Генетические причины вариабельности липидного спектра при семейной гиперхолестеринемии

Введение

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) — одно из самых распространенных моногенных заболеваний в России [1], которое характеризуется аутосомно-кодоминантным типом наследования и в большинстве случаев обусловлено наличием причинных (каузальных) вариантов нуклеотидной последовательности в генах LDLR, APOB, PCSK9 [2]. По данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) гетерозиготная форма СГХС (геСГХС) встречается 1/173 человека [3], а гомозиготная (гоСГХС) — предположительно 1/200-300 тыс. человек [4]. Каноническое описание фенотипических проявлений заболевания — уровень холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) >95 перцентиля с рождения, прогрессирующий коронарный атеросклероз и раннее развитие ишемической болезни сердца (ИБС). Однако за последние годы накопились данные о том, что фенотип генетически подтвержденных больных СГХС может варьировать от классического пациента с ИБС до пациентов без атеросклероза вовсе [5, 6]. Клиническое течение СГХС зависит и от гена, в котором обнаружен причинный вариант, и от типа варианта этого гена. Современные методы молекулярной генетики способствуют более глубокому изучению и пониманию сложной генетической природы СГХС [7]. Кроме причинного варианта в генах LDLR, APOB, PCSK9 на фенотип пациента с СГХС и его прогноз также влияют дополнительные редкие варианты в генах, связанных с обменом липопротеинов [8-10]. В настоящее время множество работ посвящено оценке влияния полигенного компонента на уровни ХС ЛНП и общего ХС у пациентов с клиническим диагнозом геСГХС с использованием шкал генетического риска (ШГР) [11][12].

СГХС имеет широкий спектр фенотипических проявлений. Феномен неполной пенетрантности среди пациентов с СГХС представляет собой большой научный интерес [13]. Пенетрантность — это доля носителей патогенных вариантов, у которых проявляется соответствующий фенотип [14]. Все чаще регистрируются случаи, когда у пациентов не наблюдаются высокие значения ХС ЛНП (>95 перцентиля), при этом выявляется патогенный вариант, описанный как причинный для СГХС. В работе Gaspar IM, et al. (2019) пришли к выводу, что большинство носителей причинного варианта из Южной Европы в отличие от стран Северной Европы, демонстрируют более мягкий фенотип, легче достигают целевых значений ХС ЛНП и имеют меньший риск ИБС [15]. При этом авторы отмечают, что на конечный фенотип больных СГХС влияют и генетические причины, и факторы окружающей среды.

В то же время пациенты, не имеющие типичных для СГХС клинических признаков, могут не находиться под необходимым медицинским наблюдением, а, значит, попадают в зону риска. Так, в крупном исследовании Dikilitas O, et al. (2023), в котором изучали пенетрантность патогенных вариантов СГХС и их связь с ИБС, у 44% участников заболевание было диагностировано впервые, а у 26% было изменено лечение после получения результатов генетического тестирования [16]. Пенетрантность патогенных вариантов СГХС была относительно высокой, с уровнем ХС ЛНП >4 ммоль/л (155 мг/дл) у 87,5% (95% доверительный интервал (ДИ): 80-93%) участников. При этом ассоциированные с СГХС патогенные варианты были связаны с 3,5-кратным повышением риска преждевременной ИБС (после поправки на возраст, пол, расу и регион).

В работе Goodrich JK, et al. (2021) была проведена оценка пенетрантности вариантов в генах, связанных с моногенными заболеваниями, в частности, с СГХС. В рамках исследования было продемонстрировано более тяжелое течение СГХС у носителей причинных вариантов в генах LDLR и APOB, чем у не-носителей (уровни ХС ЛНП ~ на >1,4 ммоль/л (55 мг/дл)). Также носители редких вариантов, вызывающих СГХС, демонстрируют размеры эффекта значительно больше, чем верхний 1% соответствующих полигенных ШГР. Пенетрантность вариантов в генах LDLR и APOB составила от 44 до 57%. Авторами был проанализирован широкий спектр экспрессивности фенотипа СГХС среди носителей патогенных вариантов, который, потенциально, обусловлен самими вариантами, полигенным фоном и факторами окружающей среды [17].

Дополнительной причиной изменчивости клинических проявлений у больных СГХС является вариабельная экспрессивность фенотипа [15]. Например, в исследовании Alieva A, et al. (2024) были продемонстрированы клинические различия у больных СГХС между итальянской и русской популяциями с генетическим подтвержденным диагнозом. У пациентов из России был выявлен более тяжелый фенотип с более высокими уровнями ХС ЛНП до лечения и более высокая частота развития преждевременной ИБС, чем у пациентов из Италии. Это предполагает, что патогенные варианты, встречаемые среди российской популяции, как правило, связаны с более тяжелыми клиническими проявлениями СГХС. Генетический фон пациентов в Италии и России с СГХС в целом отличался высокой вариабельностью и подтверждал молекулярно-генетическую гетерогенность пациентов с СГХС [18].

