Изменение прогностической значимости сахарного диабета у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, при длительном наблюдении: данные регистра РЕГИОН-М

Введение

Наряду с общепринятыми факторами риска острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), такими как артериальная гипертензия, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), фибрилляция предсердий, отдельное место занимает сахарный диабет 2 типа (СД-2). Хотя СД-2 не является основным фактором риска развития ОНМК, он может серьезно осложнить течение ОНМК и в дальнейшем повлиять на возможности реабилитации пациентов, перенесших нарушение мозгового кровообращения [1][2].

При изучении госпитальной летальности пациентов регистра РЕГИОН-М (РЕГИстр больных, перенесших Острое Нарушение мозгового кровообращения и госпитализированных в Московский стационар, было показано, что наличие СД-2 существенно осложняет течение острой фазы ОНМК. Шанс умереть у этих пациентов был больше в 2 раза, чем у больных без СД-2 [3]. Однако при анализе данных первых лет амбулаторного наблюдения этих пациентов статистически значимых различий в выживаемости пациентов с наличием и отсутствием СД-2 обнаружено не было [3]. В связи с этим была сформулирована гипотеза, что на разных этапах наблюдения пациентов, перенесших ОНМК, СД-2 может иметь различное прогностическое значение. С этой целью проспективное наблюдение за жизненным статусом пациентов было продолжено до 2025г.

Целью работы была оценка прогностического значения СД-2 на разных этапах многолетнего амбулаторного наблюдения пациентов, перенесших ОНМК.

Материал и методы

Дизайн исследования — проспективное наблюдательное когортное, выполненное в рамках регистра пациентов, перенесших ОНМК в 2012-2017гг. Подробно протокол всего госпитально-поликлинического ретроспективно-проспективного регистра РЕГИОН-М и отдельных его частей был опубликован ранее [4-6]. Первоначально в исследование были включены 900 пациентов, прикрепленных к одной из московских поликлиник и последовательно поступавших в одну из клиник г. Москвы с диагнозом мозгового инсульта или транзиторной ишемической атаки. В амбулаторную часть регистра РЕГИОН-М были включены 684 пациента с подтвержденным диагнозом ОНМК, выживших в остром периоде и выписанных из стационара в период с 01.01.2012 по 30.04.2017 для последующего наблюдения в поликлинике прикрепления; из них 122 (17,8%) человека имели сопутствующий СД-2. Критерии установления диагноза СД-2 подробно изложены в предыдущей публикации [7].

Сведения из стационарных историй болезни и поликлинических карт больных вносились в специально разработанную карту индивидуального наблюдения пациента регистра. Информация о жизненном статусе пациентов собиралась в рамках телефонных контактов с больными или их родственниками, а при невозможности установления контакта — при помощи Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС) г. Москвы.

Поликлинический этап проводился с 2017 по 2025гг включительно. Сбор информации о конечной точке (смерть от всех причин) выполнялся в 2017, 2020, 2022 и в 2025гг. В результате удалось отследить судьбу всех выписанных из стационара пациентов (отклик 100%).

Статистический анализ. Для статистической обработки результатов применяли пакет статистических программ SPSS Statistics, version 23.0, IBM, США. Применялись стандартные методы описательной и аналитической статистики в зависимости от типа переменных и их распределения (определялось по критерию Колмогорова-Смирнова) — параметрические и непараметрические критерии. В связи с распределением, отличным от нормального, количественные показатели представлены в виде Ме (медиана) — и интерквартильного размаха (Q25-Q75), номинальные и порядковые переменные представлены в виде абсолютного количества и % от общего числа. Различия между группами пациентов с и без СД-2 определялись при помощи критерия χ² Пирсона, с поправкой Йейтса. В работе использовались методы анализа выживаемости: построение кривых Каплана-Майера, однофакторный регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса и сегментированная регрессия Кокса (Piecewise Cox Regression) для 4 этапов амбулаторного наблюдения. Уровень статистической значимости был установлен при р<0,05.

Результаты

Из 684 больных 122 (17,8%) пациента имели диагноз СД-2. Ме общего времени наблюдения от выписки после референсного ОНМК до 2025г 684 пациентов составила 114 [ 103; 128] мес., c СД-2 122 пациентов — Me 111 [ 101; 124] мес., без СД-2 — Me 114 [ 103; 129] мес.

Подробная сравнительная характеристика подгрупп с СД-2 и без него приведена в предыдущей публикации [3]. Пациенты с СД-2 были статистически значимо старше, у них чаще отмечалась мультиморбидность с наличием ИБС, стенокардии напряжения, инфаркта миокарда, артериальная гипертензия, хронической сердечной недостаточности, хронической болезни почек, ожирения, гиперхолестеринемии; в данной подгруппе преобладали женщины.

