Разработка модели по оценке вероятности летального исхода аортокоронарного шунтирования

Введение

Лечение ишемической болезни сердца (ИБС) осуществляется методами медикаментозной терапии, рентгенэндоваскулярными и хирургическими вмешательствами. Выбор объёма и способа лечения остаётся сложной задачей [1]. Если медикаментозное лечение применяется при всех формах и функциональных классах (ФК) заболевания, то выбор между стентированием и открытой операцией представляет сложную задачу [2]. Разные хирургические школы предлагают свои подходы и принципы отбора пациентов на инвазивное лечение, международные научные коллективы создают прогностические шкалы для облегчения процесса определения тактики лечения [3]. Отечественные клинические рекомендации, в связи с множеством факторов, определяющих тактику реваскуляризации миокарда, оставляют данный выбор мультидисциплинарному консилиуму [4]. Именно специалистам, участвующим в консилиуме, приходится сопоставлять большое количество разнонаправленных сведений о пациенте и определять стратегию лечения [5]. Для помощи в принятии данного решения разработана логистическая регрессионная модель, которая представляет собой оценку вероятности летального исхода в ходе проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ) [6].

Целью работы является разработка модели по определению вероятности летального исхода АКШ на основании комплексной предоперационной характеристики пациентов.

Материал и методы

Дизайн исследования состоял в ретроспективном одноцентровом анализе медицинской документации пациентов после АКШ, определении наиболее значимых факторов, ассоциированных с летальным исходом, и создании логистической регрессионной модели вероятности летального исхода. Критерии включения: установленный диагноз ИБС, стабильной и нестабильной стенокардии напряжения, многососудистое поражение коронарного русла, проведение АКШ в 2021-2024гг. Критерии невключения: выполнение АКШ в порядке срочной медицинской помощи пациентам с инфарктом миокарда (ИМ) с подъёмом сегмента ST, сочетанный характер оперативного вмешательства (коррекция аневризм и пороков сердца или вмешательство на других органах). Согласно определённым критериям включения и исключения, было отобрано 1584 пациента, которым было проведено АКШ на базе кардиохирургического отделения № 2 БУЗ ВО Воронежской областной клинической больницы № 1 (таблица 1). Всем пациентам, включённым в исследование, проводилось АКШ с использованием искусственного кровообращения. Количество графтов составило от 1 до 4.

Для выявления факторов, ассоциированных с летальным исходом, и создания модели для каждого пациента фиксировались следующие параметры: пол, возраст, факт ИМ в анамнезе, давность ИМ, факт повторного ИМ, факт стентирования в анамнезе, давность стентирования, факт повторного стентирования, факт инсульта в анамнезе, нестабильная стенокардия в течение 1 мес. перед операцией, ФК ИБС стенокардии напряжения, показатель шкалы EuroSCORE II (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation II), фракция выброса (ФВ), а также наличие в анамнезе следующих заболеваний: сахарный диабет 1 и 2 типов, стадия хронической болезни почек (ХБП), хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма, мультифокальный атеросклероз, легочная гипертензия, онкологические заболевания, фибрилляция предсердий в анамнезе, ФК хронической сердечной недостаточности (ХСН), степень ожирения. Выбор данных параметров был обусловлен тем, что именно на них обращают внимание врачи при определении стратегии реваскуляризации миокарда и они всеобъемлюще характеризуют состояние пациента перед оперативным вмешательством. Все качественные признаки были закодированы в виде 0 и 1, где 0 обозначает отсутствие, а 1 — наличие того или иного признака. При кодировке таких признаков, как стадия ХБП, степень ожирения и ФК ХСН, вносилась цифра, соответствующая стадии и классу заболевания. Давность ИМ и стентирования кодировали следующим образом: если от события до АКШ прошло до 90 сут. присваивалось значение 4, если до 1 года — 3, если до 3 лет — 2, если >3 лет — 1, если не было, то 0.

В качестве конечной точки был выбран факт наступления летального исхода в течение 30 сут. после оперативного вмешательства. При оперативных вмешательствах, закончившихся летальным исходом, возникали различные виды интраоперационных и послеоперационных осложнений, но окончательной причиной летального исхода во всех случаях явился периоперационный ИМ. В выборке насчитывалось 32 случая достижения конечной точки (таблица 2).

Нормальность распределения количественных признаков оценивалась с помощью теста Колмогорова-Смирнова в модификации Лиллиефорса. По результатам оценки на нормальность распределения было выявлено отсутствие нормального распределения количественных признаков. Для выявления различий сравниваемых групп применялся непараметрический критерий U Манна-Уитни для сравнения количественных признаков и критерий χ² для сравнения качественных признаков.

Предиктивное моделирование проводилось с использованием среды для статистических вычислений R 4.5.2 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия).

