Сравнительный анализ профиля цитокинов, адипокинов и их взаимосвязей с клинико-лабораторными параметрами у пациентов с метаболическим синдромом, фибрилляцией предсердий и их сочетанием

Введение

Метаболический синдром (МС) и фибрилляция предсердий (ФП) относятся к широко распространенным и эпидемиологически значимым состояниям, частота которых продолжает ежегодно расти [1]. Распространенность ФП в Российской Федерации достигает 2-9,6% в зависимости от возраста [2], а абдоминальное ожирение — ключевой компонент МС — выявляется у 30-39,5% лиц 35-74 лет [3]. Установлено, что МС повышает риск развития ФП на 57% [4]. Патогенетическая взаимосвязь между этими состояниями во многом опосредована хроническим субклиническим воспалением, индуцируемым дисфункциональной висцеральной жировой тканью [5]. Адипоциты и инфильтрирующие макрофаги висцеральной жировой ткани секретируют провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа — ФНО-α, интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1β) и адипокины (лептин, адипонектин), что способствует ремоделированию миокарда предсердий и созданию субстрата для ФП [1][4]. Дисбаланс адипокинов (повышение уровня лептина и снижение уровня адипонектина) играет важную роль в формировании аритмогенного субстрата [6]. В литературе сохраняется дефицит исследований, сравнивающих профили адипокинов и цитокинов у пациентов с изолированным МС, изолированной ФП и их сочетанием [7]. Малоизученными остаются концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10) при сочетанной патологии [8]. Выявление биомолекул, ассоциированных с ФП у пациентов с МС, представляет особый интерес, т.к. может способствовать совершенствованию оценки кардиометаболических нарушений и выделению групп, наиболее угрожаемых по развитию аритмии [8].

Цель исследования — провести сравнительный анализ концентраций провоспалительных (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов, а также адипокинов (лептина и адипонектина) у пациентов с изолированным МС, изолированной ФП и их сочетанием, а также оценить их независимые ассоциации с антропометрическими, метаболическими и эхокардиографическими (ЭхоКГ) параметрами.

Материал и методы

Дизайн исследования. Проведено одномоментное наблюдательное исследование, в которое включены 230 пациентов в возрасте от 53 до 75 лет, разделённых на 4 группы: практически здоровые лица (n=50), пациенты с МС без ФП (n=50), с МС+ФП (n=80), с ФП без МС (n=50).

Критерии включения. МС устанавливали согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), 2009 [9]: наличие абдоминального ожирения (окружность талии, ОТ ≥94 см у мужчин, ≥80 см у женщин) плюс минимум 2-х из следующих критериев: артериальная гипертензия (АГ) (артериальное давление ≥140/90 мм рт.ст. или прием антигипертензивных препаратов); гипертриглицеридемия (уровень триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л); снижение уровня холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (<1,0 ммоль/л у мужчин, <1,2 ммоль/л у женщин) или прием липидснижающей терапии; нарушение углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД) 2 типа) [9]. Диагноз ФП устанавливался при подтвержденном эпизоде аритмии на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях и/или при холтеровском мониторировании ЭКГ (длительность эпизода ≥30 сек). Классификация форм ФП проводилась согласно клиническим рекомендациям Минздрава России от 2025г [10].

Критерии невключения: системные и онкологические заболевания; острые воспалительные процессы; тяжёлые нарушения функции печени, почек, легких; СД, требующий инсулинотерапии; вторичные формы АГ; хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ); клапанные и врождённые пороки сердца; кардиохирургические вмешательства в анамнезе; отказ от участия.

Этические аспекты. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФИЦ "Красноярский научный центр СО РАН" (протокол № 11 от 13.11.2023). Все участники подписали информированное добровольное согласие.

Методы обследования. Всем участникам проводили сбор анамнеза, антропометрию (ОТ, рост, масса тела), расчёт индекса массы тела (ИМТ), измерение артериального давления; лабораторные исследования включали определение липидного профиля (содержание холестерина в составе липопротеинов отдельных классов, включая общий ХС, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеинов высокой плотности, ТГ), а также глюкозы в плазме натощак; выполняли ЭКГ в 12 отведениях и/или холтеровское мониторирование ЭКГ. Всем выполнена ЭхоКГ с оценкой объёма и индексов левого (ЛП) и правого предсердия (ПП), расчёт ФВ ЛЖ по методу Симпсона, систолическое давление в лёгочной артерии оценивали по максимальной скорости струи трикуспидальной регургитации.

Взятие венозной крови осуществляли утром натощак в вакуумные пробирки с активатором свертывания. Сыворотку получали центрифугированием (1700 g, 30 мин) и хранили при -80 ^оС.

