Роль артериальной гипертензии в преждевременном старении сосудов

Введение

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, артериальная гипертензия (АГ) насчитывается у 1,28 млрд людей в возрасте 30-79 лет во всем мире, при этом 46% взрослого населения даже не подозревает о наличии у них АГ, а диагностикой и лечением охвачено ~42% взрослых пациентов¹.

В Российской Федерации АГ относится к социально-значимым заболеваниям, определяющим высокую нагрузку на систему здравоохранения и весомый социально-экономический ущерб [1]. Согласно данным ЭССЕ-РФ3 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации. Третье обследование), распространенность АГ в российской популяции составляет 53,9%, при этом среди мужчин этот показатель статистически значимо выше в сравнении с женским полом [2].

В настоящее время АГ остается ведущим модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), выступающих основной причиной смерти во всем мире². Принимая во внимание тот факт, что АГ страдает каждый третий взрослый житель в мире, поиск оптимальных маркеров-кандидатов в рамках проведения научных исследований может помочь в будущем заподозрить развитие АГ на ранних этапах болезни.

Одним из ключевых патологических механизмов в развитии АГ выступает дисфункция эндотелия, обусловленная дисбалансом продуцируемых им биологически активных веществ с преобладанием секреции вазоконстрикторов, провоспалительных и протромбогенных факторов, что способствует формированию и прогрессированию сосудистой жесткости. Определение функции эндотелия, отражающей сосудистую жесткость, имеет высокую практическую значимость в работе врача-клинициста, т.к. нарушение этой функции является одним из самых ранних доклинических проявлений повреждения сосудистой стенки.

Цель исследования — у пациентов с АГ изучить клинико-лабораторные показатели, отражающие состояние сосудистой стенки, как возможные маркеры-кандидаты ее повышенной жесткости.

Материал и методы

Работа выполнена в рамках государственного задания № 124013100888-0 "Разработка экспертной системы оценки "успешного старения" населения РФ, с учетом психологического и физического состояния здоровья в качестве инструмента прогнозирования популяционного и индивидуального риска". Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (протокол заседания № 01-01/19 от 12.02.2019г). Все испытуемые дали письменное согласие на участие в исследовании.

В исследование включены 205 мужчин от 25 до 55 лет (44,6±7,7 лет).

Дизайн исследования. Пациенты были обследованы однократно. За сутки до исследования исключались интенсивная физическая нагрузка и прием алкоголя, работа в ночную смену. За 6 ч до начала исследования исключался прием тонизирующих напитков (чай, кофе и др.). Комплекс обследований проводился утром натощак и включал: 1) осмотр, антропометрию (масса тела, рост, окружность талии, окружность бедер, расчет индекса массы тела по формуле Кетле), сбор анамнеза, 3-кратное измерение артериального давления (АД) (офисные значения); 2) взятие венозной крови для лабораторных исследований и биобанкирования; 3) объемную сфигмографию; 4) фотоплетизмографию (ФПГ) на указательном пальце левой кисти; 4) эхокардиографию и ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) брахиоцефальных артерий (БЦА); 5) определение уровня поток-зависимой вазодилатации; 6) суточное мониторирование АД (СМАД).

Критерии включения: лица мужского пола молодого и среднего возраста (от 30 до 55 лет) с АГ 1-2 ст. (офисное систолическое АД (САД) 140-179 мм рт.ст. и/или диастолическое АД (ДАД) 90-109 мм рт.ст.) с отсутствием гемодинамически значимого атеросклероза сосудистых бассейнов.

Критерии невключения: другие ССЗ (кроме АГ), наличие сахарного диабета, семейная гиперлипидемия в анамнезе, хроническая болезнь почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI <60 мл/мин/1,73 м²), злокачественные новообразования (в настоящее время и любое указание в анамнезе), любые другие хронические заболевания в стадии декомпенсации, ожирение (индекс массы тела ≥30 кг/м²), известное злоупотребление алкоголем (оценка по шкале AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test)), прием антигипертензивных препаратов, известный вторичный генез АГ, курение в настоящее время, отказ пациента от участия в исследовании.

