Использование популяционного биобанка для анализа геногеографической изменчивости в России и мире трех полиморфизмов, связанных с тяжелым течением COVID-19

Введение

Новая коронавирусная инфекция, вызываемая вирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus), привела к мировой эпидемии. Ее проявления варьируют от бессимптомного протекания до тяжелой формы острой респираторной вирусной инфекции¹. Генетический фактор играет важную роль в формировании риска осложнений заболевания: доказана связь ряда ДНК-маркеров с тяжестью симптоматики COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) [1-9]. При этом частота генетических полиморфизмов, ассоциированных с тяжелым течением коронавирусной инфекции, в разных группах мирового народонаселения неодинакова: для разных этносов смертность от COVID-19 может различаться в 2-3 раза из-за разной частоты ДНК-маркеров, ассоциированных с тяжестью протекания болезни². Для оценки рисков и улучшения протоколов лечения пациентов, принадлежащих к разным народам, необходимо масштабное изучение распространения ДНК-маркеров, связанных с COVID-19. Оценки этнических частот этих генетических полиморфизмов особенно актуальны для таких полиэтничных регионов, как Северная Евразия, включающая представителей разных рас и народов с очень разной генетической историей [10][11]. Для выявления закономерностей пространственной изменчивости частот генетических маркеров, ассоциированных с тяжелым течением COVID-19, наиболее эффективны методы геногеографии [3][12].

Исследование геногеографической изменчивости однонуклеотидных замен (SNP (Single Nucleotide Polymorphism)-маркеров), связанных с осложнениями при COVID-19, и установление закономерностей их распределения в народонаселении России и мира позволяют выявлять регионы, для которых определенные генетические полиморфизмы в наибольшей степени являются "рисковыми". Провести такое масштабное исследование возможно только при использовании популяционных биобанков, позволяющих получить репрезентативную информацию о частотах ДНК-маркеров, связанных с тяжелым течением COVID-19, для максимально широкого круга популяций коренного народонаселения России и мира.

Среди генетических маркеров, связанных с тяжелым течением COVID-19, для исследования нами отобраны три SNP-маркера: NFKBIA (rs696), TLR3 (rs3775291) и TMPRSS2 (rs2070788). Отбор проведен по совокупности трех критериев: А) высокий риск осложнений при COVID-19; Б) наличие собственного массива геномных данных о популяциях коренного населения Северной Евразии (которая включает население России и сопредельных стран бывшего СССР); В) наличие аналогичной геномной информации о коренном народонаселении мира в базе данных "GG-base" Биобанка Северной Евразии³.

Ген NFKBIA регулирует активность ядерного фактора Каппа В (NF-κB) –транскрипционного фактора, контролирующего экспрессию генов иммунного ответа и других процессов [13]. SNP-вариант G NFKBIA (rs696), вызывая снижение стабильности матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) и ее ингибирующей активности, способствует распространению воспаления, увеличивает риск развития осложнений при COVID-19 и приводит к необходимости госпитализации пациента в отделение интенсивной терапии [3].

Ген TLR3 кодирует белок из класса толл-подобных рецепторов, которые распознают молекулярные структуры патогенов и участвуют в активации иммунного ответа при инфекции. TLR3 активирует цитокины при COVID-19 [14]. Замена нуклеотида C на T в rs3775291 гена TLR3 снижает активность распознавания вирусной РНК и приводит к ослаблению иммунного ответа [15][16].

Ген TMPRSS2 также участвует в иммунном ответе при вирусных инфекциях. Снижение экспрессии гена TMPRSS2 снижает восприимчивость к SARS-CoV-2 и способствует более легкому течению заболевания [17]. Значительное повышение экспрессии при генотипе GG TMPRSS2 (rs2070788) приводит к тяжелым формам течения заболевания COVID-19 [18].

