ФВ [13].

Немаловажным является вопрос прогностической значимости лабораторных маркеров при анемии у пациентов с ХСН.

По данным Kurz K, et al. (2020), уровень гемоглобина коррелировал отрицательно с концентрацией N-концевого промозгового натрийуретического пептида (р<0,001) и С-реактивного белка (р<0,001), положительно с уровнем ферритина (р<0,001) и сывороточного железа (р=0,006) [26].

Показано, что пациенты с насыщением трансферрина <20% имели худший прогноз по сравнению с пациентами с насыщением трансферрина ≥20%, но сочетание уровня ферритина от 100 до 300 мкг/л и насыщения трансферрина <20% определяет пациентов, страдающих СН, с худшей выживаемостью [27].

Способы коррекции анемии при ХСН и особенности лечения ХСН на фоне анемии

Особую сложность представляет вопрос лечения анемии у пациентов с ХСН, т.к. цель лечения заключается не только в достижении физиологического уровня гемоглобина в крови и воздействии на причину анемии, но и в улучшении течения ХСН.

Согласно имеющимся данным, ключевым направлением в терапии анемии является устранение ее причины. Лечение, направленное исключительно лишь на коррекцию концентрации гемоглобина, не приводит к достижению устойчивого положительного результата и не связано с улучшением течения ХСН [15].

По данным Варсановой Е. А. и др. (2023), показания к гемотрансфузии следует ограничить тяжёлой анемией — при уровне гемоглобина <70 г/л [28].

Спорным остаётся вопрос лечения ЖДА. В отношении того, какие формы железа наиболее эффективны — пероральные или парентеральные, на сегодняшний день продолжаются активные дискуссии. Ватутин Н. Т. и др. (2019) сообщают, что использование пероральных форм железа при СН не уступает по эффективности лечению парентеральными формами [15].

В исследовании Гуркиной А. А. и др. (2023) среди причин анемии у лиц, страдающих ХСН, преобладал абсолютный ДЖ, в то время как функциональный ДЖ и отсутствие ДЖ встречались реже. На фоне перорального приёма сукросомального железа отмечалось увеличение уровня гемоглобина (p<0,002), гематокрита (p<0,001), среднего объёма эритроцита (p<0,002) и ферритина сыворотки (p<0,05) [29].

Багрий А. Э. и др. (2022) показали эффективность перорального сульфата железа двухвалентного. Коррекция ДЖ была связана с уменьшением дилатации ЛЖ и улучшением его сократимости, что сопровождалось уменьшением ФК и увеличением дистанции при выполнении теста 6-минутной ходьбы [30].

Однако существуют и противоположные мнения. Считается, что внутривенное введение железа может быть безопасным и эффективным вмешательством, потенциально снижающим количество госпитализаций пациентов с СН [31, 32]. В клинических рекомендациях Минздрава России по ХСН (2024г) сообщается о неэффективности назначения пероральных препаратов железа при дефиците последнего в отсутствие анемии у пациентов с ХСНнФВ [2].

Описаны данные, свидетельствующие о хорошей переносимости парентеральных комплексов, таких как декстран, сахарат и карбоксимальтозат железа [33].

Доказательства благоприятных эффектов лечения внутривенными препаратами железа пациентов с СН в основном получены в исследованиях с карбоксимальтозатом железа при симптомах хронической систолической СН или СН с ФВ <45% и ДЖ [2][15][32].

Лечение анемии у пациентов с СН с помощью средств, стимулирующих эритропоэз, интенсивно изучалось в течение последних нескольких лет. К сожалению, эти препараты не улучшали исходы, но были связаны с более высоким риском побочных эффектов [13].

Имеются сведения и о современных препаратах для лечения анемии, связанной с поражением почек, которая нередко встречается у пациентов с ХСН. Ингибиторы фермента HIF-пролилгидроксилазы (hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors, HIF-PHI), воздействуют на эритропоэз, увеличивая выработку эндогенного эритропоэтина, снижая уровень гепсидина и оказывая благоприятное влияние на метаболизм железа [34].

Nakamura M, et al. (2023) сообщают, что HIF-PHI могут улучшить течение анемии почечного происхождения. На фоне приёма HIF-PHI >3 мес. уровни гемоглобина значительно увеличились — медиана с 96 до 107 г/л (р=0,004), а уровни гепсидина-25 имели тенденцию к снижению — медиана с 11,5 до 3,0 мкг/л (р=0,294) [35].

Imamura T, et al. (2021) описывают клиническое наблюдение, в котором 91-летняя женщина с ХСН с сохраненной ФВ была госпитализирована в клинику для лечения обострения СН. Пациентке был назначен HIF-PHI дапродустат для лечения анемии почечного происхождения (гемоглобин — 88 г/л и расчётная СКФ — 15,6 мл/мин/1,73 м²). После 6-мес. лечения дапродустатом уровень гемоглобина увеличился до 104 г/л, индекс массы миокарда ЛЖ снизился со 107 до 88 г/м², а уровень мозгового натрийуретического пептида (BNP) в плазме крови снизился с 276 до 122 нг/л [36].

Некоторые преимущества и недостатки рассмотренных методов лечения анемии на фоне ХСН представлены в таблице 2 [37][38].

Ещё более открытым остается вопрос особенностей лечения ХСН на фоне анемии, в отношении которого данные ограничены. Нам удалось обнаружить лишь некоторые сведения, вызывающие особый интерес. Pan J, et al. (2024) подчёркивают, что эмпаглифлозин улучшает клиническое состояние при анемии. Механизм такого влияния может заключаться в снижении уровня гепсидина, улучшении кроветворения в костном мозге, функции митохондрий и энергетики мышц, а также улучшении ФВ ЛЖ [11]. Также сообщается о влиянии на эритропоэз препаратов группы ингибиторов ангиотензиновых рецепторов и неприлизина. Меньшее ингибирующее действие сакубитрила/валсартана на уровень гемоглобина по сравнению с ингибиторами РААС было связано с определенной степенью стимуляции эритропоэза за счёт снижения уровня гепсидина в сыворотке крови [39].

Заключение

Анализируя литературные данные, можно убедиться, что ХСН является серьёзным исходом различных кардиологических и некардиологических заболеваний. Однако в сочетании с анемией бремя ХСН увеличивается многократно.

Активно проводятся исследования в отношении объяснения патогенетической взаимосвязи ХСН и анемического синдрома. Данная взаимосвязь многогранна и осуществляется через несколько патогенетических механизмов.

Учитывая тот факт, что при комбинации ХСН и ЖДА необходимо стремиться уменьшить выраженность как анемии, так и проявлений ХСН, целесообразным является назначение парентеральных препаратов железа. Актуальным остаётся и вопрос о применении пероральных форм в случае ЖДА. Многообещающими являются современные препараты, например, HIF-PHI. В то же время препараты, используемые в терапии ХСН, могут оказывать положительное влияние на эритропоэз, что позволяет говорить о перспективах лечения ХСН и анемии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.