Прогностическое значение фибрилляции предсердий на разных этапах длительного амбулаторного наблюдения больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (по данным регистра РЕГИОН-М)

Введение

Роль фибрилляции предсердий (ФП) в возникновении кардиоэмболического мозгового инсульта (МИ) хорошо известна [1]. По данным ряда исследований МИ, вызванные ФП, составляют от 10 до 25% среди всех случаев МИ [2] и протекают более тяжело, чем атеросклеротические МИ [3]. Данные о роли ФП после перенесенного МИ противоречивы. Одни исследователи считают, что ФП и после перенесенного МИ является прогностически неблагоприятным заболеванием и ассоциирована с повышенным риском смерти [4], другие считают, что сама по себе ФП, развившаяся после МИ, не является независимым предиктором неблагоприятного исхода [5]. Некоторые исследователи даже сомневаются в необходимости антикоагулянтной терапии при ФП, развившейся после МИ [6]. Отечественные работы, посвященные прогностической роли ФП после перенесенного МИ, практически отсутствуют.

Цель исследования — изучить прогностическую значимость ФП в отношении риска смерти при длительном наблюдении больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), используя данные регистра ОНМК РЕГИОН-М (РЕГИстр больных, перенесших Острое Нарушение мозгового кровообращения и госпитализированных в Московский стационар).

Материал и методы

Исследование было проведено в рамках проспективной части регистра РЕГИОН-М, протокол которого был неоднократно описан ранее [7][8]. В исследование были включены 684 пациента, выписанные после перенесенного ОНМК в период с 1 января 2012г по 30 апреля 2017г из городской клинической больницы им. Ф. И. Иноземцева г. Москвы с подтвержденным диагнозом ОНМК, прикрепленных к городской поликлинике № 64 г. Москвы. Схема исследования представлена на рисунке 1.

Протокол исследования был одобрен независимым Этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.

После первого визита в поликлинику статус пациента определяли по данным телефонного контакта с пациентом, а в случае смерти — с родственниками. Согласие на телефонный контакт и на обработку персональных данных, полученных при телефонном звонке, больной подписывал при обращении в поликлинику во время первого визита или при диспансерном наблюдении. Кроме того, использовали данные системы ЕМИАС (Единая медицинская информационно-аналитическая система) для определения статуса больного. Результаты вносили в специально разработанную карту контакта с пациентом в разные периоды наблюдения, а в дальнейшем − в электронную базу данных регистра. Лиц с неустановленным жизненным статусом на момент периода наблюдения с 2017 по 2022гг не было, т.е. отклик больных составил 100%. Медиана наблюдения составила 5,0 [ 2,0;6,8] лет.

Наличие ФП устанавливалось на основании диагноза при нахождении больного в стационаре и/или при первом визите в поликлинику после выписки из стационара.

В дальнейшем сравнивали исходы заболевания у больных с ФП и у больных без ФП. Первичной конечной точкой была избрана смерть от всех причин.

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием программы IBM SPSS Statistics 23 (IBM Corp., США). Основные характеристики всех пациентов и включенных в группы исследования больных с ФП и без ФП, а также умерших и выживших пациентов получены с использованием методов описательной статистики для определения средних значений и стандартного отклонения количественных показателей при нормальном распределении дисперсии. При распределении, отличном от нормального, определяли медианы (Me) и интерквартильный размах (Q25; Q75). Нормальность распределения проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Номинальные качественные показатели представлены в абсолютных значениях и в процентном соотношении.

Для сравнения средних величин использовали t-критерий для независимых выборок, при сравнении данных с распределением, отличным от нормального, использовали критерий Манна-Уитни (U-критерий), для оценки статистической значимости различий двух или нескольких относительных показателей использовался критерий согласия χ² Пирсона. Дискретные величины сравнивали с использованием критерия χ² с поправкой на непрерывность по Йетсу. Если число ожидаемых случаев в одной из сравниваемых групп было <5, для оценки уровня значимости различий применялся точный критерий Фишера.

Для определения риска развития первичной конечной точки (смерть от всех причин) для всех пациентов с ФП и без ФП, а также для оценки влияния заранее определённых независимых переменных (предикторов) на этот риск, использовали модель пропорциональных рисков — регрессию Кокса. При применении регрессии Кокса оценивался ряд критериев [9]. В модель Кокса включали переменные, которые различались при анализе с использованием критерия χ² Пирсона у выживших и умерших пациентов с достоверностью р≤0,1. Перед включением в модель Кокса переменные проверяли на наличие взаимосвязи между ними и при наличии высокой взаимосвязи ≥0,7 предполагалось исключение менее значимого предиктора.