В публикациях мирового научного сообщества представлены фрагментарные данные об изменчивости ДНК-маркеров, ассоциированных с COVID-19, в коренном населении мира: по NFKBIA (rs696) опубликованы данные для некоторых популяций Европы и Китая; по TLR3 (rs3775291) для популяций Бразилии, Китая, США, Японии и ряда стран Европы; по TMPRSS2 (rs2070788) для народов Америки, Европы, Египта, Индии, Ирана [19-22]. В настоящем исследовании значительно расширена исследуемая выборка популяций мира и впервые включены многочисленные детально изученные популяции России. Таким образом, данное исследование впервые полностью охватывает популяции Северной Евразии и позволяет оценить их с учетом мировых паттернов геногеографической изменчивости.

Цель исследования — изучить пространственную изменчивость SNP-маркеров генов NFKBIA, TLR3 и TMPRSS2: сформировать репрезентативные массивы данных, определить частоту встречаемости "рисковых" генотипов, провести геногеографический анализ их изменчивости в народонаселении России и рассмотреть выявленные паттерны в контексте коренного населения мира.

Материал и методы

Материал. В анализ включены 7277 образцов из 413 популяций. Массив собственных данных представлен 4207 образцами коллекций Биобанка ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и Биобанка Северной Евразии [12] из 186 популяций 97 этносов коренного народонаселения России и сопредельных стран. Принцип выделения популяций и формирования выборок детально описан ранее [12]: в выборки включены образцы только тех неродственных представителей популяции, все предки которых на глубину не менее трех поколений относили себя к данному этносу и принадлежали к данной популяции. Коллекции ДНК сформированы по единой технологии в ходе многолетних экспедиционных обследований коренного населения России и сопредельных стран. Все обследования проведены на добровольной основе с письменным информированным согласием индивида, одобренным Этическим комитетом ФГБНУ "Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова" (МГНЦ); заключение от 29.06.2020. Массив литературных данных извлечен из созданной коллективом базы данных "GG-base": 3070 образцов из 227 популяций коренного народонаселения мира, изученных по широкогеномным панелям Illumina³. Популяции для народов мира определялись согласно авторскому описанию в публикациях.

Исследование выполнено при поддержке государственного задания Министерства науки и высшего образования Российской Федерации для МГНЦ (картографический анализ, интерпретация результатов) и Биобанка Северной Евразии (экспедиционное обследование).

Методы. Из всех известных ДНК-маркеров, связанных с тяжелым течением COVID-19, был отобран массив из 237 SNP-маркеров, информация о которых имеется и в геномных данных Биобанка ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и Биобанка Северной Евразии, и в базе данных "GG-base" [12]. Затем из массива были исключены маркеры со средней частотой референсного аллеля в России ≤0,2 и с низким генетическим разнообразием в популяциях России (стандартные отклонения ≤0,05). Этим требованиям соответствовали три SNP-маркера, связанных с тяжелым течением COVID-19: NFKBIA (rs696), TLR3 (rs3775291) и TMPRSS2 (rs2070788). Расчет частот аллелей проведен с помощью Python 3 и PLINK 1.9 [23]; частоты генотипов рассчитаны согласно закону Харди-Вайнберга.

В таблице (см. Приложение) приведены частоты ДНК-маркеров для популяций разного иерархического уровня (популяция — метапопуляция — регион) в зависимости от размера выборки (размер выборки указан по наиболее изученному маркеру): приведены 93 исходные популяции с выборками ≥25 образцов; остальные 322 популяции объединены в 73 метапопуляции, распределенные по 22 регионам. Номера популяций (таблица Приложения) позволяют найти их на картах Северной Евразии; поскольку на картах мира номера популяций привести невозможно, для них в таблице Приложения указан индекс "GG" как ссылка на базу данных "GG-base". По данным таблицы Приложения с помощью программного обеспечения GeneGeo [24] созданы геногеографические карты частот аллелей и генотипов методом средневзвешенной интерполяции со значением степени весовой функции равным 2 и радиусом влияния 1660 км для карт Северной Евразии и радиусом влияния 5632 км для карт мирового народонаселения. На картах холодными (сине-голубыми) оттенками обозначены низкие частоты, желтыми — средние частоты (0,3-0,6), оранжевыми и красными — высокие частоты. Исследованные популяции указаны на картах красными кружками: в зависимости от размера выборки им соответствует или ее исходная частота, или частота, присвоенная от более высокой единицы иерархии (метапопуляции или региона).