С развитием методов молекулярной генетики и снижением стоимости секвенирования следующего поколения увеличивается доступность генетического тестирования [19]. Все чаще на прием к врачам самых разных специальностей, в т.ч. к кардиологу или терапевту, приходят пациенты с результатами генетического тестирования, которые нужно эффективно интегрировать в практику.

Цель обзора — описать основные генетические причины развития СГХС и дополнительные генетические факторы, влияющие на вариабельность липидных показателей (дополнительные редкие и частые варианты в генах, связанных с нарушениями липидного обмена).

Методологические подходы

Поиск литературных источников включал запросы в системах индексирования научных публикаций (Google Scholar, PubMed, eLIBRARY) по заголовкам, аннотациям и ключевым словам: "genetic heterogeneity of familial hypercholesterolemia", "penetrance of familial hypercholesterolemia", "variability of familial hypercholesterolemia", "генетическая гетерогенность СГХС", "пенетрантность СГХС", "вариабельность СГХС". В обзор были включены оригинальные исследования, в которых анализировали генетические данные больных СГХС, опубликованные за последние 5 лет для иностранных публикаций и 10 лет — для российских, а также обзоры, книги, соответствующие тематике данной публикации. Критерии невключения: работы без полнотекстового доступа; исследования, анализирующие влияние традиционных факторов риска на клиническое течение СГХС, дублирующие публикации. Некоторые работы, опубликованные в более раннем временнóм диапазоне, были включены в данный обзор, если они содержали важные научные данные.

Результаты

Основные генетические причины развития СГХС

Наиболее частой причиной развития СГХС (до 80-90%) являются варианты в гене LDLR, ~10-20% в гене APOB и 5% в гене PCSK9 [20][21]. СГХС относится к заболеваниям с аутосомно-кодоминантным типом наследования [2]. Сложные генетические формы, такие как гомозиготная, компаунд-гетерозиготная или двойная гетерозиготная формы, встречаются крайне редко и отличаются тяжелым клиническим течение СГХС. По данным исследования Sjouke B, et al. (2016) уровень ХС ЛНП без лечения был значительно выше у 28 двойных гетерозигот (среднее значение ± стандартное отклонение, 8,4±2,8 ммоль/л) по сравнению с 28 гетерозиготами (5,6±2,2) и 18 здоровыми родственниками (2,5±1,1 ммоль/л; p<0,010 для всех сравнений) и значительно ниже по сравнению с гомозиготами/компаунд-гетерозиготами, носителями варианта в гене LDLR (13,0±5,1 ммоль/л; p<0,001) [22]. В работе Tromp TR, et al. (2022) по изучению пациентов с гоСГХС во всем мире медиана уровня ХС ЛНП до лечения составила 14,7 [ 11,8-18,1] ммоль/л. А первое крупное неблагоприятное сердечно-сосудистое событие произошло на десять лет раньше в странах с невысоким уровнем дохода, медиана возраста 24,5 [ 17,0-34,5] лет по сравнению с 37,0 [ 29,0-49,0] годами в странах с высоким уровнем дохода (отношение шансов (OR — odds ratio) 1,64 [ 95% ДИ: 1,13-2,38]) [23].

Ген LDLR кодирует ЛНП-рецептор. Наличие патогенных вариантов в гене LDLR приводит к дефектному синтезу, сборке, транспорту и рециркуляции ЛНП [24]. В гене LDLR зарегистрировано >2000 редких вариантов [25][26]. Тип мутации коррелирует с тяжестью течения СГХС. Такие типы вариантов, как нонсенс-варианты, альтернативные инициирующие кодоны, варианты со сдвигом рамки считывания, варианты в сайте сплайсинга, большие делеции, затрагивающих один или несколько экзонов [27], приводят к синтезу аномального белка или к отсутствию его трансляции, при этом потеря функции (loss-of-function, LOF) ЛНП-рецептора является полной, а варианты носят название "нулевые". Миссенс-варианты и малые вставки/делеции без сдвига рамки считывания приводят к частичной потере функции ЛНП-рецептора [27]. На практике, носители "нулевых" вариантов, имеют более тяжелый фенотип, чем те, у кого есть дефектные мутации рецепторов: более высокие уровни ХС ЛНП, прогрессирующий атеросклероз и раннюю ИБС [28]. В целом, носители различных типов вариантов в гене LDLR подвержены 5-кратному увеличению риска ИБС, чем не-носители [29].