Лабораторные методы. Концентрацию ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α в сыворотке определяли методом иммуноферментного анализа с использованием наборов "Вектор-Бест" (Россия), концентрацию адипонектина и лептина определяли с использованием наборов Cloud-Clone Corp. (Китай) согласно инструкциям производителей. Оптическую плотность измеряли в дубликатах при 450 нм на планшетном ридере Multiskan FC (Thermo Scientific) в режиме абсорбционной фотометрии. Промывку лунок осуществляли вручную, инкубацию проводили при температуре 37 ^оС на орбитальном шейкере SkyLine SHAKERST-3.

Статистический анализ выполнен в Jamovi (2.3.28). Из-за отсутствия нормального распределения (критерия Шапиро-Уилка) применяли непараметрические методы. Четыре группы сравнивали критерием Краскела-Уоллиса с поправкой Бонферрони (порог значимости p<0,008), для категориальных переменных — критерием χ². Данные представлены как медиана и интерквартильный размах (Me [Q25-Q75] или n (%). Корреляционный анализ Спирмена проведён предварительно; основные выводы основаны на регрессионных моделях. Логистическая регрессия (зависимая переменная — ФП) включала: возраст, пол, ИМТ, лептин, адипонектин, АГ, СД 2 типа и поочерёдно ИЛ-6, ФНО-α или ИЛ-1β (из-за высокой корреляции между цитокинами (Variance Inflation Factor, VIF <5)). Множественная линейная регрессия (метод Enter) применена для выявления факторов, ассоциированных с лептином, адипонектином и ИЛ-6. Иерархическая линейная регрессия использована для оценки вклада биохимических показателей в объяснение вариабельности ЛП и ФВ ЛЖ. Блоки вводили последовательно: демографические переменные (блок 1), ИМТ (блок 2), ФП (блок 3), биохимические показатели (блок 4). Все статистические тесты двусторонние. Критический уровень значимости — p<0,05.

Результаты

Группы были сопоставимы по полу (p=0,651), но различались по возрасту (p<0,001), который учтен как ковариата в регрессионных моделях. Антропометрические показатели (вес, ИМТ и ОТ) были значимо выше в группах, включавших пациентов с МС, по сравнению с контролем и группой ФП без МС (p<0,001); группа ФП без МС по этим параметрам не отличалась от контроля (таблица 1). Уровни общего ХС, ХС ЛНП и ТГ были выше в группе МС без ФП по сравнению с контролем и группой ФП без МС (p<0,001). В группе МС+ФП уровень общего ХС был значимо ниже, чем в группе МС без ФП (p<0,001). Уровень глюкозы натощак и частота выявления СД 2 типа были значимо повышены во всех группах пациентов по сравнению с контролем (p<0,001), с максимумом в группах с МС (таблица 1).

Группы значимо различались по ЭхоКГ параметрам. Объем ЛП и его индекс были максимальными в группе МС+ФП, значимо превышая значения в контрольной группе, а также в группах МС без ФП и ФП без МС (p<0,001 для всех попарных сравнений). Объем ПП и систолическое давление в лёгочной артерии также были наибольшими в группе МС+ФП, а ФВ ЛЖ в этой группе была наименьшей по сравнению со всеми остальными группами (таблица 1).

Цитокины и адипокины. Уровень лептина был повышен в группах МС без ФП и МС+ФП по сравнению с контролем и группой ФП без МС (p<0,001), но снижен в группе ФП без МС (p<0,001). Провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6) и ИЛ-10 были значимо повышены во всех группах пациентов относительно контроля (p<0,001) без значимых различий при попарном сравнении между группами. По уровню ИЛ-4 группы между собой не различались (таблица 2).

При предварительном корреляционном анализе в группе здоровых были выявлены наиболее сильные связи между ИЛ-1β и ИЛ-4 (ρ=0,829; p<0,01); в группе МС без ФП зафиксирована отрицательная связь адипонектина с ХС ЛНП (ρ=-0,414; p<0,01); в группе ФП без МС обнаружены сильные связи ИЛ-4 с объёмом ЛП (ρ=0,514) и объёмом ПП (ρ=0,555); в группе МС+ФП выявлена положительная связь адипонектина с ИМТ (ρ=0,357; p<0,01) — "адипонектиновый парадокс". Перечень значимых корреляций представлен в таблице 3.

