Состояние венозной сосудистой системы у больных с хронической сердечной недостаточностью и отеками нижних конечностей: основание для изучения и замысел клинического исследования

Введение

Несмотря на существенный прогресс в лечении хронической сердечной недостаточности (ХСН), частота неблагоприятных исходов остаётся неприемлемо высокой. ХСН, по-прежнему, занимает ведущее место среди причин инвалидизации, повторных госпитализаций и значительных экономических потерь в системе здравоохранения [1]. За последние два десятилетия в Российской Федерации наблюдается рост частоты выявления ХСН с 6,1 до 8,2% [2]. Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что более половины пациентов с впервые установленным диагнозом ХСН погибают в ближайшие пять лет. При этом наибольшая заболеваемость и смертность отмечается у лиц >65 лет [3]. Все это свидетельствуют о необходимости продолжения исследований, направленных на уточнение патофизиологических механизмов развития и прогрессирования заболевания, а также поиск новых прогностических маркеров, что может способствовать разработке новых терапевтических подходов.

Часта выявления хронической недостаточности вен нижних конечностей (НК) (хронической венозной недостаточности — ХВН) у взрослого населения колеблется от 20 до 40%. При этом тяжёлые клинические проявления, такие как трофические язвы, выявляются ~ у 0,5-1% пациентов, а среди лиц >60 лет их частота достигает 3-5% [4]. Учитывая высокую распространенность обоих состояний и общность факторов риска их развития, в настоящее время можно говорить о клинической значимости двунаправленной связи между ХСН и ХВН.

Связь ХСН и ХВН: патогенетические аспекты

Ведущим звеном патогенеза ХВН является нарушение гемодинамики венозного русла НК, связанное с двумя основными группами причин. Первая обусловлена нарушением механизмов, обеспечивающих венозный возврат в условиях ортостаза, что реализуется через клапанную дисфункцию с формированием патологического рефлюкса и последующим повышением венозного давления. Вторая группа отражает несоответствие между потребностью в венозном оттоке и анатомической проходимостью путей дренирования, проявляющееся в виде внутрисосудистых обструкций (посттромботическая окклюзия, стенозы) либо экстравазальной компрессии венозных сегментов.

В настоящее время ХВН рассматривается не только как локальное заболевание, но и как состояние, оказывающее влияние на системную гемодинамику. Недостаточность мышечно-венозной помпы (МВП) НК в сочетании с венозным рефлюксом и/или обструкцией является ключевым фактором развития и прогрессирования хронических заболеваний вен. Скелетно-мышечная (икроножная) помпа представляет собой функциональный комплекс, обеспечивающий венозный возврат из НК за счёт сокращений икроножных мышц. Во время мышечного сокращения кровь из внутримышечных вен и венозных синусов вытесняется в проксимальные отделы глубоких вен, а при расслаблении мышц "венозный резервуар" — внутримышечные вены, венозные синусы — вновь наполняется через капиллярное русло и перфорантные вены из поверхностной системы.

Ключевым следствием нарушения работы МВП является развитие венозной гипертензии из-за несостоятельности венозных клапанов. В ответ на повышение венозного давления компенсаторно происходит увеличение объема циркулирующей крови, преднагрузки, компрометируя таким образом функцию правых отделов сердца и способствуя развитию диастолической дисфункции правого желудочка. В свою очередь, это усиливает венозный застой и усугубляет проявления ХВН.