Для оценки динамики показателей риска смерти от всех причин у пациентов с ФП и без ФП были построены кривые Каплана-Мейера для всего периода наблюдения с определением достоверности различий между кривыми с помощью анализа в модели регрессии Кокса. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05 [10].

Результаты

На рисунке 1 видно, что всего больных с ФП оказалось 200 (29,2%) человек, которых выделили в следующие подгруппы: 88 (44,0%) больных, у которых ФП отмечена только в диагнозе стационара, 86 (43,0%) — и в диагнозе стационара, и в диагнозе поликлиники на момент первого визита, 26 (13%) — только в диагнозе поликлиники и не было в диагнозе стационара. У 484 (70,8%) пациентов указание на ФП отсутствовало.

Сравнение группы больных с ФП и без ФП представлено в таблице 1, из которой следует, что больные с ФП были старше и характеризовались более высокой степенью коморбидности.

В таблице 2 показаны основные характеристики живых и умерших больных на амбулаторном этапе наблюдения за период до 2022г. Обращает на себя внимание тот факт, что среди умерших пациентов мужчины и женщины были старше, больше было пациентов, имевших в анамнезе ишемическую болезнь сердца, стенокардию, инфаркт миокарда (ИМ), ФП, сахарный диабет 2 типа и ожирение. Доля умерших и живых, кроме того, зависела от типа перенесенного МИ.

На рисунке 2 представлены данные регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса, определяющей факторы, влияющие на риск смерти. В анализ были включены основные гендерно-возрастные и клинико-анамнестические характеристики выживших и умерших больных за период наблюдения до 2022г. Отрицательное влияние на риск смерти оказывали возраст и тип перенесенного инсульта (рисунок 2), положительное влияние — наличие ФП.

На рисунке 3 представлены кривые выживаемости Каплана-Мейера для больных с ФП и без ФП за весь период наблюдения. При этом виде анализа риск смерти больных с наличием ФП существенно превышал таковой у лиц без наличия ФП. Обращает на себя внимание, что кривая выживания Каплана-Майера больных с ФП носила непропорциональный характер, т.е. влияние фактора ФП менялось в течение всего периода наблюдения. Об этом свидетельствует тот факт, что кривые первоначально достаточно отчетливо расходились, а затем, к концу периода наблюдения, стали постепенно сближаться.

Все это свидетельствовало о том, что применение анализа пропорциональных рисков Кокса за весь период наблюдения было некорректным. Поэтому влияние ФП на исходы болезни было решено оценивать раздельно за 3 периода наблюдения:

1. Раннее амбулаторное наблюдение — от момента выписки до контакта (2017г или 2018г, если больной был выписан в 2017г);
2. Промежуточное амбулаторное наблюдение — от момента предыдущего наблюдения (2017г или 2018г) до мая 2020г;
3. Отсроченное амбулаторное наблюдение (с 2020 по 2022гг).

На рисунке 4 представлены кривые выживаемости Каплана-Мейера больных с ФП и больных без ФП для всех трех отмеченных выше периодов наблюдения. Хорошо видно, что различия выживаемости были достоверными лишь в первые два периода наблюдения. В заключительный период наблюдения (2020-2022гг) никаких различий выживаемости больных с ФП и без ФП отмечено не было. На рисунке 4 представлено, как менялся показатель риска смерти (HR — hazard ratio) за указанные выше периоды наблюдения.

Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса, выполненный раздельно для трех названных выше периодов наблюдения, показал, что ФП являлась независимым предиктором риска смерти лишь на первых двух этапах наблюдения (HR 1,003 (95% ДИ: 1,000-1,005) (p=0,016) в период раннего амбулаторного наблюдения и HR 1,004 (95% ДИ: 1,001-1,007) (p=0,016) в период промежуточного амбулаторного наблюдения от контакта 2017г до контакта 2020г, за период 2020-2022гг влияние ФП на риск смерти не было достоверным. На заключительном периоде наблюдения достоверное влияние на показатели риска смерти оказывали лишь возраст и наличие сахарного диабета 2 типа (таблица 3).