Логистическая регрессия: факторы, ассоциированные с ФП. Из всех изученных биохимических показателей только адипонектин сохранил независимую обратную ассоциацию с ФП. В модели, включавшей ИЛ-6, более высокий уровень адипонектина ассоциировался с меньшей вероятностью ФП (odds ratio (отношение шансов) OR=0,81; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71-0,92; p=0,001). Другими независимыми факторами, ассоциированными с ФП, были возраст (OR=1,13; 95% ДИ: 1,08-1,18; p<0,001), женский пол (OR=3,29; 95% ДИ: 1,27-8,50; p=0,014) и АГ (OR=28,1; 95% ДИ: 5,27-149,9; p<0,001). Лептин, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-1β, ИМТ и СД 2 типа не показали значимой связи с ФП (p>0,05 во всех моделях) (таблица 4).

Для выявления факторов, ассоциированных с уровнями лептина, адипонектина и ИЛ-6, выполнена множественная линейная регрессия. Уровень ИЛ-6 был отрицательно связан с лептином и адипонектином. Связи ИЛ-6 с возрастом, полом и ИМТ не выявлены. Уровень лептина был ниже у мужчин (β=-0,692, p<0,001), выше при большем ИМТ (β=0,240, p<0,001) и отрицательно связан с адипонектином и ИЛ-6. Уровень адипонектина был ниже при большем ИМТ (β=-0,259, p<0,001), старшем возрасте (β=-0,239, p<0,001) и отрицательно связан с лептином и ИЛ-6.

Иерархическая регрессия: вклад биохимических показателей в объяснение ЭхоКГ параметров (таблица 5). Для объёма ЛП добавление ИМТ значимо улучшило модель на 11,6% (ΔR²=0,116; p<0,001), добавление ФП — на 8,3% (ΔR²=0,083; p<0,001). Добавление биохимических показателей не дало значимого прироста к эффективности модели (ΔR²=0,007; p=0,509). В финальной модели независимыми факторами, ассоциированными с бóльшим объёмом ЛП, были ФП, женский пол, более высокий ИМТ и старший возраст. Для ФВ ЛЖ добавление ИМТ улучшило модель на 7,6% (ΔR²=0,076; p<0,001), добавление ФП — на 14,7% (ΔR²=0,147; p<0,001). Добавление биохимических показателей (адипонектина, лептина и ИЛ-6) не привело к значимому улучшению модели (ΔR²=0,005; p=0,635). В финальной модели ФВ ЛЖ была ниже при наличии ФП (β= -0,917; p<0,001) и у женщин (β=-0,394; p=0,003).

Обсуждение

Адипонектин — единственный фактор, сохранивший независимую связь с ФП после поправки на возраст, пол, ИМТ, наличие АГ и СД 2 типа (таблица 4). Лептин, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1β утратили статистическую значимость в многофакторных моделях, что согласуется с данными систематического обзора Meulendijks ER, et al. [11], в котором показано, что большинство биомолекул, секретируемых жировой тканью, не ассоциированы с ФП после многофакторной корректировки. Ввиду одномоментного дизайна результаты требуют подтверждения в проспективных исследованиях.

Возникает вопрос: почему лептин, ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-1β не показали независимой связи с ФП? Их уровни были значимо повышены в группах пациентов с МС (с ФП и без ФП) по сравнению с контролем, что согласуется с данными о системном воспалении при ожирении [1][7]. Однако в многофакторном анализе эти связи утратили статистическую значимость, что позволяет предположить: их повышение обусловлено ожирением и метаболическими нарушениями, а не самой ФП.

В настоящем исследовании в группе МС без ФП выявлена отрицательная корреляционная связь адипонектина с ХС ЛНП. Aisike G, et al. [12] показали, что уровень лептина положительно коррелирует с ИМТ. Таким образом, лептин и провоспалительные цитокины отражают наличие ожирения и метаболические нарушения, тогда как адипонектин связан с липидным профилем. Сами по себе эти молекулы выполняют физиологические функции, и лишь устойчивое отклонение от нормальных значений может приобретать клиническое значение. Отсутствие их независимой связи с ФП после поправки на ИМТ и другие метаболические факторы подтверждает, что их повышение обусловлено преимущественно метаболическим статусом, а не наличием ФП.

В группе с изолированной ФП уровень лептина был значимо ниже, чем в контроле, несмотря на нормальную массу телу. Это может отражать так называемый "лептиновый парадокс": при некоторых хронических заболеваниях, в т.ч. при сердечной недостаточности, уровень лептина снижается, несмотря на отсутствие ожирения [13].