При анализе выживаемости методом Каплана-Мейера было обнаружено визуальное пересечение кривых у пациентов с СД-2 и без него (рисунок 1). Данный факт наглядно демонстрирует, что характер связи СД-2 с риском летального исхода менялся на разных сроках наблюдения (нарушение пропорциональности рисков и, следовательно, неприменимость модели пропорциональных рисков Кокса). При оценке кумулятивной выживаемости за все 9,5 лет амбулаторного этапа наблюдения статистически значимых различий между группами не получено (отношение рисков — hazard ratio, HR) =1,242; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,985-1,567; p=0,067).

Однако, учитывая заложенные в протокол исследования этапы динамического наблюдения пациентов (выписка 2017г, 2017-2020гг, 2020-2022гг и 2022-2025гг) и телефонные контакты в 2017, 2020, 2022 и 2025гг, был применен сегментированный анализ Кокса. Он позволил дифференцированно оценить риски на каждом этапе наблюдения, которые в общем (кумулятивном) анализе нивелировали друг друга.

В связи с выявленным нарушением пропорциональности рисков, ассоциированных с наличием СД-2 у пациентов, был использован сегментированный регрессионный многофакторный анализ для 4 этапов амбулаторного наблюдения с единым набором независимых переменных для каждого этапа. Данный набор был сформирован по результатам однофакторного анализа Кокса: в сегментированный регрессионный анализ были включены факторы, показавшие статистически значимую связь с риском летального исхода на всем протяжении амбулаторного наблюдения: возраст, ИБС, тип инсульта и СД-2 (таблица 1).

При сегментированном регрессионном анализе было показано, что на 1 этапе амбулаторного наблюдения (от выписки из стационара до 2017г) был выявлен статистически значимо меньший риск смерти у пациентов с СД-2 — HR=0,67, 95% ДИ: 0,45-0,99, р=0,044.

На 2 этапе амбулаторного наблюдения (в период от 2017 до 2020гг) показатели выживаемости пациентов с СД-2 и лиц без него статистически значимо не различались (отношение рисков, HR=1,269; 95% ДИ: 0,822-1,959; р=0,282). На 3 этапе амбулаторного наблюдения (2020-2022гг) было обнаружено негативное прогностическое значение СД-2 — HR=1,70, 95% ДИ: 1,07-2,71, р=0,026: риск летального исхода на данном этапе наблюдения у пациентов СД-2 был больше в 1,7 раза, чем у пациентов без СД-2. На 4 этапе отдаленного амбулаторного наблюдения (2022-2025гг) вероятность выживания у пациентов с СД-2 и без СД-2 на данном этапе наблюдения достоверного различия не имела — HR=1,4, 95% ДИ: 0,5-3,8, р=0,5 (таблица 2).

Таким образом, при продолжительном наблюдении пациентов, перенесших ОНМК, было показано, что СД-2 обладает прогностическим значением, которое меняется с течением времени.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования, характеризующегося значительной длительностью (~10 лет) наблюдения, показали, что роль СД-2 как предиктора летального исхода у пациентов, перенесших ОНМК, меняется на разных временных этапах. Несмотря на ожидаемое ухудшение прогноза жизни у пациентов с сочетанием СД-2 и перенесенного ОНМК, риск смерти среди лиц с СД-2 и без СД-2 при амбулаторном поликлиническом наблюдении достоверно не различался.

В первые 2-3 года после референсного события, по-видимому, происходит "парадокс выжившего", когда наличие СД-2 статистически значимо связано с уменьшением риска смерти на 33%. Возможным объяснением этого феномена могут быть следующие факты: на госпитальном этапе регистра РЕГИОН-М СД-2 был значимым предиктором неблагоприятного исхода — повышал риск смерти в 2 раза [3]. Поэтому наиболее тяжелые пациенты с СД-2 не доживали до этапа амбулаторного наблюдения. В то же время пациенты с СД-2 чаще находятся под врачебным наблюдением, чем больные без этого заболевания, что тоже могло привести к наблюдаемой нами инверсии риска в первые 2 года после ОНМК. Для ИБС такой "парадокс" был отмечен на 3 этапе, через 6,5 лет наблюдения, когда СД-2 снова становится значимым фактором риска, на 70% повышающим риск смерти, что может быть связано с возникновением долгосрочных осложнений СД-2. Это согласуется с результатами ряда зарубежных исследований [7-9]. Кроме того, этот период (2020-2022гг) совпал с пандемией COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019). Наличие СД-2 у постинсультных пациентов резко утяжеляло течение коронавирусной инфекции, потенцируя системное воспаление и риск фатальных тромбозов. Таким образом, синергизм диабета и COVID-19 привел к закономерному скачку летальности на данном отрезке времени [10].

