Клиническая вариабельность у носителей вариантов гена C1R: дифференциальная диагностика типов синдрома Элерса-Данло

Синдром Элерса-Данло представляет собой группу наследственных заболеваний соединительной ткани с выраженной клинической гетерогенностью. Особый интерес представляет крайне редкий периодонтальный тип, обусловленный вариантами в генах C1R и C1S и характеризующийся, прежде всего, стоматологическими нарушениями, кожными проявлениями и гипермобильностью суставов.

В работе представлено описание двух семей. В семье Ф. обследованы пробанд — мужчина 35 лет, и его сын 6 лет. У ребёнка отмечались множественные спонтанные гематомы и экхимозы; у отца — претибиальные бляшки, гипермобильность суставов, ранняя потеря постоянных зубов и рецессия дёсен. Полноэкзомное секвенирование выявило ранее не описанный гетерозиготный вариант NM_001733:c.1073G>A (p.Cys358Tyr) в гене C1R.

В семье Л. пробанд — женщина 44 лет с хроническими артралгиями, гипермобильностью и нестабильностью суставов, частыми инфекционными заболеваниями; у её сына 20 лет аналогичная симптоматика. По результатам секвенирования идентифицирован также ранее не описанный гетерозиготный вариант NM_001733:c.2066A>G (p.Lys689Arg) в гене C1R.

Представленные наблюдения подчёркивают необходимость раннего генетического тестирования при подозрении на синдром Элерса-Данло и демонстрируют значимость интеграции клинических и молекулярных данных для точной диагностики редких форм заболевания.

1. Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-­Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175:8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552.

2. Kapferer-­Seebacher I, Pepin M, Werner R, et al. Periodontal Ehlers-­Danlos syndrome is caused by mutations in C1R and C1S, which encode subcomponents C1r and C1s of complement. Am J Hum Genet. 2016;99:1005-14. doi:10.1016/j.ajhg.2016.08.019.

3. Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17:405-24. doi:10.1038/gim.2015.30.

4. Рыжкова О. П., Кардымон О. Л., Прохорчук Е. Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2). Медицинская генетика. 2019;18:(2):3-24. doi:10.25557/2073-7998.2019.02.3-23.

5. Schubach M, Maass T, Nazaretyan L, et al. CADD v1.7: using protein language models, regulatory CNNs and other nucleotide-­level scores to improve genome-wide variant predictions. Nucleic Acids Res. 2024;52:D1143-54. doi:10.1093/nar/gkad989.

6. Joseph AW, Joseph SS, Francomano CA, et al. Characteristics, diagnosis, and management of Ehlers-­Danlos syndromes: A review. JAMA Facial Plast Surg. 2018;20:70-5. doi:10.1001/jamafacial.2017.0793.

7. Ни­ко­лаева Е. А., Семячкина А. Н. Гено-фенотипическая харак­те­ристика синдрома Элерса-­Данло, трудности идентификации типов заболевания и подходы к патогенетическому лечению. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2021; 66:(1):22-30. doi:10.21508/1027-4065-2021-66-1-22-30.

8. Angwin C, Zschocke J, Kammin T, et al. Non-oral manifestations in adults with a clinical and molecularly confirmed diagnosis of periodontal Ehlers-­Danlos syndrome. Front Genet. 2023; 14:1136339. doi:10.3389/fgene.2023.1136339.

9. S. van DF, Ghali N, Chandratheva A. Ehlers-­Danlos syndromes: importance of defining the type. Pract Neurol. 2024;24:90-7. doi:10.1136/pn-2023-003703.

10. Gröbner R, Kapferer-­Seebacher I, Amberger A, et al. C1R mutations trigger constitutive complement 1 activation in periodontal Ehlers-­Danlos Syndrome. Front Immunol. 2019; 10:2537. doi:10.3389/fimmu.2019.02537.

11. Lepperdinger U, Angwin C, Milnes D, et al. Oral characteristics in adult individuals with periodontal Ehlers-­Danlos syndrome. J Clin Periodontol. 2022;49:1244-52. doi:10.1111/jcpe.13698.