Для отбора предикторов в прогностическую модель использовалась LASSO-регрессия (L1-регуляризация), подбор гиперпараметра λ осуществлялся с использованием 10-кратной 10-блочной кроссвалидации, в качестве таргетной метрики качества использовалась площадь под кривой (AUC). Отобранные предикторы включались в многофакторную логистическую регрессионную модель без мультипликативных взаимодействий, оценка коэффициентов модели проводилась с использованием метода максимального правдоподобия со штрафами Фирта (Firth’s penalized maximum likelihood regression). Для выявления мультиколлинеарных предикторов использовался фактор инфляции дисперсии (Variance Inflation Factor, VIF), для выявления наблюдений с выраженным влиянием на значения регрессионных коэффициентов использовались расстояние Кука и значения dfbetas. В качестве дискриминативных метрик модели оценивались псевдо-R² Найджелкерке, C-индекс, площадь под ROC-кривой и площадь под PR-кривой. Для оценки потенциального смещения и 95% доверительного интервала (ДИ) для указанных оценок использовался непараметрический бутстреп с B=1000 повторов. Кроме того, проводилась графическая оценка калибровки предсказаний и оценка практической полезности модели с использованием чистой клинической выгоды (net benefit) и кривых принятия решений. Для оценки стабильности предсказаний, полученных с использованием модели, использовался непараметрический бутстреп, с помощью которого оценивалась средняя абсолютная ошибка (Mean Absolute Error, MAE) предсказаний бутстреп-моделей (B=100) и предсказаний оригинальной модели.

Определение оптимального порогового значения для предсказанной вероятности проводилось с использованием J-статистики Юдена, в качестве метрик качества классификации использовались оценки чувствительности, специфичности и прогностической ценности положительного и отрицательного результатов с соответствующими 95% точными биномиальными ДИ, кроме того проводилась оценка коэффициента корреляции Мэттьюса (Matthews correlation coefficient, MCC).

Результаты

По факту достижения конечной точки все пациенты исследуемой когорты были разделены на 2 группы: группа 1 — пациенты, у которых после проведения АКШ произошёл летальный исход в течение 30 сут. (32 человека), группа 2 — пациенты, успешно перенесшие АКШ (1552 человека) (таблица 3). С помощью непараметрического критерия U Манна-Уитни и критерия χ² были выявлены статистически значимые различия между группами. На уровне статистической значимости p<0,001 группы различались по следующим признакам — среднее значение по шкале EuroSCORE II, средняя ФВ, наличие нестабильной стенокардии напряжения в анамнезе, легочная гипертензия, IV ФК стабильной стенокардии напряжения. На уровне статистической значимости p<0,05 были выявлены различия между группами по распространённости факта и давности ИМ в анамнезе, мультифокального атеросклероза и среднего ФК ХСН. Полученные сведения позволили выявить признаки, которые отличают группы с разным исходом после АКШ, но не позволяют делать выводы о причинно-следственных связях признаков и конечной точкой.

В качестве предикторов в прогностическую модель были отобраны ФВ ((отношение шансов — odds ratio, OR)=0,92 (95% ДИ: 0,88-0,97), p<0,001), нестабильная стенокардия в предшествующий месяц (OR=4,08 (95% ДИ: 1,38-12), p=0,011), IV ФК стабильной стенокардии напряжения (OR=5,19 (95% ДИ: 2,46-10,9), p<0,001). Мультиколлинеарности предикторов в полученной модели выявлено не было, все значения фактора инфляции дисперсии были близки к 1. В таблице 4 представлены значения коэффициентов в полученной прогностической модели. Ниже приведено уравнение регрессии для оценки вероятности развития летального исхода:

где z = −0,899 − 0,079 × ФВ в %,

+ 1,406 при наличии нестабильная стенокардия в предшествующий месяц,

+ 1,646 при ФК ИБС IV.

Псевдо-R² Найджелкерке для полученной модели составил 0,183 (скорректированное значение — 0,172, 95% ДИ: 0,112-0,303), для модели с включением в качестве предиктора EuroSCORE II значение данной статистики составило 0,067 (увеличение EuroSCORE II на каждый 1% было ассоциировано с увеличением шансов летального исхода в среднем в 1,27 (95% ДИ: 1,16-1,39) раз, p<0,001). AUC предсказаний модели составила 0,84 (скорректированное значение — 0,84, 95% ДИ: 0,78-0,9), AUC для EuroSCORE II составила 0,8 (95% ДИ: 0,71-0,88) (рисунок 1). AUC точности и полноты предсказаний (PR-кривой) составила 0,949 (скорректированное значение — 0,949 95% ДИ: 0,94-0,957), площадь для EuroSCORE II составила 0,953 (рисунок 2). Для группы умерших площадь под PR-кривой составила 0,14. На рисунке 3 представлена калибровочный график для предсказаний, полученных с использованием модели, выраженных признаков нарушения калибровки предсказаний выявлено не было. Средняя предсказанная вероятность события у выживших пациентов составила 2% (4,1), у умерших пациентов — 8,8% (4,1). На рисунке 4 представлены результаты оценки стабильности предсказаний вероятности смерти, полученных с использованием непараметрического бутстрепа, средняя абсолютная ошибка составила 0,44%.

