Сравнительная характеристика структурных и функциональных параметров эхокардиографии у пациентов с семейной формой гипертрофической кардиомиопатии с вариантами в генах MYBPC3 и MYH7

Введение

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) относится к наиболее распространенным генетически детерминированным кардиомиопатиям [1]. Проявлением данного заболевания является гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), возникшая без явных причин, таких как артериальная гипертензия, клапанные пороки сердца или другие системные заболевания. Прогнозируемая частота встречаемости ГКМП в общей популяции, исходя из фенотипических характеристик заболевания, выявленных посредством визуализационных методов (эхокардиография (ЭхоКГ), магнитно-резонансная томография), составляет 1 случай/500 человек (0,2%) [2]. Однако, учитывая низкую выявляемость данного заболевания на ранних стадиях, можно предположить, что фактическая распространенность ГКМП значительно превышает официальные статистические показатели. Принимая во внимание глобальную распространенность заболевания, можно предположить, что число пациентов с ГКМП по всему миру может достигать 15 млн человек [2].

Клиническая картина ГКМП характеризуется значительной вариабельностью проявлений, что затрудняет раннюю диагностику и прогнозирование течения заболевания. Основными клиническими осложнениями, ассоциированными с ГКМП, являются сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий, желудочковые аритмии и внезапная сердечная смерть. Смертность из-за осложнений ГКМП составляет 5-6% [3].

ЭхоКГ представляет собой высокоинформативный метод диагностики ГКМП, позволяющий констатировать факт гипертрофии, а в некоторых случаях предполагать её специфическую этиологию на основании визуализации, оценки выраженности и локализации патологических изменений. ЭхоКГ позволяет провести дифференциальную диагностику между ГКМП, фенокопиями ГКМП, вторичной гипертрофией ЛЖ и другими кардиоваскулярными патологиями [4].

Диагноз ГКМП подтверждается при выявлении максимальной толщины стенки как минимум одного сегмента миокарда ЛЖ ≥15 мм или асимметричной гипертрофии межжелудочковой перегородки (МЖП), которое не может объясняться исключительно повышением нагрузки давлением и возникает при отсутствии других потенциально причинных системных, синдромных или метаболических заболеваний [1]. У родственников пробанда критерием диагноза ГКМП является толщина стенки ЛЖ, равная 13-14 мм [1].

Гипертрофия правого желудочка (ПЖ), встречающаяся у 30-44% пациентов с ГКМП, является предиктором неблагоприятного прогноза. Гипертрофия ПЖ диагностируется при толщине стенки >5 мм, а при значениях >10 мм она расценивается как экстремальная. Наличие гипертрофии ПЖ при отсутствии вторичных причин может служить дополнительным подтверждением диагноза ГКМП [5].

В большинстве случаев у пациентов с ГКМП значения фракции выброса (ФВ) ЛЖ находятся в пределах нормы или даже превышают её [6]. Однако в 4-9% случаев у пациентов с ГКМП наблюдается дисфункция ЛЖ, характеризующаяся значительным снижением ФВ ЛЖ <50%. Дисфункция ЛЖ при ГКМП ассоциируется с высоким риском смерти от всех причин и является предиктором необходимости трансплантации сердца и имплантации устройств вспомогательного кровообращения [6].

Состояние диастолической функции влияет на прогноз заболевания: пациенты, у которых наблюдается дисфункция диастолического наполнения ЛЖ, даже при сохранении нормальных показателей ФВ ЛЖ, подвергаются повышенному риску развития неблагоприятных клинических исходов [7].

Одним из относительно новых методов оценки структурно-функциональных изменений миокарда, основанных на анализе движения акустических маркеров (speckle) в процессе 2-мерного серошкального ультразвукового исследования, является спекл-трекинг (STE, speckle tracking echocardiography) ЭхоКГ [8]. Данная методика позволяет анализировать параметры деформации и скорости деформации как всего ЛЖ, так и его отдельных сегментов. Одним из ключевых преимуществ STE является высокая точность оценки механических характеристик миокарда, достигаемая за счет использования акустических маркеров [8].

В большинстве случаев ГКМП наследуется по аутосомно-доминантному типу и, как правило, обусловлена вариантами в генах, кодирующих белки саркомера. Анализ генетических данных выявил, что ~80% ассоциированных с заболеванием вариантов локализованы в генах MYH7 и MYBPC3, кодирующих β-миозин тяжелой цепи и миозин-связывающий белок С, соответственно [3].

Традиционно считалось, что фенотипические характеристики ГКМП при различных генетических вариантах MYBPC3 и MYH7 имеют значительное сходство [9]. Однако исследования последних лет продемонстрировали, что эти гены могут проявлять различную степень влияния на развитие и морфологию ГКМП. В большинстве случаев варианты гена MYBPC3 ассоциируются с менее выраженной гипертрофией миокарда, что может быть связано с их влиянием на структурную и функциональную целостность саркомеров [9].