Особенности состояния правых отделов сердца при ХВН были изучены в ретроспективном исследование у 85 пациентов, которым до оперативного вмешательства проводилось эхокардиографическое обследование [5]. Пациенты со структурной патологией сердца из анализа исключались. Установлено, что выраженность варикозной болезни НК ассоциирована с диастолической дисфункцией правого и левого желудочков, которая в свою очередь обусловлена повышенным давлением наполнения. У пациентов с ХВН, охватывающей широкий спектр клинических состояний — от формирования отёков НК до наличия активных трофических язв, — при допплеровском исследовании выявлялись характерные изменения диастолического наполнения желудочков. В частности, отмечалось снижение скорости кровотока в фазу раннего диастолического наполнения, что проявлялось уменьшением амплитуды пика E (трансмитральный/транстрикуспидальный поток) и пика e' (ранняя диастолическая скорость движения фиброзного кольца по данным тканевого допплера). Одновременно регистрировалось повышение скорости кровотока в фазу позднего диастолического наполнения, обусловленного систолой предсердий, что выражалось увеличением амплитуды пика A (поздний диастолический трансмитральный/транстрикуспидальный поток) и пика a' (поздняя диастолическая скорость движения фиброзного кольца). Данные изменения отражают уменьшение градиента давления между предсердиями и желудочками вследствие повышения давления наполнения левого желудочка при возросшей преднагрузке. Компенсаторным механизмом при этом является усиление сократительной активности предсердий, обеспечивающее адекватное наполнение желудочков и поддержание сердечного выброса.

Хроническое повышение венозного давления сопровождается изменением "напряжения сдвига" — механического напряжения мембраны эндотелиоцита, возникающего при воздействии ламинарного кровотока. Нарушение биомеханических сил индуцирует избыточную продукцию активных форм кислорода, что способствует ремоделированию венозной стенки. В прогрессировании ХВН ключевую роль играет воспаление: отмечается повышение уровней интерлейкинов 1, 6, фактора некроза опухоли альфа, С-реактивного белка, а также экспрессии Е-селектина и молекул адгезии сосудистых клеток VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) [6][7]. Биомаркеры воспаления ассоциируются с тяжестью и прогнозом сердечной недостаточности, что указывает на наличие общих патофизиологических механизмов между ХВН и ХСН [8].

Представляют интерес данные о двунаправленном взаимодействии между дисфункцией правых отделов сердца с развитием трикуспидальной регургитации и хронической венозной гипертензии при ХВН. Возникающий при трикуспидальной регургитации ретроградный ток крови распространяется в систему нижней полой и периферических вен, повышает венозное давление и усиливает клинические проявления ХВН, включая отёки, гиперпигментацию, липодерматосклероз и трофические язвы [9].

В физиологических условиях венозные клапаны НК препятствуют распространению регургитационной волны. При их функциональной несостоятельности данный механизм теряет эффективность, что приводит к формированию псевдопульсирующего венозного кровотока с характерным V-образным спектром. Подобная гемодинамическая картина может имитировать артериовенозное соустье, что требует проведения дифференциальной диагностики и исключения патологии правых отделов сердца при инструментальном обследовании, включая ультразвуковое исследование с допплерографией [10].

Таким образом, между правожелудочковой недостаточностью и ХВН формируется патофизиологический порочный круг: венозный застой, обусловленный регургитацией, способствует повышению венозного давления и усугублению проявлений ХВН, тогда как хроническая венозная гипертензия и периферические отёки увеличивают диастолическую нагрузку и усиливают дисфункцию правых отделов сердца. Нарушение этой взаимосвязи может рассматриваться как одно из перспективных направлений комплексной терапии пациентов с сочетанной сердечно-венозной патологией.

Связь ХСН и ХВН: клинические наблюдения

В проспективном исследовании, проведённое в Сербии, у 1679 пациентов с хроническим заболеванием вен, обратившихся за консультацией к флебологу, связи между ХВН и ХСН при многофакторном анализе выявлено не было [11].