На рисунке 5 представлены кривые принятия решений для предсказаний модели, на диапазоне предсказанных вероятностей от 0 до 25% разработанная модель характеризовалась более высокой чистой клинической выгодой (net benefit) по сравнению с EuroSCORE II, особенно выраженные отличия были на диапазоне предсказанных вероятностей от 5 до 20%.

При использовании в качестве порогового значения предсказанной вероятности летального исхода 1,9% (оценка оптимального порога с использованием J-статистики Юдена) чувствительность модели составила 87,5% (95% ДИ: 71-96,5), специфичность — 74,3% (95% ДИ: 72-76,5), прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов составила 6,6% (95% ДИ: 4,4-9,3) и 99,7% (95% ДИ: 99,1-99,9), соответственно, коэффициент корреляции Мэттьюса составил 0,2.

Для облегчения практического применения созданной модели была разработана таблица-матрица расчёта вероятности летального исхода по выбранным нами параметрам. (таблица 5). Оценим различия в прогнозировании летального исхода между разработанной нами моделью и шкалой EuroSCORE II на примере реального пациента: мужчина 70 лет, перенёс ИМ за 82 дня до оперативного вмешательства, факта нестабильной стенокардии напряжения за предшествующий месяц не было, ФВ 30%, IV ФК стенокардии напряжения ИБС, без предшествующих стентирований и вмешательств на сердце, стадия почечной недостаточности 3А, ФК ХСН 2. Прогнозируемый риск летального исхода по шкале EuroSCORE II составил 3,18%. Прогнозируемая вероятность летального исхода, согласно таблице-матрице, составила 16,3%. Прогнозируемая нами вероятность летального исхода превышает рассчитанную по шкале EuroSCORE II в 5,1 раза. Это даёт основание для дополнительной подготовки и коррекции факторов риска у пациента перед оперативным вмешательством, для предотвращения летального исхода.

Обсуждение

Весь предшествующий объём работы позволил создать логистическую модель, основанную на факторах, ассоциированных с летальным исходом, для оценки вероятности летального исхода в ходе операции или в ранний послеоперационный период.

Нахождение границы между группами с высокой и низкой вероятностью летального исхода с помощью ROC-кривой позволяет в дальнейшем изменять границу в зависимости от требуемой чувствительности и специфичности. В настоящее время была выбрана максимально сбалансированная граница, генерирующая наименьшее количество ложноположительных и ложноотрицательных значений.

Что касается факторов, ассоциированных с летальным исходом АКШ, то многие из выявленных в ходе настоящего исследования упоминаются в работах других авторов [7][8]. Такие факторы, как факт нестабильной стенокардии в предшествующий месяц, недавний ИМ, мультифокальный атеросклероз, показатель по шкале EuroSCORE II, высокий ФК стабильной стенокардии напряжения прямо или косвенно свидетельствуют о распространённости и остроте ишемических изменений, в т.ч. коронарных артерий. Это становится ведущим фактором риска периоперационного ИМ, который стал причиной летального исхода после АКШ в выборке пациентов.

Была выявлена взаимосвязь легочной гипертензии и летального исхода АКШ. В отличие от других факторов риска данному показателю уделяется меньше внимания при определении стратегии реваскуляризации [9].

Были выявлены факторы, наличие которых не ассоциировалось с летальным исходом по результатам логистического регрессионного анализа: возраст, факт повторного ИМ, факт стентирования, давность стентирования, факт повторного стентирования, сахарный диабет 1 и 2 типов, ХБП, хроническая обструктивная болезнь лёгких, бронхиальная астма, инсульт в анамнезе, злокачественные новообразования, фибрилляция предсердий в анамнезе, ожирение [10]. В следующих работах планируем оценить связь данных факторов с возникновением различных видов послеоперационных осложнений.

Ограничения исследования. Представленное исследование является ретроспективным, что несёт некоторые ограничения для формирования прогноза на основании данной модели. Сведения в исследованиях такого дизайна могут быть неточными из-за неполноты имеющихся данных, а также подвержены влиянию искажающих факторов, однако проведенная работа станет основой для дальнейшего проспективного наблюдения за пациентами. Определение вероятности летального исхода для будущих пациентов и соотнесение её с реальным исходом АКШ позволит модифицировать данную модель и добиться её наибольшей объективности.

Кроме предоперационной характеристики пациента на исход АКШ оказывают влияние особенности проведения оперативного вмешательства: использование искусственного кровообращения, вид кардиоплегического раствора, вид и количество графтов. В представленном исследовании эти особенности не учитывались.

Заключение

На основании проделанной работы удалось выявить факторы, ассоциированные с летальным исходом, и создать модель, определяющую вероятность летального исхода в ходе АКШ и в ранний послеоперационный период. Модель позволяет на основании параметров пациента, которые можно получить даже на амбулаторном этапе, вычислить вероятность летального исхода, оценить параметры здоровья пациента, нуждающиеся в дополнительной коррекции, и дать основу для определения стратегии реваскуляризации миокарда на врачебном консилиуме.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.