Клинический и биохимический анализы крови включали определение липидного спектра, уровня С-реактивного белка (высокочувствительным методом) (вчСРБ); методом проточной цитометрии измерялся уровень Р-селектина на покоящихся тромбоцитах, измерение проводилось полностью как в работе Martyanov A, et al. (2022) [3].

Объемную сфигмографию проводили на приборе VaSera-1500N (Fukuda Denshi, Япония). Определяли индекс CAVI (Cardio-Ankle Vascular Index, сердечно-лодыжечный сосудистый индекс) — показатель жесткости сосудистой стенки магистральных артерий.

ФПГ проводили на приборе "Ангиоскан-01" (ООО "Ангиоскан", Россия). По результатам контурного анализа пульсовой волны (ПВ) на протяжении 10 мин оценивали следующие параметры: расчетный индекс аугментации в %, корригированный по частоте сердечных сокращений 75 уд./мин (Alp75), наиболее распространённый параметр оценки ПВ, характеризующий вклад давления отраженной волны в пульсовое АД; возраст сосудистой системы (VA) (лет) — интегральный показатель, который дает общую информацию о состоянии сердечно-сосудистой системы; индекс жесткости (SI) — показатель, отражающий среднюю скорость распространения ПВ по крупным резистивным сосудам; индекс отражения (RI), характеризующий тонус мелких мышечных артерий.

Эхокардиографию в М- и В-режимах и УЗДГ БЦА (включая определение поток-зависимой вазодилатации плечевой артерии по методике Целермайера с нижним наложением манжеты) проводили на аппарате экспертного класса Philips IE33 (Нидерланды).

СМАД осуществляли в амбулаторных условиях с использованием аппарата BpLab (ООО "Петр Телегин", Россия) после проведения всех этапов обследования (начало мониторинга в 12:00-13:00). Манжету тонометра располагали на левом плече. Интервал измерения АД в активное время суток составлял 20 мин, в ночные часы — 40 мин.

По методу Горелкина А. Г. и Пинхасова Б. Б.³ по формуле для мужчин определен коэффициент скорости старения, затем на его основании был рассчитан биологический возраст (БВ).

Статистический анализ. При статистической обработке полученных данных использовались программы Statistica 10 (Statsoft) и SPSS (IBM). Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли метод Шапиро-Уилка, нормальным считалось распределение при p>0,05. Для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану и интерквартильный размах — Me [ Q25; Q75]. Сравнительный анализ осуществляли с использованием непараметрического U критерия Манна-Уитни, Краскелла-Уоллиса для количественных переменных. Статистически значимыми считали различия при <0,05.

Результаты

Всего было обследовано 205 пациентов, из них у 107 человек наблюдалась АГ и у 98 человек АГ не подтвердилась (группа сравнения).

Ме показателя индекса массы тела у пациентов с АГ была достоверно выше в сравнении с группой лиц без АГ и составила 28,1 [ 26,3; 31,3] vs 25,5 [ 23,4; 28] кг/м² (р<0,001).

По хронологическому возрасту: Ме для пациентов с АГ составила 49 [ 41; 52] лет и для пациентов без АГ — 44 [ 36; 49] лет (р<0,001). По Ме величины БВ выявлены определенные различия: у пациентов с АГ данный показатель был достоверно выше по сравнению с таковым в группе лиц без АГ: 47 [ 41; 52] vs 41 [ 35; 46] лет, соответственно (р<0,001).

У пациентов с АГ также отмечался достоверно (р<0,001) ускоренный темп старения: так, Ме коэффициента скорости старения (КСС) составила 1,06 [ 0,94; 1,2] по сравнению с группой обследуемых без АГ — 0,97 [ 0,83; 1,05]), что соответствует нормальному темпу старения (таблица 1).

По результатам СМАД у пациентов с АГ Ме таких показателей как САД за сут., САД днем и ночью были закономерно выше в сравнении с пациентами без АГ, но оставались в пределах нормальных значений (р<0,001). У пациентов с АГ ДАД за сут., днем и ночью было также достоверно выше по сравнению с участниками исследования без АГ, но уже было выше нормальных значений (р<0,001) (таблица 2).