Некоторые патогенные варианты в гене LDLR в определенных этнических группах встречаются значительно чаще других из-за наличия эффекта основателя, например, среди франко-американцев [30], евреев-ашкенази [31] и др. В России эффект основателя не наблюдается, однако самым распространенным вариантом считается LDLR:p.Gly592Glu [20][32][33], который широко распространен среди европеоидов. В свою очередь, вариант LDLR:p.Cys160Gly, специфичен для России и считается славянским вариантом [34].

Ген APOB кодирует аполипопротеин B (апо В)-100, входящий в состав ЛНП-частиц и ответственный за их связывание с ЛНП-рецептором. Некоторые миссенс-варианты приводят к аномалии (апо В)-100, при которых возникает дефектное связывание ЛНП-частиц с ЛНП-рецептором, что в конечном итоге способствует неэффективному клиренсу ЛНП гепатоцитами и гиперхолестеринемии (ГХС) [35]. Вариант APOB:p.Arg3527Gln — наиболее распространенный из всех изученных вариантов в гене APOB в России [36]. Известно, что в российской популяции, так же как и в популяциях европейских стран, пациенты с вариантами в гене APOB характеризуются более низкими уровнями ХС ЛНП, чем пациенты с вариантами в гене LDLR [37].

Ген PCSK9 кодирует пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 [38]. Кодируемый белок регулирует количество рецепторов ЛНП на плазматической мембране посредством их деградации. При усилении функции (gain-of-function, GOF) белка PCSK9 снижается количество и активность ЛНП-рецептора на поверхности гепатоцитов, что сопровождается снижением захвата ЛНП-частиц и повышением концентрации ХС ЛНП в сыворотке крови [38]. Носители GOF-вариантов в гене PCSK9 демонстрируют более низкие значения ХС ЛНП в сравнении с носителями вариантов в генах LDLR и APOB [16].

В исследовании Rämö JT, et al. (2024) "United Kingdom Biobank" (UKB) было продемонстрировано, что у носителей вариантов гена LDLR, наблюдался не только более высокий средний уровень ХС ЛНП (UKB: на 42,6 мг/дл выше), но и более высокий риск аортального стеноза (метаанализ: OR 3,52 [ 95% ДИ: 2,39-5,20]) и замены аортального клапана (метаанализ: OR 3,78 [ 95% ДИ: 2,26-6,32]), по сравнению с неносителями, p<0,001 для всех сравнений. В то же время носители вариантов в генах APOB или PCSK9 имели более низкий средний уровень ХС ЛНП (UKB: на 32,3 мг/дл ниже; p<0,001) и более низкий риск аортального стеноза (метаанализ: OR 0,49 [ 95% ДИ: 0,31-0,75]; p=0,001) и замены аортального клапана (метаанализ: OR 0,54 [ 95% ДИ: 0,30-0,97]; p=0,04), по сравнению с неносителями [39].

Развитие СГХС возможно при аутосомно-рецессивном наследовании двух дефектных аллелей в гене LDLRAP1, который кодирует адаптерный белок рецептора ЛНП 1. При наличии варианта нарушается интернализация комплекса ЛНП-рецептор-ЛНП и развивается СГХС [40]. В исследовании Pisciotta L, et al. (2006) уровень ХС ЛНП у пациентов с аутосомно-рецессивной ГХС был ниже, чем у больных с гоСГХС (носителей LOF варианта в гене LDLR), но аналогичен таковому у больных с гоСГХС (носителей варианта с частичной потерей функции в гене LDLR). Риск ИБС в 9 раз ниже у пациентов с аутосомно-рецессивной ГХС по сравнению с гоСГХС [41].

