Пациентка с остеопорозом и гиперхолестеринемией и новым вероятно патогенным вариантом в гене LRP5. Клинический случай

Введение

Белок 5 типа, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности (ЛНП) (LRP5), — это трансмембранный белок, который участвует в передаче сигналов от белков Wnt через канонический путь Wnt и кодируется геном LRP5 [1]. Варианты гена LRP5 с потерей функции (loss of function, LOF) ассоциированы с первичным остеопорозом, приводящим к переломам, связанным с хрупкостью костной ткани. Гетерозиготные носители обычно демонстрируют более лёгкий фенотип, со снижением костной массы, уже в детском возрасте. Гомозиготы и компаунд-гетерозиготы по гену LRP5 также могут иметь фенотип семейной экссудативной витреоретинопатии, при которой нарушается рост и развитие кровеносных сосудов в сетчатке глаза, а также может развиваться синдром остеопороз-псевдоглиома [1][2]. Кроме того, показано, что LRP5 также необходим для нормального метаболизма холестерина (ХС) и глюкозы. Дефицит LRP5 приводит к повышению уровня ХС в плазме крови и к нарушению толерантности к глюкозе [3]. Результаты, оценивающие влияние вариантов гена LRP5 на развитие атеросклероза и его осложнений, противоречивы. С одной стороны, показано, что нарушение функции LRP5 способствует повышению уровня ХС крови, задержке липидов и макрофагов в сосудистой стенке и усиливает системное воспаление, вызванное избыточной активацией лейкоцитов, а остеопороз, сам по себе является фактором риска развития атеросклероза [4][5]. С другой стороны, при нарушении функции LRP5 отмечается отсутствие кальцификации атеросклеротических бляшек и створок аортального клапана [6].

В статье представлены клинические данные пациентки 64 лет с наличием остеопороза и переломами костей в анамнезе, у которой при проведении генетической диагностики был выявлен ранее не описанный вероятно патогенный LOF-вариант в гене LRP5 (p.Leu17ArgfsTer128); на момент обследования у пациентки отсутствовали субклинические проявления коронарного и каротидного атеросклероза, за исключением увеличения толщины комплекса интима-медиа (КИМ).

Клинический случай

Информация о пациенте. Пациентка Б. 1955 г.р., жительница Москвы. В 2019г, в возрасте 64 лет проходила комплексное обследование в рамках научной программы по выявлению факторов риска и оценки общих ранних маркеров и прогностических факторов остеопороза и атеросклероза у женщин в постменопаузе. Активных жалоб на момент осмотра не предъявляла.

Анамнез: менопауза с 48 лет, естественная. Р-1. Менопаузальную терапию не получала. Хронические заболевания щитовидной железы, сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, хроническую болезнь почек отрицает. Постоянную терапию не получает. В молодые годы патологии со стороны органов зрения, в частности макулодистрофии, не отмечалось, на момент осмотра — начальная катаракта. Вредных привычек нет: не курит, алкоголь не употребляет. В 2008г (47 лет) — перелом правой большеберцовой кости. Семейный анамнез: у мамы в 72 года — острый инфаркт миокарда. Катаракта. Сахарного диабета у родителей не было. Наследственность по переломам не отягощена.

Результаты физикального осмотра

Осмотр: телосложение правильное, по нормостеническому типу, нормального питания. Рост 145,3 см, вес 52,5 кг, индекс массы тела 24,87 кг/м². Область щитовидной железы не изменена. Кожные покровы обычной окраски. При аускультации лёгких везикулярное дыхание. Частота дыхательных движений — 16/мин. Сердечно-сосудистая система: тоны сердца ритмичные, частота сердечных сокращений 74 уд./мин, шумы не выслушиваются, артериальное давление 119/66 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Грубой неврологической симптоматики нет.

Предварительный диагноз: неприменимо.

Диагностическая оценка

Лабораторные исследования: кальций общий 2,55 ммоль/л, общая щелочная фосфатаза 84 Ед/л, общий ХС 8,2 ммоль/л, триглицериды 1,67 ммоль/л, ХС липопротеинов высокой плотности 1,65 ммоль/л, ХС ЛНП 5,69 ммоль/л, глюкоза 4,9 ммоль/л.

Инструментальные обследования

Аппланационная тонометрия: по результатам контурного анализа пульсовой волны получены данные за наличие нормального центрального систолического, пульсового и аугментационного давления. Жесткость артерий соответствует нормальным значениям.

По результатам дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий атеросклеротических бляшек не выявлено. Справа по задней стенке бифуркации общей сонной артерии выявлено утолщение КИМ до 1,2 мм. По задней стенке бифуркации плечеголовного ствола — утолщение КИМ до 1,3 мм.

Мультиспиральная компьютерная томография сердца: в правой коронарной артерии, в огибающей артерии, в стволе левой коронарной артерии и в передней нисходящей артерии кальцинированных бляшек не выявлено. Суммарный коронарный индекс — 0 единиц.

При проведении денситометрической рентгеновской абсорбциометрии выявлено снижение минеральной плотности кости в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий –2,9 SD), что соответствует остеопорозу, в шейке бедра (Т-критерий — 1,6 SD) — остеопения.

Для подтверждения гипотезы о едином генетическом контроле процессов снижения костной массы и образования атеросклеротических бляшек была проведена молекулярно-генетическая диагностика образца крови пациентки, который находился на хранении в биобанке ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России [7]. Исследование одобрено Независимым Этическим Комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Пациентка подписала информированное согласие.