Параметры, отражающие сосудистую жесткость у пациентов с наличием АГ, характеризовались более высокими значениями по сравнению с аналогичными показателями у пациентов без АГ. Так, Ме величины толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии (ТКИМ ОСА) (р=0,011), RI (р<0,001), SI (р=0,002), Alp75 (р<0,001), VA (р=0,017), CAVI (р=0,003) у пациентов с АГ была достоверно выше по сравнению с пациентами без АГ.

По данным, полученным в ходе проведения пробы Целермайера, у пациентов с АГ Ме показателя функциональной активности эндотелия была достоверно, чем у пациентов без АГ (р=0,048) (таблица 3).

По данным липидного спектра у пациентов с АГ Ме уровни холестерина (ХС) липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП), триглицеридов (ТГ), а также вчСРБ была достоверно выше, а ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) — ниже в сравнении с лицами без АГ (таблица 4).

При оценке уровня Р-селектина на поверхности покоящихся тромбоцитов отмечен достоверно (p<0,05) более высокий уровень в группе лиц с наличием АГ.

Обсуждение

Прогноз и течение АГ у пациентов, прежде всего, зависит от величины САД и ДАД, а также поражения органов-мишеней. Сосудистая жесткость выступает одним из критериев бессимптомного поражения органов-мишеней [4]. Если раньше считалось, что повышение АД является причиной развития повышенной жесткости сосудов, то в настоящее время совокупность клинических и экспериментальных данных свидетельствует о возможности АГ быть как причиной, так и следствием развития сосудистой жесткости [5]. Процесс старения тесно связан с повышением сосудистой жесткости, который характеризуется структурными изменениями и функциональными нарушениями артериальной стенки.

В настоящем исследовании у пациентов с АГ отмечался ускоренный темп старения в сравнении с лицами без АГ, у которых темп старения соответствовал нормальному. Наряду с этим при проведении инструментальной диагностики у пациентов с АГ отмечались более высокие, чем в группе сравнения, показатели, отражающие бóльшую жесткость сосудистой стенки.

В 2019г Nagayama D, et al. были опубликованы результаты исследования, в котором принимали участие лица без ССЗ в анамнезе. Так, повышение АД было ассоциировано с повышением индекса CAVI [6], позволяющего оценить жесткость сосудистой стенки вне зависимости от уровня АД [7]. Данные, полученные в настоящем исследовании, также свидетельствуют о том, что у пациентов с наличием АГ индекс CAVI выше в сравнении с пациентами без АГ.

При проведении ФПГ у пациентов с АГ были выявлены повышенные значения таких показателей как RI (р<0,001), SI (р=0,002), Alp75 (р<0,001), VA (р=0,017) при сравнении с пациентами без АГ, что согласуется с данными ранее проведенных исследований и соответствует повышению сосудистой жесткости [8-10].

В одном из российских исследований при анализе значений пробы Целермайера у пациентов с различной степенью стенозирования БЦА было определено, что при интактных БЦА дисфункция эндотелия отсутствует, в то время как у пациентов с атеросклерозом любой степени выраженности выявлена дисфункция эндотелия. При этом проведенный анализ значений пробы Целермайера в группах показал возможность разграничения пациентов с выраженным атеросклерозом БЦА от пациентов с интактными БЦА и пациентов с умеренно выраженным атеросклерозом БЦА [11]. Атеросклероз БЦА на начальных этапах характеризуется повышением ТКИМ ОСА с последующей активацией, пролиферацией и миграцией гладкомышечных клеток, перестройкой клеточных элементов и внеклеточного матрикса стенки сосуда, что, в свою очередь, приводит к снижению эластических свойств артерий и увеличению сосудистой жесткости [12]. Также наличие АГ, развитие которой обусловлено в т.ч. нарушением соотношения вазодилататоров и вазоконстрикторов (с преобладанием последних), ведет к увеличению периферического сосудистого сопротивления и добавляет дополнительную нагрузку на сосудистую стенку [13]. В настоящем исследовании прирост диаметра плечевой артерии после окклюзии при выполнении пробы Целермайера был ниже у пациентов с АГ при сравнении с лицами без АГ, что свидетельствует о снижении функционального состояния эндотелия, при этом у пациентов с АГ показатель ТКИМ ОСА был достоверно выше (р=0,008).