Цель настоящего исследования — провести сравнительную характеристику показателей ЭхоКГ у пациентов с семейной формой ГКМП и наличием подтвержденного варианта в генах MYH7 и MYBPC3.

Материал и методы

Из клинического регистра "Пациенты с семейной формой ГКМП" были отобраны пациенты с верифицироваными вариантами в генах MYH7 и MYBPC3 для проведения комплексного анализа показателей ЭхоКГ. Представленный регистр аккумулирует данные пробандов и их родственников, у которых диагностирована ГКМП или выявлены патогенные или вероятно-патогенные варианты в генах, ассоциированных с ГКМП, в период с 2021 по 2025гг. Указанные пациенты получали медицинскую помощь как в амбулаторных, так и в стационарных условиях в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Исследование одобрено независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России (протокол № 06-05/23 от 12.12.2023г). Все участники дали письменное информированное согласие.

Всем пациентам была выполнена трансторакальная ЭхоКГ на сканере EPIQ CVx (Philips Medical Systems, Andover, США) с оценкой морфофункциональных показателей сердца, включая оценку систолической и диастолической функции ЛЖ, глобальной продольной деформации ЛЖ.

Генетическое заключение, проведенное сторонними организациями, было предоставлено пробандами при клиническом обследовании. Верификация вариантов родственникам пробандов проводилась с помощью секвенирования по Сенгеру на приборе Applied Biosystem 3500 Genetic Analyzer (Thermo Fisher Scientific, США). Выделение геномной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) было проведено с использованием набора QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Германия). Концентрация ДНК измерялась с помощью спектрофотометра NanoDrop One (Thermo Fisher Scientific, США). Все стадии секвенирования были выполнены в соответствии с протоколами производителей.

Статистический анализ проводили в среде R 4.2. Непрерывные параметры представлены в виде медианы и интерквартильного размаха: Me [ Q25; Q75]; дискретные — при помощи абсолютных значений (n) и относительных частот (%). Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров проведена критерием Манна-Уитни, для дискретных — точным критерием Фишера. Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров с поправкой на пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ) проведена при помощи линейной регрессии, для дискретных — при помощи логистической регрессии. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Регистр "Пациенты с семейной формой гипертрофической кардиомиопатии" на 2025г включает в себя 54 пробанда и 82 родственника (n=136). Для данной статьи выбраны пробанды и родственники с подтвержденными вариантами в генах MYH7 (n=25) и MYBPC3 (n=23). Клинические данные с показателями ЭхоКГ представлены в таблице 1.

В рамках настоящего исследования была проведена комплексная оценка показателей ЭхоКГ у 48 пациентов, включая 14 мужчин и 34 женщины, в возрасте 18-77 лет. Субъекты были разделены на две группы в зависимости от наличия подтвержденных вариантов в ключевых саркомерных генах, кодирующих белки сердечной мышцы: MYH7 и MYBPC3. Группы значимо различались по возрасту и ИМТ. Анализ полученных данных выявил, что размеры камер сердца (левого и правого предсердия) и толщина задней стенки ЛЖ были больше у пациентов с вариантом в гене MYBPC3 по сравнению с группой, несущей варианты в гене MYH7. Однако после поправки на пол, возраст и ИМТ значимые различия были получены только для размера правого предсердия и толщины задней стенки ЛЖ.

На момент проведения исследования у пациентов в обеих группах не отмечалось снижения ФВ ЛЖ, однако в группе пациентов с вариантом в гене MYBPC3 преобладали пациенты со 2 типом диастолической дисфункции и имели место пациенты с рестриктивным типом ремоделирования миокарда (3 тип диастолической дисфункции). В качестве дополнительной оценки сократительной способности миокарда использовалось определение глобальной продольной деформации ЛЖ, которая значимо различалась в группе пациентов с вариантом в гене MYBPC3 (p=0,021 с поправкой на пол, возраст и ИМТ).

Обсуждение

В настоящее время метод генетического исследования постепенно входит в рутинную практику и становится доступным для значительного количества пациентов. В клинических рекомендациях по ГКМП от 2025г медико-генетическое консультирование и генетическое обследование относятся к обязательным методам диагностики ГКМП [1]. Таким образом, в научных работах чаще стали разделять пациентов на подгруппы на основании выявленных вариантов в саркомерных генах с целью прогнозирования течения заболевания и определения дальнейшей тактики ведения и лечения.