Отсутствие значимой прогностической роли СД-2 на заключительном этапе нашего наблюдения, по-видимому, связано с малочисленностью оставшихся под наблюдением пациентов с СД-2, а также с малым количеством зарегистрированных на данном этапе событий (n=25), что могло повлиять на качество модели.

Похожее, зависящее и меняющееся от времени, влияние СД-2 на общую летальность у пациентов, перенесших ОМНК, было обнаружено в крупном немецком когортном исследовании с 5-летним наблюдением [10]. Риск летального исхода, ассоциированного с СД-2, у пациентов, перенесших инсульт, был различным в разные периоды времени, снижался сразу после выписки из стационара и максимально нарастал в период 1-2 года после референсного события, а через 3-5 лет различия между группами нивелировались. Авторы подчеркивают, что подобные результаты были характерны только для мужчин исследуемой когорты и возможным объяснением более благоприятного прогноза в первое время после выписки считают более тщательный врачебный контроль за такими пациентами [11]. Результаты метаанализа Lau LH, et al. показали, что СД-2 ухудшает именно долгосрочный прогноз у больных, перенесших мозговой инсульт [12]. Метаанализ 39 исследований, включивший данные 359783 пациентов, показал, что распространенность СД-2 среди госпитализированных с ОНМК составляет 28% (95% ДИ: 26-31%). Исследования показали, что СД-2 ассоциирован с неблагоприятным прогнозом после ОНМК, включая повышенный риск летального исхода, тяжелый неврологический и функциональный дефицит, увеличение длительности госпитализации, а также высокую частоту повторных госпитализаций и рецидивов инсульта. Динамику связи СД-2 с риском неблагоприятных исходов при долгосрочном наблюдении пациентов, перенесших мозговой инсульт, подтверждают и данные крупного тайского исследования [13]. В исследование были включены 608 890 последовательно поступивших пациентов с мозговым инсультом из национального регистра медицинского страхования Таиланда. Риск смерти в стационаре, а также вероятность развития сепсиса, пневмонии, острого повреждения почек, инфекций мочевыводящих путей и сердечно-сосудистых событий оценивались с использованием логистической регрессии. Ме периода наблюдения составила 4,21 и 4,78 года для ишемического инсульта и геморрагического инсульта, соответственно. Независимо от типа инсульта, наличие СД-2 ассоциировалось с повышенным риском летального исхода в стационаре, развитием осложнений, низкой долгосрочной выживаемостью и рецидивом ОНМК.

Таким образом, сопутствующий СД-2 коренным образом ухудшает как краткосрочный, так и долгосрочный прогноз пациентов после ОНМК, значимо увеличивая риск летального исхода и частоту развития тяжелых системных осложнений.

Ограничения исследования: основным ограничением является постепенное снижение статистической мощности анализа к завершающим этапам наблюдения. Наблюдаемый "парадокс выжившего" с инверсией риска для пациентов с СД-2 или ИБС вероятно объясняется произошедшим "естественным отбором" более сохранной когорты к амбулаторному этапу ведения больных, перенесших ОНМК. Помимо этого, в исследовании не оценивалась приверженность пациентов к назначенному лекарственному лечению, которая также могла оказать влияние на динамику связи СД-2 с риском летального исхода в исследуемой когорте.

Заключение

В проспективной части регистра РЕГИОН-М был оценен отдаленный прогноз пациентов, перенесших ОНМК, в различные периоды времени. Показано, что при продолжительном наблюдении пациентов, перенесших ОНМК, СД-2 обладает прогностическим значением, которое меняется с течением времени. На госпитальном этапе регистра РЕГИОН-М СД-2 был значимым предиктором неблагоприятного исхода (повышал риск смерти в 2 раза). В первые 2-3 года после референсного события, по-видимому, происходит "парадокс выжившего", когда наличие СД-2 статистически значимо связано с уменьшением риска смерти. Возможно, из-за того, что наиболее тяжелые пациенты с СД-2 не доживали до этапа амбулаторного наблюдения. В то же время пациенты с СД-2 чаще находятся под врачебным наблюдением, чем пациенты без этого заболевания, что тоже могло привести к наблюдаемой нами инверсии риска в первые 2 года после ОНМК. Такой "парадокс" был отмечен на 3 этапе, через 6,5 лет наблюдения, когда СД-2 снова становится значимым фактором риска, что может быть связано с возникновением долгосрочных осложнений СД-2. Кроме того, этот период (2020-2022гг) совпал с пандемией COVID-19, Наличие СД-2 у постинсультных пациентов резко утяжеляло течение коронавирусной инфекции, что и привело к закономерному скачку — повышению риска летального исхода на данном отрезке времени.

Отсутствие значимой прогностической роли СД-2 на заключительном этапе нашего наблюдения, по-видимому, связано с малочисленностью оставшихся под наблюдением пациентов с СД-2, а также с малым количеством зарегистрированных на данном этапе событий.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.