Результаты и обсуждение

1. Пространственная изменчивость NFKBIA (rs696) вкоренном населении России имира

Геногеография аллеля G. Аллель G NFKBIA (rs696), ассоциированный с повышенным риском осложнений COVID-19, в коренном населении Северной Евразии (рисунок 1 А, таблица Приложения) достигает очень высоких частот (средняя частота q_MEAN=0,73) с ярко выраженным трендом повышения частоты с запада (q=0,40 в Румынии) на восток (q_MAX=0,96 у охотских эвенов). В популяциях Восточно-Европейской равнины средняя частота составляет q_MEAN=0,50, но от популяций Западной Сибири частоты неуклонно растут в направлении к Южной Сибири и к Дальнему Востоку, достигая максимальных частот (>0,90) у якутов, нанайцев и эвенов.

В коренном народонаселении мира средняя частота аллеля G NFKBIA (rs696) достигает q_MEAN=0,53, но варьирует в очень широком диапазоне: от q_MIN=0,13 в коренном населении Америки до мирового максимума q_MAX=0,96 у эвенов Дальнего Востока России (рисунок 1 Б, таблица Приложения). Низкие частоты аллеля G NFKBIA (rs696) характерны для всех коренных народов Америки, и лишь в Мезоамерике они поднимаются до 0,41. Поскольку данные о популяциях Аляски отсутствуют, повышение частоты G на северо-западе Америки вызвано интерполяцией от популяций Дальнего Востока России, но, исходя из генетической истории обоих регионов, такая интерполяция полностью оправдана. В Евразии видим некоторое снижение частот G от популяций Северной Евразии в разных направлениях: и на юг до Индокитая (с q_MIN=0,39), и на запад в Европу (с q_MIN=0,30 у ирландцев). Коридор средних частот (0,50<q<0,60) не только пересекает всю Евразию, но захватывает и население Северной Африки. Южнее Сахары частоты растут до q_MAX=0,77 на юге Африки. Слишком малые выборки для популяций Австралии вынудили объединить их с другими популяциями Океании, поэтому на этой и последующих картах их генофонд отражает среднюю частоту для популяций севера Австралии и Океании (таблица Приложения).

Геногеография гомозиготы GG. Наибольший риск развития осложнений COVID-19 связан с носительством гомозиготы GG NFKBIA (rs696) (рисунок 1 В, 1 Г, таблица Приложения). Частоты гомозиготы GG в коренном народонаселении Северной Евразии (q_MEAN=0,55) растут с запада на восток в максимально широком диапазоне: от q_MIN=0,08 (у ижоры на северо-западе) до q_MAX=0,92 (у охотских эвенов на Дальнем Востоке). На западе Восточной Европы средняя частота гомозиготы составляет q_MEAN=0,20, постепенно повышаясь на восток и северо-восток. В Уральском регионе (при q_MEAN=0,47) частоты GG уже достигают 0,61 и дают всплески частоты до q=0,80 у хантов Западной Сибири. Для Южной Сибири характерны высокие частоты GG (q_MAX=0,74 у тувинцев) с дальнейшим нарастанием на востоке Сибири: у якутов q=0,84; нанайцев Амура q=0,85; на Камчатке q=0,91; у охотских эвенов q=0,92.