Таргетное секвенирование выполнено на секвенаторе Nextseq 550 (Illumina, США). Биоинформатический анализ данных проводился с применением специализированных программ: FastQC, Trimmomatic, Bwamem, Samtools, GATK и VEP. При анализе результатов в качестве референсной использовалась последовательность генома человека: GRCh38. Оценка патогенности вариантов в генах связанных с моногенными заболеваниями с низкой минеральной плотностью костей: BMP1, COL1A1, COL1A2, ALPL, ENPP1, SLC34A1, LRP5, WNT1, FBN1, TGFBR2, LMNA, NOTCH2, PLS3, проводилась на основании российских рекомендаций для интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования [8].

Результаты генетического исследования: был выявлен новый, ранее не описанный, вероятно патогенный вариант в гене LRP5 (chr11:68312760_CTGCTGCTGCTGCTGGCGCTG/C; p.Leu17ArgfsTer128) в гетерозиготном состоянии.

Клинический диагноз

Постменопаузальный остеопороз с патологическим переломом. Гиперлипидемия IIа типа.

Дифференциальная диагностика: неприменимо.

Медицинские вмешательства

Пациентке были даны рекомендации по лечению остеопороза: прием препаратов кальция и витамина D, внутривенное введение золедроновой кислоты 5 мг 1 раз/год не <3 лет с последующим контролем денситометрии. Также были даны рекомендации соблюдать гиполипидемическую диету, контролировать показатели липидного спектра. В 2019г золедроновая кислота (5 мг) была введена однократно на фоне приема препаратов кальция и витамина D, которые принимала в течение 1 года, затем самостоятельно прекратила.

Динамика и исходы

В 2025г (через 6 лет после обследования) проведен телефонный контакт с пациенткой. Стало известно, что в 2020г она перенесла острый инфаркт миокарда с подъемом ST (передней локализации) с последующей экстренной операцией транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики со стентированием передней нисходящей артерии. Инициирована терапия бисопрололом, аспирином, аторвастатином. В настоящее время пациентка регулярно контролирует показатели липидного спектра, глюкозы. На фоне приема гиполипидемической терапии достигнут целевой уровень ХС ЛНП (<1,4 ммоль/л). Нарушений углеводного обмена нет. Повторная остеоденситометрия не проводилась. С момента предыдущего обследования переломов не было. Временнáя шкала ключевых событий клинического случая представлена на рисунке 1.

Обсуждение

В настоящей работе авторы диагностировали новый LOF-вариант в гене LRP5 в гетерозиготном состоянии у пациентки с выраженной гиперхолестеринемией, остеопорозом, переломом большеберцовой кости в анамнезе. Примечательно, что на момент обследования отсутствовали субклинические проявления каротидного и коронарного атеросклероза по данным инструментальных методов обследования. При этом в рамках последующего контакта с пациенткой стало известно, что в возрасте 65 лет она перенесла острый инфаркт миокарда и операцию транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики со стентированием передней нисходящей артерии. У пациентки отсутствовали, характерные для гомозигот с LOF-вариантами гена LRP5, проявления таких заболеваний, как экссудативная витреоретинопатия и синдром остеопороз-псевдоглиома.

Ген LRP5 расположен на хромосоме 11q12-13 и кодирует белок из 1615 аминокислот, который на 71% гомологичен белку LRP6. Варианты гена LRP5 связаны с различными заболеваниями человека, включая остеопороз, ожирение и диабет [1-3]. В литературе встречаются лишь единичные работы, посвященные изучению связи нарушения функции LRP5 с развитием атеросклероза. LRP5 (Lipoprotein receptor-related protein 5) — белок, связанный с рецептором ЛНП, который широко экспрессируется во многих тканях, включая печень, где рецептор участвует в клиренсе ЛНП и хиломикронов. При атеросклеротических повреждениях LRP5 может быть обнаружен в эндотелиальных клетках, гладкомышечных клетках сосудов, моноцитах и макрофагах. Исследования на культивируемых человеческих макрофагах показали, что обработка агрегированными ЛНП, имитирующими модифицированные ЛНП, увеличивает экспрессию LRP5, что приводит к повышению активности белков пути Wnt, включая β-катенин и его нижестоящие мишени, а подавление LRP5 siRNA ослабляет миграцию макрофагов [9]. В другой работе, у LRP5-негативных мышей наблюдался повышенный уровень ХС в плазме и усиленное образование атеросклеротических поражений, с повышенным уровнем циркулирующих воспалительных цитокинов и инфильтрацией макрофагов в аорте. В целом, дефицит LRP5 и, как следствие, снижение активности пути Wnt способствуют прогрессированию атеросклероза, вероятно, из-за гиперхолестеринемии, системного или местного воспаления и миграции макрофагов в артериальную стенку [4]. Отсутствие кальция в проекции коронарных артерий при проведении мультиспиральной компьютерной томографии сердца полностью не исключает наличия атеросклеротических бляшек и развитие инфаркта миокарда. Так, примерно от одной четверти до одной трети всех случаев коронарных событий происходят у лиц с нулевым коронарным кальцием [10], что может свидетельствовать об особом фенотипе развития коронарного атеросклероза без кальцификации атеросклеротических бляшек. Это может быть обусловлено, в т.ч. LOF-вариантами гена LRP5, т.к. показано, что при нарушении функции LRP5 у мышей отмечается отсутствие кальцификации атеросклеротических бляшек и створок аортального клапана [6].

Заключение

Случай представляет интерес сочетанием остеопороза, осложнившимся переломом костей, и выраженной гиперхолестеринемией с прогрессирующим коронарным атеросклерозом без кальцификации с исходом в инфаркт миокарда у носителя ранее не описанного вероятно патогенного варианта в гене LRP5.

Прогноз для пациента: неприменимо.

Информированное согласие. От пациентки получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию описания клинического случая.

Отношения и деятельность. Государственное задание "Разработка комплексной системы оценки общих ранних маркеров и прогностических факторов остеопороза и атеросклероза у женщин".