В ретроспективное когортное исследование, проведённое в сосудистой лаборатории клиники Майо (США) в период 1998-2011гг, были включены 2726 пациентов, которым по данным плетизмографии оценивалась функция МВП. Нарушение её функции было диагностировано у 65,5% обследованных (n=1788) и рассматривалось как потенциальный фактор неблагоприятного прогноза. В течение периода наблюдения продемонстрированы достоверно более высокие показатели общей смертности среди пациентов с дисфункцией МВП по сравнению с лицами с нормальной функцией: через 5 лет — 8,9 vs 2,4%, через 10 лет — 17,5 vs 5,9%, через 15 лет — 22,8 vs 8,3%, соответственно (p<0,001). Средний возраст пациентов с нарушенной функцией МВП был выше — 60,8±17,2 vs 54,9±14,8 лет (p<0,001). В этой группе также достоверно чаще встречалась ХСН — 15,4 vs 8,3% (p<0,001), преимущественно со сниженной фракцией выброса левого желудочка, фибрилляция предсердий — 5,0 vs 2,5% (p=0,001), артериальная гипертензия — 25,1 vs 16,3% (p<0,001), дислипидемия — 21,1 vs 17,6% (p=0,028), сахарный диабет независимо от типа — 9,2 vs 5,2% (p<0,001) и ишемическая болезнь сердца — 11,9 vs 5,4% (p<0,001). По данным многофакторного анализа и наличие ХСН, и дисфункция МВП были независимыми предикторами смертельного исхода, причем при их сочетании прогноз оказался особенно неблагоприятным [12]. В более крупное ретроспективное когортное исследование, проведённое на Тайване (n=4644), были включены пациенты с варикозной болезнью НК — от бессимптомных форм до язвенных стадий [13]. Набор осуществлялся по коду Международной классификации болезней 9-го пересмотра (МКБ-9). Контрольная группа формировалась методом propensity score matching с учётом возраста, пола и сердечно-сосудистых факторов риска. В течение 9-летнего периода наблюдения наличие хронической венозной недостаточности ассоциировалось с повышенным риском смерти, выраженным через отношение рисков (hazard ratio, HR 1,37; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,19-1,57; p<0,001), а также с увеличением риска развития крупных сердечно-сосудистых событий (HR 2,05; 95% ДИ: 1,89-2,23; p<0,001). При этом риск неблагоприятных исходов возрастал пропорционально тяжести заболевания.

Для язвенно-воспалительных форм ХВН отмечалось значительное увеличение вероятности развития хронической сердечной недостаточности (HR 2,05; 95% ДИ: 1,71-2,46; p<0,001), острого коронарного синдрома (HR 2,04; 95% ДИ: 1,58-2,63; p<0,001), ишемического инсульта (HR 2,06; 95% ДИ: 1,58-2,69; p<0,001), а также венозных тромбоэмболических осложнений (HR 38,4; 95% ДИ: 16,4-90,1; p<0,001).

В южнокорейском когортном исследовании использованы данные 390436 участников из базы NHIS-HEALS (National Health Insurance Service-Health Screening) охватывающей 10% взрослого населения ≥40 лет, прошедшего скрининг в 2002-2003гг [14]. Наличие варикозного расширения вен НК определялось по кодам МКБ-10 I83.0 — I83.2, I83.9 или I86.8. При медиане наблюдения 13,3 года ХСН развилась у 1,12% участников. В многофакторной модели, скорректированной по демографическим, поведенческим и клиническим характеристикам, варикозная болезнь была связана с повышенным риском развития ХСН (HR 1,19; 95% ДИ: 1,103-1,285; p<0,001). Эта ассоциация сохранялась и после propensity score matching (HR 1,14; 95% ДИ: 1,044-1,254; p=0,041).

Ещё одно крупное тайваньское исследование на базе NHIRD (National Health Insurance Research Database) включало 56898 пациентов с варикозным расширением вен НК и сопоставимую по численности контрольную группу [15]. Анализ с использованием propensity score matching показал, что варикозное расширение вен независимо от пола и возраста ассоциировалось с повышенным риском развития митральной недостаточности (HR 1,63; 95% ДИ: 1,52-1,74). При этом у пациентов с митральной недостаточностью наблюдалась более высокая частота фибрилляции предсердий, ХСН, хирургических вмешательств на клапанах сердца, а также смертельных исходов.