В исследованиях [14][15] показана прогностическая значимость ИЛ-6 в отношении рецидива ФП в раннем послеоперационном периоде, что, вероятно связано с острой воспалительной реакцией. В настоящем исследовании изучалась хроническая ФП у пациентов с МС, после поправки на метаболические факторы достоверной связи ИЛ-6 с аритмией не обнаружено. Gomez SE, et al. [14] также показали, что связь ИЛ-6 с впервые возникшей ФП была слабой.

Выявленные в корреляционном анализе связи ИЛ-4 с объёмами предсердий и ФВ ЛЖ, а также отсутствие различий между группами по его уровню требуют проверки в дальнейших исследованиях.

Адипонектиновый парадокс. В группе пациентов с МС+ФП выявлена положительная корреляция адипонектина с ИМТ. Одновременно в этой группе исчезла отрицательная связь адипонектина с ХС ЛНП, которая сохранялась в группе МС без ФП. Это явление можно рассматривать как проявление "адипонектинового парадокса", при котором в условиях тяжёлой метаболической дисфункции и сердечной недостаточности защитные эффекты адипонектина нарушаются, а корреляция его концентрации с липидными показателями исчезает. Jang AY, et al. [16] отмечают, что у пациентов с сердечной недостаточностью повышенный уровень адипонектина парадоксально ассоциирован с худшим прогнозом заболевания. Christen T, et al. [17] с помощью менделевской рандомизации показали, что адипонектин — скорее маркёр метаболических нарушений, чем причинный фактор, а натрийуретические пептиды могут стимулировать его секрецию [18].

В коморбидной группе, имеющей наибольший объём ЛП и наиболее низкую ФВ ЛЖ (таблица 1), описанный механизм представляется вероятным. Хроническое растяжение предсердий стимулирует секрецию натрийуретических пептидов, которые, в свою очередь, повышают уровень адипонектина [18]. Таким образом, выявленная в коморбидной группе положительная корреляция адипонектина с ИМТ может свидетельствовать не о его защитном действии, а о более выраженном сердечном ремоделировании.

Биохимические показатели не улучшают объяснение структурного ремоделирования сердца. Добавление адипонектина, лептина и ИЛ-6 в иерархические регрессионные модели не улучшило объясненную дисперсию (ΔR²) объёма ЛП и ФВ ЛЖ по сравнению с моделями, включавшими только демографические данные, ИМТ и наличие самой ФП (таблица 5). Иными словами, измерение уровней данных биохимических показателей не даёт дополнительной информации для объяснения степени структурного ремоделирования сердца сверх той, которая уже доступна при стандартном клиническом и ЭхоКГ обследовании. Karaliute R, et al. [19] показали, что ЭхоКГ параметры функции ЛП являются независимыми предикторами рецидива аритмии после кардиоверсии, тогда как группы пациентов с рецидивом и без него не различались по уровню ИЛ-6 и ФНО-α. Миклишанская С. В. и др. [20] подчёркивают, что увеличение ЛП при ожирении связано с повышением ИМТ, АГ и диастолической дисфункцией ЛЖ. Это указывает на то, что содержание данных биохимических показателей отражает преимущественно метаболические нарушения, характерные для МС, а не выраженность структурного ремоделирования сердца. Оценка их прогностической значимости требует проспективных исследований.

Ограничения исследования. Одномоментный дизайн не позволяет установить причинно-следственные связи между уровнем адипонектина и ФП, а также не дает возможность оценить прогностическую ценность биохимических показателей в отношении развития ФП или ремоделирования сердца. Все описанные ассоциации отражают связи, характерные для данной выборки на один момент времени, и требуют подтверждения в проспективных когортных исследованиях. Относительно небольшой объём групп (от 50 до 80 пациентов) мог ограничить статистическую мощность для выявления слабых, но потенциально значимых ассоциаций, особенно при анализе подгрупп. Не учитывалась терапия статинами и антикоагулянтами, которые могут влиять на уровень цитокинов и адипокинов. Исследование выполнено в одном клиническом центре, что ограничивает обобщаемость результатов.

Заключение

У пациентов с сочетанием МС+ФП адипонектин — единственный из изученных, циркулирующих биохимических показателей, сохраняющий независимую обратную связь с аритмией после поправки на возраст, пол, ИМТ, АГ и СД 2 типа. Лептин, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α не имеют связи с ФП при учёте этих факторов. Изученные биохимические показатели не улучшают объяснение ЭхоКГ параметров ремоделирования. Более низкие концентрации адипонектина ассоциированы с наличием ФП у пациентов с МС. В связи с одномоментным дизайном полученные результаты носят описательный характер и требуют подтверждения в проспективных когортных исследованиях для оценки возможности использования адипонектина в качестве потенциального прогностического биомаркера-кандидата в отношении развития ФП при МС.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.