Геногеографическая карта коренного народонаселении мира (рисунок 1 Г) указывает, что наиболее контрастным регионом мира является Северная Евразия: в ней сосредоточены как максимальные частоты (q_MAX=0,92) "рискового" варианта GG NFKBIA (rs696), так и крайне низкие (q_MIN=0,08). Еще ниже частоты гомозиготы GG опускаются (до q=0,02) только в коренном населении Южной Америки, но в целом коренное население обеих Америк однородно по низким частотам GG (q_MEAN=0,09). Кроме Северной Евразии некоторое повышение частот "рискового" генотипа GG (но лишь до q_MEAN=0,51) обнаруживается только в Африке южнее Сахары. Ярко выражен коридор пониженных частот GG (0,20<q<0,30), тянущийся от запада Европы и Северной Африки до народов Океании.

Геногеография гетерозиготы GA. Геногеографическая карта распространения в Северной Евразии гетерозиготы GA NFKBIA (rs696) (рисунок 1 Д) ожидаемо демонстрирует противоположный и ярко выраженный вектор снижения частот с запада на восток. Почти вся европейская часть занята максимальными частотами GA (0,45<q<0,50), снижающимися только на Русском Севере и Урале. Территории Урала, Западной Сибири и Казахстана окрашены на карте в светло-оранжевые и желтые тона переходных значений частоты GA, продолжающихся в Центральной Азии. Но севернее светло-зеленая зона перехода к низким значениям гетерозиготы (0,30<q<0,35) сформирована популяциями бурят и эвенков Байкала. Исключение составляют обские угры (ханты и манси) Западной Сибири со снижением частоты GA у хантов до q=0,19. В популяциях Южной Сибири (алтайцы, тофалары, тувинцы, хакасы) и коренных народов Восточной Сибири и Дальнего Востока (ительмены, коряки, нанайцы, нивхи, ульчи, эвенки охотские, чукчи, якуты) сосредоточены мировые минимумы гетерозиготы GA (0,10<q<0,20) со снижением ее частоты у охотских эвенов до q_MIN=0,08.

В мировом народонаселении (рисунок 1 Е) понижение частот GA до зеленых тонов (0,30<q<0,35) обнаруживается только в коренном населении Южной Америки и отдельных племен Северной Америки (у оджибве q=0,22; у чипевайан q=0,32). Остальные популяции всех континентов относятся к зоне высоких частот (0,40<q<0,50) гетерозиготы GA NFKBIA (rs696).

В целом геногеографические ландшафты аллелей и генотипов NFKBIA (rs696) в контексте их связи с COVID-19 отражают сложную картину взаимодействия естественного отбора и генетического дрейфа. Высокая частота "рискового" аллеля G в популяциях Северной Евразии, особенно на Дальнем Востоке, может указывать на селективное преимущество в прошлом, связанное с устойчивостью к другим инфекционным заболеваниям или адаптацией к экстремальным условиям окружающей среды. Миграции и генетический обмен между популяциями играют значительную роль в распределении аллеля G NFKBIA (rs696) по всему миру [10][11][16]. Аллель G NFKBIA (rs696) ассоциируется с повышенным риском осложнений COVID-19, но возраст, сопутствующие заболевания и доступ к медицинской помощи также играют важную роль [19-22]. Изучение генетической истории популяций в контексте функциональных особенностей G NFKBIA (rs696) может пролить свет на механизмы адаптации и устойчивости к болезням [16].

2. Пространственная изменчивость TLR3 (rs3775291) вкоренном населении России имира

Геногеография аллеля А. Геногеография варианта A TLR3 (rs3775291), связанного с резким снижением иммунного ответа при COVID-19, выявляет иной характер пространственной изменчивости: в Северной Евразии отсутствует единый вектор динамики частот (рисунок 2 А); в народонаселении мира Северная Евразия является сосредоточием низких мировых частот, а все другие регионы мира — высоких частот "рискового" аллеля А (рисунок 2 Б).

В Северной Евразии при средней частоте q_MEAN=0,32 пониженные значения варианта A (0,20<q<0,30) сосредоточены в южных регионах. Центры самых низких частот находятся и на Кавказе (q_MIN=0,14 у грузин), и в Южной Сибири (q=0,18 у тувинцев), и на юге Дальнего Востока (q=0,20 у нанайцев). Другая область пониженных частот находится на самом севере европейской части России, которая тянется до обских угров (q=0,20 у манси, q=0,21 у хантов). Области высоких частот, окрашенные на карте в желто-оранжевые тона (0,40<q<0,50), расположены по всей периферии пониженных частот: на западе (q=0,48 у эстонцев), на северо-востоке (q=0,52 у ительменов и коряков) и на самых южных окраинах Северной Евразии (рисунок 2 А, таблица Приложения).