Обсуждение

Проведенный традиционными методами анализ пропорциональных рисков Кокса продемонстрировал, что наличие ФП после перенесенного МИ парадоксально оказывает положительное влияние на показатели риска смерти. При этом кривые Каплана-Мейера свидетельствовали о том, что больные с ФП умирают значительно чаще, чем больные без ФП. Однако форма кривых выживаемости Каплана-Мейера больных с ФП за длительный период после перенесенного МИ с медианой наблюдения 5 лет позволила предположить непропорциональность влияния ФП на показатели выживаемости на протяжении всего периода наблюдения [11]. Иными словами, это свидетельствовало о том, что влияние ФП на показатели риска смерти менялось на протяжении всего периода наблюдения. В таких случаях применение метода пропорциональных рисков Кокса может давать неверный результат [12], о чем упоминали многие специалисты по доказательной медицине [13].

Существует целый ряд статистических подходов к оценке динамики влияния фактора на исход заболевания при проспективном наблюдении [14]. Мы использовали самый простой, разделив весь период наблюдения на несколько этапов, соответствовавших времени, когда осуществлялся контакт с больным, и оценили HR отдельно на каждом из этих этапов. После этого стало очевидным, что прогностическая роль ФП менялась на протяжении периода наблюдения, и к концу этого периода этот показатель утратил свою прогностическую значимость.

Выше отмечалось, что данные о прогностической роли ФП после перенесенного МИ являются достаточно противоречивыми. Некоторые ученые однозначно считают, что любая ФП, независимо от времени возникновения, после МИ свидетельствует о повышенном риске смерти [4]. Другие особо выделяют ФП, выявленную после МИ (ФПВПИ, или Atrial Fibrillation Detected After Stroke, AFDAS), причем ее роль также оценивается неоднозначно. Так, Bhatla A, et al. считают ФПВПИ прогностически неблагоприятной [15]. Другие, напротив, считают ФПВПИ прогностически незначимой [16] или прогностически более благоприятной, чем ФП у больных, не переносивших МИ [17]. Третьи выделяют два вида ФП после МИ: нейрогенную и кардиогенную, при этом первую считают более благоприятной [6]. Эти же авторы выражают сомнения в целесообразности назначения антикоагулянтов при ФПВПИ.

К сожалению, дизайн многих названных выше исследований, большинство из которых были ретроспективными, не позволяет однозначно утверждать, что ФП развилась именно после МИ. Возможно, ФП, особенно пароксизмальная, у ряда больных существовала и до МИ, но не была выявлена [18]. Нельзя исключить, что именно этим объясняется противоречивость суждений о прогностической роли ФП после МИ. Аналогичная ситуация наблюдалась и в нашем исследовании. Возможно, что в подгруппу больных, у которых ФП была зарегистрирована только в поликлинике, могли войти как больные с вновь развившейся ФП, так и больные, у которых ФП ранее диагностировалась в поликлинике, но по каким-то причинам не была выявлена в стационаре. Больные с ФПВПИ могли войти и во вторую подгруппу. Поэтому можно предположить, что группа из 200 больных с ФП была неоднородной. Если учесть приведенные выше литературные данные, можно полагать, что больные с ранее существовавшей ФП умерли в более ранние сроки. Больные же с ФПВПИ имели более благоприятный прогноз и жили дольше. Этим может объясняться выявленная нами непропорциональность влияния ФП на риск смерти. Возможно и другое объяснение этого факта: по мере старения больных сам по себе возраст и сопутствующие заболевания, в первую очередь сахарный диабет 2 типа, начинали "перевешивать" риск смерти, обусловленный ФП, который становился статистически незначимым. Таким образом, результаты настоящего исследования диктуют необходимость проведения длительных проспективных исследований с возможностью более точной оценки времени возникновения ФП по отношению к развитию МИ.

Ограничение исследования. Имеющиеся у нас данные не позволили разграничить ФП, имевшуюся у больных до перенесенного МИ, и ФП, развившуюся во время и после МИ. Причины смерти больных далеко не всегда могли быть установлены, поэтому в качестве первичной конечной точки использовали смерть от всех причин. Аналогично, мы не имели возможности установить факт перенесения повторного МИ. Сведения о терапии антикоагулянтами были неполными, что не позволило оценить их влияние на прогноз жизни у больных с ФП.

Заключение

Проведенный в рамках проспективного наблюдения регистра РЕГИОН-М анализ показал, что прогностическая роль ФП в отношении риска смерти после перенесенного МИ меняется с течением времени. Отрицательную независимую прогностическую роль ФП играет только в течение первых 3-4 лет. После этого ФП утрачивает самостоятельную прогностическую значимость, уступая место другим факторам — возрасту и сахарному диабету 2 типа.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.