Повышенные уровни ХС ЛОНП, ТГ и вчСРБ в сыворотке крови свидетельствуют о развитии хронического воспаления сосудистой стенки, что неуклонно ведет к повышению сосудистой жесткости. В более ранних исследованиях была подтверждена взаимосвязь между показателями, отражающими нарушение липидного обмена, и повышенной жесткостью сосудистой стенки [14][15], что было выявлено в т.ч. и в нашем исследовании: действительно, у пациентов с АГ уровень ХС ЛВП был ниже, а уровни ХС ЛОНП, ТГ, вчСРБ были выше в сравнении с лицами без АГ.

В качестве одного из возможных маркеров-кандидатов, повышенный уровень которого ассоциирован с преждевременным старением сосудов у пациентов с АГ, можно рассматривать Р-селектин — белок, относящийся к семейству адгезивных молекул, который хранится в инактивированном состоянии в α-гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбла-Палади эндотелиальных клеток. Физиологическая роль Р-селектина заключается в опосредовании адгезии лейкоцитов к активированному эндотелию в процессе воспаления. Р- и Е-селектины совместно осуществляют специфическую адгезию моноцитов и нейтрофилов в зоне повреждения. В ответ на воспалительный стимул Р-селектин активируется на эндотелиальных клетках и тромбоцитах [16].

Для определения уровня экспрессии Р-селектина на поверхности клеток применяют метод проточной цитометрии с использованием антител, меченных различными флуоресцентными красителями [17]. В ряде исследований было обнаружено, что повышение уровня Р-селектина вносит вклад в развитие ССЗ, в частности, у пациентов с АГ уровень Р-селектина был достоверно выше в сравнении со здоровыми людьми [18-20]. Однако в современной литературе данных о роли Р-селектина на поверхности покоящихся тромбоцитов, как возможного маркера-кандидата АГ, не встречалось. В настоящем исследовании при оценке уровня Р-селектина на покоящихся тромбоцитах отмечено достоверное его увеличение в группе лиц с наличием АГ. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что данный показатель можно использовать как возможный маркер-кандидат АГ, вероятно, до появления клинической картины, однако это предположение требует дальнейшего исследования.

Заключение

Показатели ФПГ (SI, Alp75), объемной сфигмографии (CAVI), УЗДГ БЦА (ТКИМ ОСА), липидного спектра (ХС ЛОНП, ТГ), вчСРБ у пациентов с АГ, оставаясь в пределах нормальных значений, превышают значения в группе сравнения. По данным ФПГ регистрируемый показатель RI, характеризующий тонус мелких мышечных артерий, у пациентов с АГ превышал норму (N<30%), что свидетельствует о наличии спазма мелких периферических артерий, и был достоверно (р<0,001) выше, чем у лиц без АГ. Наличие АГ сопровождалось достоверно (p<0,05) более высоким уровнем Р-селектина на поверхности покоящихся тромбоцитов.

С позиций изучения инструментальных и лабораторных параметров как потенциальных маркеров, отражающих сосудистую жесткость, нами были выбраны достаточно простые и удобные методы, возможность применения которых в дальнейшем можно рассматривать для расчета сосудистого возраста в реальной клинической практике, что, в свою очередь, является достаточно эффективным инструментом для информированности врачей и пациентов о важности и возможности модификации факторов риска, повышения приверженности к терапии.

Отношения и деятельность. Государственное задание 124013100888-0 "Разработка экспертной системы оценки "успешного старения" населения РФ, с учетом психологического и физического состояния здоровья в качестве инструмента прогнозирования популяционного и индивидуального риска".