Ген APOE кодирует белок аполипопротеин E (апо E), который входит в состав хиломикронов, липопротеинов очень низкой плотности, липопротеинов промежуточной плотности, ЛНП и липопротеинов высокой плотности. Известно, что наличие гаплотипа апо ε2/ε2 связано с гиперлипопротеинемией III типа, рецессивной формой смешанной гиперлипидемии, характеризующуюся высоким уровнем общего ХС и триглицеридов. Однако M Marduel, et al. (2013) подтвердили, что вариант p.Leu167del в гене APOE был причиной развития аутосомно-доминантной ГХС (АДГ) в семье из 14 человек во Франции [42]. Механизм, обуславливающий АДГ, описан в исследовании Cenarro A, et al. (2016) и заключается в том, что липопротеины очень низкой плотности, несущие дефектный апо E (p.Leu167del) хуже взаимодействует с ЛНП-рецептором, что нарушает клиренс липопротеинов и проводит к повышению уровня ХС ЛНП. АДГ, причиной которой является вариант p.Leu167del в гене APOE, протекает мягче, чем ГХС, вызванная вариантами в гене LDLR. Концентрация ХС ЛНП у носителей APOE:p.Leu167del на ~1,3 ммоль/л (50 мг/дл) ниже, чем при гетерозиготной СГХС в изучаемой популяции, и эта более легкая форма ГХС сопровождалась отсутствием сухожильных ксантом у пациентов и более низкой частотой сердечно-сосудистых заболеваний — всего у 1 из 20 носителей [43]. При поиске генетических причин СГХС, данный вариант тоже стоит рассматривать, несмотря на то, что пациенты с данным вариантом до сих пор не были идентифицированы и описаны в России [44].

Дополнительные генетические факторы, влияющие на клиническое течение СГХС

Полигенный риск

Известно, что ГХС может быть обусловлена не только редкими патогенными вариантами в генах, связанных с нарушением липидного обмена, но и частично суммарным вкладом частых вариантов. Оценить влияние частых вариантов на формирование конечного фенотипа сложно, т.к. каждый отдельный вариант вносит свой незначительный вклад [45]. Для определения индивидуального вклада варианта используется полногеномный поиск ассоциаций, а на основе полученных данных разрабатываются ШГР [46], которые дают возможность количественно оценить совокупный полигенный вклад в формирование конечного фенотипа [47]. ШГР ХС ЛНП и общего ХС позволяют дифференцировать лиц с полигенной и алиментарной ГХС, при этом также показано, что у части лиц с моногенными ГХС, причинный вариант может сочетаться с высокими значениями ШГР и эта категория лиц обладает наибольшим сердечно-сосудистым риском [12][48][49]. В работе Kındış E, et al. (2025) пришли к выводу, что в зависимости от полигенного эффекта, значения ХС ЛНП пациентов с моногенной СГХС могут как увеличиваться, таким образом утяжеляя клиническое течение заболевания, так и, наоборот, снижаться, тем самым маскируя классические пороговые значения ХС ЛНП и затрудняя выявление СГХС [50].

Ген APOE

Кроме того, в исследовании Asiimwe IG, et al. (2025) по изучению смертности среди пациентов, принимающих статины, из когорты из UKB (n=45515), было продемонстрировано, что пациенты с гаплотипом апоЕ ε4/ε4 имеют исходно более высокий уровень ХС ЛНП и хуже отвечают на терапию статинами. Показатели сердечно-сосудистой смертности и риск смерти от всех причин были значительно выше у носителей гаплотипа апо ε4ε4 [51]. Эти данные могут быть использованы для лучшего понимания генетических причин ГХС и подбора гиполипидемической терапии, в т.ч. и для пациентов с моногенной СГХС.

Ген LPA

В клинической практике встречаются пациенты, у которых гиперлипопротеинемия(а) сочетается с СГХС или ошибочно воспринимается как СГХС. СГХС и гиперлипопротеинемия(а) фенотипически похожи, вследствие чего точный диагноз может быть установлен не сразу. Уровень липопротеина(а) (Лп(а)) в большей степени генетически детерминирован и не меняется в течение жизни. Ген LPA кодирует аполипопротеин апо (а), который вместе с апо В входит в состав частицы Лп(а) [52]. Концентрация Лп(а) в крови коррелирует с числом повторов крингла IV типа 2 и наличием вариантов в гене LPA, например, распространенными вариантами гена LPA rs10455872 (интронный, некодирующий) и rs3798220 (миссенс-вариант LPA:p.Ile399Met в протеазоподобном домене апо (а) [52]. Данные варианты в гене LPA тесно связаны как с повышенным уровнем Лп(а), так и с повышенным риском ИБС [52]. Повышение уровня Лп(а) >50 мг/дл (105 нмоль/л) в крови является важным модификатором сердечно-сосудистого риска [53]. Важно помнить, что уровень ХС ЛНП при высокой концентрации Лп(а) может быть повышен частично за счет Лп(а). Исходя из вышесказанного, определение уровня Лп(а) в крови и генетическое тестирование помогают установить точный диагноз и персонализировано оценить сердечно-сосудистый риск у пациентов с ГХС.