Эта особенность распространения варианта A TLR3 (rs3775291) находит объяснение в генетическом ландшафте мирового народонаселения (рисунок 2 Б): все мировые минимумы (зеленые тона) сосредоточены только в Северной Евразии, а от нее во всех направлениях частоты растут, доходя до мирового максимума в Африке южнее Сахары (q_MAX=1,0). Области наиболее высоких частот также сосредоточены на юго-западе Европы, в Южной Азии и в Северной Америке (q_MAX=0,73 у индейцев чипевайан).

Геногеография гомозиготы АА. Наибольший риск резкого снижения иммунного ответа при COVID-19 связан с гомозиготным генотипом AA маркера rs3775291 (рисунок 2 В). Практически на всей территории Северной Евразии частоты гомозиготы очень низки (q_MEAN=0,12), несколько повышаясь лишь у коряков и ительменов Камчатки (q_MAX=0,27).

В мировом народонаселении (рисунок 2 Г) только коренное население Африки южнее Сахары находится в области повышенного риска (q_MAX=1,0). В остальных регионах наблюдаются лишь локальные повышения частот гомозиготы АА до q=0,50 в отдельных популяциях Восточной Азии и Северной Америки.

Геногеография гетерозиготы GA. Генетический ландшафт гетерозиготы GA TLR3 (rs3775291) в Северной Евразии в основном повторяет закономерности, описанные для карты рисунка 2 А, варьируя около среднего показателя q_MEAN=0,42 с вполне ожидаемым максимумом частот q_MAX=0,50 у коряков и ительменов Камчатки и снижением частот у обских угров, в Южной Сибири и в некоторых популяциях Кавказа (у грузинских популяций q_MIN=0,24).

В мировом народонаселении основная часть популяций находится в узком диапазоне частот гетерозиготы GA (0,40<q<0,50), падая до q=0 у народов Африки южнее Сахары.

В целом геногеографические ландшафты аллелей и генотипов TLR3 (rs3775291) указывают на сложную историю адаптации человеческих популяций к различным патогенам и экологическим условиям. В Африке южнее Сахары, где наблюдаются максимальные частоты "рискового" аллеля A TLR3, они могут обеспечивать определенные преимущества в борьбе с инфекциями, распространенными в этом регионе. Дальнейшие исследования генетического ландшафта иммунных генов, таких как TLR3, в различных популяциях мира помогут лучше понять сложные механизмы адаптации человека к окружающей среде и болезням [19-22].

3. Пространственная изменчивость TMPRSS2 (rs2070788) вкоренном населении России имира

Геногеография аллеля G. Пространственная изменчивость аллеля G TMPRSS2 (rs2070788), связанного со снижением иммунного ответа, отличается волнообразной сменой повышения частот G до 0,8 и их снижения до 0,2 в Северной Евразии (рисунок 3 А). Но основная часть этого региона принадлежит области средних частот (0,4<q<0,5). Одна волна высоких частот (0,50<q<0,60) достигает максимума на Камчатке (варьируя ~q=0,60 у ительменов и коряков). Но другая волна охватывает значительную область от севера Западной Сибири до Кавказа, включая обских угров, сибирских татар, европейских ненцев, часть народов Приуралья, центральные и юго-западные русские популяции, народы Кавказа. Всплески высоких частот выявлены у манси и луговых марийцев (q_MAX=0,80), эрзян Мордовии (q=0,67), крымских татар (q=0,59), русских популяций центральной России (0,59<q<0,62) и юго-западных областей РФ (q=0,58), в Осетии (q=0,56), в Дагестане (q=0,56). Повышенные частоты фиксируются на юге Северной Евразии (рисунок 3 А) не только на Кавказе, но и в Средней Азии (q=0,61 у ягнобцев и таджиков Таджикистана).