В ретроспективном исследовании, проведённом в Германии, была изучена связь между величиной центрального венозного давления, оценённого по диаметру и индексу коллабируемости (пульсаторному индексу) нижней полой вены (НПВ), с показателями диастолической функции правого и левого желудочков. В исследование были включены 64 пациента с варикозной болезнью НК (классы C2-C6 по классификации CEAP (Clinical-Etiology-Anatomy-Pathophysiology), которым выполнялось ультразвуковое исследование сердца и НПВ. Найдена достоверная положительная корреляция между увеличением максимального экспираторного и минимального инспираторного диаметров НПВ и скоростями движения митрального и трикуспидального кольца в фазу раннего диастолического наполнения (е′-волны). Авторы интерпретируют эти изменения как компенсаторную реакцию на снижение центрального венозного давления, сопровождающееся повышением податливости (compliance) центральной венозной системы. В результате этого уменьшается трансмитральный поток (Е-волна), но одновременно возрастает скорость активного расслабления миокарда и амплитуда кольцевых скоростей митрального и трикуспидального клапанов (е′). Таким образом, варикозная болезнь ассоциируется с нарушением венозного возврата и компенсаторной перестройкой диастолической функции сердца, направленной на поддержание адекватного наполнения желудочков при сниженной преднагрузке [16].

Накопленные данные о связях ХСН с состоянием и особенностями функционирования венозного сосудистого русла представляются во многом ограниченными и фрагментарными. В имеющейся литературе отсутствуют исследования с комплексной оценкой состояния венозного сосудистого русла у больных с ХСН и отёками НК, а также сведения о прогностическом значении подобной оценки.

Замысел клинического исследования

В проспективном исследовании у госпитализированных больных с ХСН и отеками НК изучаются показатели, характеризующие состояние венозной сосудистой системы, от правых отделов сердца до уровня микроциркуляции. Замысел исследования предполагает двукратную оценку — при госпитализации и после периода лечения мочегонными. Ожидается, что этот естественный эксперимент позволит, с одной стороны, охарактеризовать связь выраженности задержки жидкости с особенностями функционирования венозной сосудистой системы, а с другой — оценить роль этих факторов в формировании отёчного синдрома. Дополнительная информация может быть получена при раздельном анализе пациентов и отдельных НК в зависимости от наличия или отсутствия ХВН. Проведение исследования одобрено этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Включение в исследование проводится после подписания добровольного информированного согласия.

Критерии включения и невключения представлены в таблице 1.

Методы обследования

1. Клинические данные:

— анамнез;

— физикальное обследование с оценкой выраженности ХСН (по шкале ШОКС — шкале оценки клинического состояния при ХСН), выраженности отеков НК, наличия и выраженности ХВН и связанных с ней симптомов.

2. Инструментальное обследование:

— трансторакальная эхокардиография с детальной оценкой функции правых отделов сердца;

— дуплексная компрессионная ультрасонография вен НК при поступлении и при выписке лежа и в ортостазе;

— оценка состава тела (жидкость) методом биоимпеданса лежа (биоимпедансный анализатор состава тела АВС-02 НТЦ "МЕДАСС");

— ультразвуковое исследование вен по протоколу VExUS;

— выявление асцита и оценка его выраженности по данным ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости, оценка наличия и объема плеврального выпота по данным УЗИ плевральных полостей, оценка количества В-линий по данным УЗИ легких;

— оценка периферического кровообращения методом лазерной допплеровской флоуметрии портативными лазерными анализаторами "ЛАЗМА ПФ" (НПП "ЛАЗМА", Россия) в области подушечки ногтевой фаланги первого пальца стопы и верхней трети передней поверхности голени с обеих сторон при поступлении и при выписке в горизонтальном положении, в ортостазе и при выполнении пробы Вальсальвы.

3. Оценка клинических исходов:

— сумма случаев смерти и повторных госпитализаций из-за сердечной недостаточности по данным телефонного контакта через 6 мес. после включения в исследование (в неясных случаях предусмотрены личный визит, анализ документации).

Заключение

Патогенетическая связь между ХСН и особенностями функционирования венозной сосудистой системы в настоящее время представляется несомненной. Однако наличие конкретных взаимосвязей, в частности роль наличия и выраженности задержки жидкости, ХВН, а также прогностическое значение возможных нарушений нуждаются в дальнейшем изучении и уточнении.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.