Гены ABCG5 и ABCG8

В работе Maidman SD, et al. (2025) представлен случай пациента с выраженной ГХС, ксантомами, появившимися в детстве, который соответствовал клиническим критериям гоСГХС. Было показано, что фенотип пациента представляет собой сочетание геСГХС и гетерозиготной ситостеролемии с выраженным повышением индексов абсорбции ХС. При генетическом тестировании был выявлен патогенный вариант в гене LDLR в гетерозиготном состоянии, а также LOF вариант неопределенной значимости в гене ABCG8 в гетерозиготном состоянии и значение полигенного риска в 100-м процентиле. Избыточное всасывание ХС у больного (его индексы всасывания почти вдвое превышали референсный диапазон) способствовало проявлению у него фенотипически гоСГХС, несмотря на генетический диагноз геСГХС. Прием эзетимиба привел к выраженному снижению уровня ХС ЛНП (на 56%), что дополнительно свидетельствует о патогенности варианта в гене ABCG8. В данном клиническом случае у пациента продемонстрирован перекрестный синдром, демонстрирующий признаки как ситостеролемии, так и СГХС [8]. Российскими учеными также был продемонстрирован клинический случай редкого и уникального сочетания СГХС и ситостеролемии [54].

Гены ABCG5 и ABCG8 связаны с редким аутосомно-рецессивным заболеванием — ситостеролемией — и кодируют АТФ-связывающий кассетный транспортер, которые образуют функциональный комплекс для выведения ХС и других стеролов из организма через печень и кишечник [55]. Клинические проявления у пациентов с ситостеролемией схожи с таковыми при СГХС — наблюдается выраженная ГХС, ксантоматоз и ранее развитие ИБС [55]. Улучшить состояние больных ситостеролемией может селективный ингибитор абсорбции ХС — эзетимиб [56] и ограничение потребления продуктов растительного происхождения, содержащих фитостеролы. Кроме того, носители гетерозиготных LOF вариантов ABCG5 демонстрируют повышенные уровни фитостеролов и ХС ЛНП и имеют повышенный риск ИБС по сравнению с не-носителями [55].

Протективные генетические факторы

У пациентов с генетически подтвержденной СГХС, могут быть дополнительные варианты в генах, связанных с липидным обменом, которые компенсируют высокие уровни ХС ЛНП. Известно, что LOF варианты в генах APOB, PCSK9, MTTP, ANGPTL3, SAR1B, APOC3 связаны с низкими значениями ХС ЛНП [57]. В литературе описан редкий случай, когда фенотип СГХС (причинный вариант PCSK9:c.94G>A/p.Glu32Lys) был "нейтрализован" фенотипом семейной гипобетахолестеринемии, детерминированной вариантом APOB:c.1672C>T;p.Arg558Ter [58]. По данным исследования ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities) у европеоидов выявленный вариант PCSK9:p.Arg46Leu был связан со снижением уровня ХС ЛНП на 15% и снижением риска ИБС на 47% [59]. А вариант PCSK9:p.Leu21dup ассоциирован с более низкими значениями ХС ЛНП в общей популяции, а также связан со снижением уровня ХС ЛНП у ливанских пациентов с СГХС, имеющих общую мутацию LDLR:p.Cys681Ter в гене [60]. В работе Huijgen R, et al. (2012) выявили варианты в генах APOB, PCSK9, ANGPTL3, потенциально снижающие уровень ХС ЛНП у пациентов с генетическим диагнозом СГХС [61]. Вариант MTTP:p. Arg634Cys был в некоторой степени связан со снижением уровня ХС ЛНП также у пациентов с СГХС [9]. Кроме того, у носителей LOF вариантов в гене APOC3 уровень триглицеридов в плазме крови был на 39% ниже, уровень ХС липопротеинов высокой плотности был на 22% выше, а уровень ХС ЛНП и риск ИБС были ниже на 16 и 40%, соответственно, по сравнению с не-носителями [62]. Основные генетические причины развития СГХС и дополнительные генетические факторы, влияющие на клиническое течение СГХС представлены в таблице 1.

Заключение

СГХС — моногенное заболевание, характеризующееся генетической гетерогенностью. Проведенный анализ генетических причин вариабельности липидного профиля при СГХС демонстрирует необходимость применения современных методов генетической диагностики. Знания о вариабельности липидного спектра при СГХС помогут практикующим врачам эффективнее использовать методы генетической диагностики, оценивать риск развития осложнений и персонализировано подбирать лечение.

Отношения и деятельность. Государственное задание "Разработка модели предсказания пенетрантности и экспрессивности причинных вариантов наследственных моногенных заболеваний сердечно-сосудистой системы" (рег. № 124013100887-3).