Особое внимание привлекает область снижения частот G в Восточной Сибири с региональным минимумом у бурят (q_MIN=0,19) и низкими частотами у якутов (q=0,35) и эвенов (q=0,34). Важно подчеркнуть и резкие различия по частотам G в Южной Сибири: снижение частот наблюдается у северных алтайцев и шорцев (q=0,31), а также у хакасов (q=0,36), и дальше продолжается на юг к монголам-халха (q=0,37); однако у тувинцев частоты G выше средней (q=0,55).

Генетический ландшафт аллеля G TMPRSS2 (rs2070788) (рисунок 3 Б) в коренном населении мира указывает, что область снижения частот в Восточной Сибири продолжается вдоль Восточной Азии до Юго-Восточной Азии и Океании (q=0,34). Основная область минимальных значений сосредоточена в населении Африки южнее Сахары, при этом мировой минимум (q_MIN=0,14 у пигмеев хадза) близок к минимуму Северной Евразии (q_MIN=0,19 у бурят). Область мировых максимумов (до q_MAX=0,79) сосредоточена в коренном населении обеих Америк, что объясняет повышение частот G у народов Дальнего Востока России.

Геногеография гомозиготы GG. Геногеографическая карта встречаемости гомозиготного генотипа GG rs2070788 TMPRSS2 (рисунок 3 В), ассоциированного с тяжелыми формами течения заболевания COVID-19 [17], демонстрирует невысокие частоты по всей территории Северной Евразии (q_MEAN=0,20; 0,04<q<0,42), а области снижения и повышения частот соответствуют ландшафту аллеля G (рисунок 3 А).

Распространение гомозиготного генотипа GG в коренном народонаселении мира (рисунок 3 Г) также вторит геногеографии аллеля G (рисунок 3 Б). Высокие частоты генотипа GG характерны для коренного населения обеих Америк: при средней для Америки частоте q_MEAN=0,50 значения варьируют от q=0,36 в Гренландии до q=0,62 в Южной Америке. Практически вся территория Евразии, Африки, Океании и Австралии окрашена в цвета низких частот, варьируя от q=0,02 в Гренландии до неожиданного всплеска q=0,53 в Пакистане (рисунок 3 Г).

Геногеография гетерозиготы GA. Карта распространения гетерозиготы GA в Северной Евразии (рисунок 3 Д) при сравнении с картой гомозиготы (рисунок 3 В) показывает, что "рисковый" аллель в основном связан именно с гетерозиготным состоянием. При средней частоте q_MEAN=0,47 практически весь ареал Северной Евразии занят именно средними частотами GA, причем настолько, что максимальное значение (q_MAX=0,50) практически не отличается от среднерегионального. Пониженные частоты обнаруживаются только в Восточной Сибири у бурят (q_MIN=0,30), а также локальные минимумы возникают у астраханских татар (q=0,41) и вепсов (q=0,45).

В коренном народонаселении мира видим аналогичную картину (рисунок 3 Е) — на карте преобладают желто-оранжевые тона в интервале 0,40<q<0,50. Понижение частот гетерозиготы GA характерно для коренного населения Южной Америки (до q=0,33), бурят Восточной Сибири (q=0,30) и достигает мирового минимума у пигмеев хадза (охотников-собирателей) в центральных районах Танзании (q_MIN=0,24).

В целом геногеографические ландшафты аллелей и генотипов TMPRSS2 (rs2070788) выявляют сложную картину взаимодействия локальных адаптивных процессов и генетического дрейфа. Контраст в распределении генотипа GG rs2070788 TMPRSS2 поднимает ряд важных вопросов. Высокая частота GG гомозиготы в коренном населении Америки может указывать на то, что данный генетический вариант давал определенное преимущество в прошлом, возможно, связанное с устойчивостью к инфекциям или способностью адаптироваться к местным условиям. Однако, учитывая связь с повышенным риском при COVID-19, он может отражать ситуацию, когда ранее выгодный вариант становится вредным в новых условиях [19-22]. Неожиданный всплеск частоты GG у народа макрани в Пакистане подчеркивает важность учета генетической истории и миграционных потоков для отдельных популяций.