В исследование Höller V, et al. (2021) было включено 57 пациентов с вариантом в гене MYBPC3 (n=39 (68%)) и с вариантом в гене MYH7 (n=18 (32%)), которым проводился сравнительный анализ глобальной продольной деформации как ЛЖ, так и ПЖ, не выявивший статистически значимых различий между группами [10]. Следует отметить, что при проведении сравнительного анализа в рамках проведенного нами исследования было выявлено значимое отличие глобальной продольной деформации в группе с вариантом в гене MYBPC3, что может свидетельствовать о необходимости проведения более крупных исследований для изучения диагностической ценности этого критерия для дифференциации генотипов ГКМП.

Beltrami M, et al. (2023) описали результаты прогрессирования систолической дисфункции миокарда после продолжительного наблюдения (9±8 лет) [11]. В исследование были включены 251 пациент с вариантом в гене MYBPC3 и 151 пациент с вариантом в гене MYH7. В результате проведенного комплексного обследования было установлено, что у пациентов с MYBPC3 вариантом наблюдается более низкая частота обструкции выносящего тракта ЛЖ по сравнению с пациентами с MYH7 вариантами (15 vs 26%, p=0,005). В обеих группах пациентов наблюдалось статистически значимое уменьшение систолической функции ЛЖ в динамике наблюдения (p<0,001). Тем не менее, у пациентов с MYBPC3 вариантом отмечалась более высокая частота развития тяжелой систолической дисфункции по сравнению с пациентами с MYH7 вариантом (15 vs 5%, p=0,013). Для таких показателей как: распространенность диастолической дисфункции II/III ст., частота возникновения фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности, срабатывание кардиовертер-дефибриллятора в связи с возникновением жизнеугрожающих аритмий или сердечно-сосудистой смертью, не было выявлено статистически значимых различий между группами пациентов с вариантами в генах MYBPC3 и MYH7 [11].

В работе, проведенной Zhou N, et al. (2023), представлен комплексный анализ ЭхоКГ и молекулярно-генетических данных у 392 семей с ГКМП [12]. В выборку были включены 85 пациентов с вариантами гена MYBPC3 и 52 пациента с вариантами гена MYH7, что позволило провести сравнительный анализ фенотипических проявлений, обусловленных этими генетическими изменениями. Результаты исследования показали, что как для вариантов гена MYBPC3, так и для вариантов гена MYH7 характерно развитие асимметричной гипертрофии миокарда МЖП, передней и боковой стенок ЛЖ. Однако, несмотря на общую тенденцию к асимметричной гипертрофии, варианты гена MYBPC3 были связаны с преимущественным утолщением средней части МЖП и более выраженной гипертрофией передней стенки ЛЖ по сравнению с пациентами с MYH7 вариантами. Это наблюдение может указывать на различия в механизмах, регулирующих гипертрофический ответ миокарда на генетические мутации. Кроме того, исследование выявило значительные различия в частоте обструкции выносящего тракта ЛЖ между группами пациентов. У пациентов с вариантами гена MYBPC3 она составила 23,53%, что значительно ниже по сравнению с пациентами, несущими варианты гена MYH7 (48,08%) (p=0,003) [12].

В рамках настоящего исследования не удалось подтвердить различия между группами пациентов с вариантами в генах MYBPC3 и MYH7 по частоте обструкции выносящего тракта и ФВ ЛЖ, по которым были выявлены значимые различия в исследованиях Beltrami M, et al. (2023) и Zhou N, et al. [11][12], что можно объяснить небольшим размером выборки.

Следует отметить, что выявленные изменения могут быть обусловлены рядом факторов, включая ограниченную выборку пациентов, доброкачественное течение заболевания и преобладание пациентов >50 лет в группе с MYBPC3 вариантами.

Заключение

По результатам проведенного исследования было установлено, что у пациентов с вариантом в гене MYBPC3 структурные параметры ЭхоКГ (размер правого предсердия и толщина задней стенки ЛЖ) были статистически значимо больше.

При рассмотрении функциональных параметров ЭхоКГ обращало на себя внимание преобладание II/III типа диастолической дисфункции у пациентов с вариантом в гене MYBPC3. По данному параметру и при сравнении ФВ в группах статистической значимости выявлено не было, однако при использовании дополнительного метода STE, было показано, что систолическая функция у пациентов с вариантом в гене MYBPC3 была статистически значимо меньше.

Полученные данные вносят вклад в понимание патогенеза кардиомиопатий, связанных с вариантами в генах MYH7 и MYBPC3, и подчеркивают необходимость дальнейших исследований для более детального изучения механизмов развития заболевания и разработки эффективных терапевтических стратегий.

Отношения и деятельность. Государственное задание "Разработка модели предсказания пенетрантности и экспрессивности причинных вариантов наследственных моногенных заболеваний сердечно-сосудистой системы".