Заключение

Биоинформатическими, статистическими и картографическими методами проведен анализ информации о коренном населении России и мира, полученной благодаря применению популяционных биобанков.

Рассмотренные геногеографические ландшафты коренного народонаселения Северной Евразии и мира (суммарно представлены >7000 индивидов) трех генетических ДНК-маркеров, связанных с тяжелым течением COVID-19, прежде всего, указывают на наличие региональных закономерностей, которые важно учитывать при прогнозировании характера течения заболевания COVID-19 у пациентов и риска возникновения осложнений.

Геногеографические карты благодаря цветовой шкале позволяют сразу указать регионы, для коренных народов которых тот или иной маркер не создает ситуации серьезного риска тяжелого течения COVID-19, поскольку редко встречается в данном регионе (сине-голубые тона на карте), и четко выявить регионы с высоким риском (красные и оранжевые тона) тяжелого течения COVID-19. Следующий шаг после выявления общих региональных тенденций — обращение к таблице (Приложение), которая дает уже конкретную информацию о частотах аллелей и генотипов у каждого из изученных народов. Эта информация впервые извлечена биоинформатическими методами из разнообразных источников о генофондах коренного народонаселения мира. Наиболее полно на картах и в таблице представлены коренные народы России и сопредельных стран, благодаря огромному массиву собственных данных (>4000 индивидов), также представленных впервые [16-18][23][24].

Геногеографическая изменчивость частоты аллелей и генотипов трех ДНК-маркеров, ассоциированных с тяжелым течением заболевания COVID-19 — NFKBIA (rs696), TLR3 (rs3775291) и TMPRSS2 (rs2070788), — в коренном народонаселении Северной Евразии (к которой по сложившейся традиции относят население России и сопредельных стран бывшего СССР) отличается наибольшим генетическим разнообразием среди всех регионов мира. Но при этом Северная Евразия органически вписана в закономерности, наблюдаемые на всем евразийском континенте — от Западной и Южной Европы до Южной и Восточной Азии. Эти закономерности находят свое продолжение на других континентах — и на севере Африки, и в Северной Америке, где Дальний Восток России, включая Камчатку, создает переходную зону между коренным населением Евразии и Америки. Особое место из всех региональных генофондов мира занимает коренное население Африки южнее Сахары: как правило, оно гомогенно по исследованным маркерам и отличается от евразийских закономерностей.

Частоты "рисковой" гомозиготы GG маркера NFKBIA (rs696) в коренном населении Северной Евразии в среднем высоки (q_MEAN=0,55) и растут с запада на восток в максимально широком диапазоне: от q_MIN=0,08 (у ижоры на северо-западе России) до q_MAX=0,92 (у охотских эвенов на Дальнем Востоке). Для двух других маркеров TLR3 (rs3775291) и TMPRSS2 (rs2070788) в популяциях Северной Евразии выявлены высокие значения частот гомозигот, не связанных с повышением риска осложнений COVID-19. Локальные всплески и падения частоты исследованных ДНК-маркеров на в коренном народонаселении Северной Евразии чаще всего наблюдаются у относительно изолированных и малочисленных популяций, что может быть следствием случайного дрейфа генов.

В целом, анализ генетической изменчивости NFKBIA (rs696), TLR3 (rs3775291) и TMPRSS2 (rs2070788) демонстрирует сложное взаимодействие генетических факторов, географических факторов и исторических событий, которые формируют генетический ландшафт человечества. Понимание этих сложных взаимодействий позволит разработать более эффективные стратегии профилактики и лечения COVID-19, учитывающие генетические особенности различных популяций.

Приложение