Новые подходы к прогнозированию сочетанной патологии костной и сердечно-сосудистой систем (обзор литературы)

Введение

Атеросклероз и остеопороз являются коморбидными патологиями, их сочетание встречается наиболее часто среди хронических неинфекцинных заболеваний. Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), обусловленных атеросклерозом (ССЗ-АС), и остеопороза cреди населения высока, а их осложнения, в частности инфаркты, инсульты и низкотравматичные переломы, представляют большую социально-экономическую проблему для здравоохранения всех стран. В дебюте атеросклероз может протекать без клинических проявлений, при этом частота бессимптомных форм может достигать 50% [1][2]. Поскольку остеопороз также долгие годы протекает бессимптомно, а его осложнения — переломы позвонков, в 50% случаев не сопровождаются болевым синдромом и вовремя не диагностируются, важно на ранних этапах выявлять доклинические признаки этих заболеваний с целью прогнозирования риска осложнений и планирования профилактических и лечебных мероприятий.

Цель обзора — анализ опубликованных результатов исследований и систематических обзоров, касающихся коморбидной патологии: атеросклероза и остеопороза, их взаимному влиянию на тяжесть течения и прогноз; суммирование и обобщение результатов собственных исследований, направленных на разработку подходов ранней диагностики и прогнозирования их развития.

Методология исследования

Для достижения указанной цели был проведен поиск и анализ литературных обзоров, метаанализов и оригинальных статей в поисковых системах E-library, Web of Science, PubMed, Google Scholar.

Поиск научных статей выполнялся с использованием следующих ключевых слов и словосочетаний на русском и английском языках: сердечно-сосудистые заболевания (cardiovascular diseases), атеросклероз (atherosclerosis), остеопороз (osteoporosis), сосудистая жесткость (vascular stiffness), коронарный кальций (coronary calcium), минеральная плотность кости (bone mineral density), сердечно-сосудистый риск (cardiovascular risk), риск переломов (fracture risk). Глубина поиска составила 11 лет, начиная с 2015г по настоящее время), с включением более ранних работ, представляющих историческое значение. Всего в ходе поиска была отобрана 31 полнотекстовая статья, среди них представлены результаты исследований, проведенных в ФГБУ "НМИЦ ТПМ", которые позволили предложить новые подходы к ранней диагностике ССЗ-АС и остеопороза.

Результаты

Проведенные исследования показали, что ССЗ-АС и остеопороз, рассматриваемые раннее как отдельные зависимые от возраста патологические состояния, не только часто сочетаются, но и имеют ряд общих биологических и поведенческих факторов риска, доказавших свое влияние на развитие и прогрессирование обоих заболеваний. Основными из этих факторов являются возраст, нарушение углеводного и липидного обменов, гиподинамия, курение, а у женщин также дефицит эстрогенов, обусловленный менопаузой [3]. На фоне высокой распространенности остеопороза и ССЗ-АС их комбинация взаимно усугубляет тяжесть течения каждого и увеличивает риск осложнений, таких как низкотравматичные переломы и сердечно-сосудистые события. Было отмечено, что у пациентов с низкой костной массой чаще развивается более тяжелое атеросклеротическое поражение коронарных артерий (КА) и значительно увеличивается риск развития инсульта и инфаркта миокарда (ИМ), по сравнению с лицами с нормальной костной плотностью [4], а у женщин с постменопаузальным остеопорозом риск сердечно-сосудистых событий прямо пропорционален его тяжести при постановке диагноза [5]. Китайские авторы, изучавшие связь низкой минеральной плотности кости (МПК) с риском инсульта и риска смерти от всех причин у 5136 женщин в постменопаузе выявили, что значение Т-критерия <-2,5 SD (соответствующее остеопорозу) может являться независимым предиктором возникновения инсульта и повышения риска смерти (относительный риск — relative risk (RR)=1,97; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,21-2,97 [6].

Результаты метаанализа, включившего 13 исследований с участием 146758 человек, показали, что снижение МПК на 1 стандартное отклонение ассоциируется с повышением риска инсульта у женщин: RR=1,28; 95% ДИ: 1,09-1,51; p=0,002; I²=87%, но не у мужчин: RR=1,04; 95% ДИ: 0,99-1,10; p=0,15; I²=0%. Однако в двух исследованиях при подтверждении диагноза остеопороза или остеопении этот риск был повышен также и у мужчин: RR=3,16; 95% ДИ: 1,96-5,12; p<0,001; I²=35% [7].

В проспективном исследовании с участием 558 мужчин и женщин также отмечено, что низкая МПК в шейке бедра является независимым предиктором смерти от ССЗ в общей популяции [8]. Метаанализ, включивший 25 исследований с участием 10299 пациентов и продемонстрирвавший нарастание частоты ССЗ-АС по мере снижения МПК, показал, что МПК является независимым прогностическим фактором развития атеросклероза у пожилых людей [9]. Другой метаанализ, проведенный Veronese N, et al., где были суммированы результаты 28 наблюдательных иследований (медиана наблюдения 5 лет), выявил повышение риска развития ССЗ (ишемической болезни сердца (ИБС), нестабильной стенокардии, ИМ, инсульта и транзиторных ишемических атак, тромбоэмболии легочной артерии, сердечной недостаточности, периферического атеросклероза) у лиц с более низкой МПК (отношение рисков — hazard ratio (HR)=1,33; 95% ДИ: 1,27-1,38; I²=53%) и у пациентов с переломами на исходном визите (HR=1,20; 95% ДИ: 1,06-1,37; I²=91%). На основании полученных результатов был сделан вывод, что пациентам с наличием остеопении и переломов целесообразно проводить оценку состояния сердечно-сосудистой системы, т.к. низкая МПК и переломы могут оказывать негативное влияние на исходы ССЗ [10].

Для изучения причинно-следственной связи между ССЗ-АС и остеопорозом Zhang J, et al. использовали метод двунаправленной менделевской рандомизации [11]. Базируясь на полученнных ранее данных Cheng HH, et al. [12] о том, что дети с врожденными пороками сердца также подвержены тяжелым метаболическим заболеваниям костей и переломам, связанным с хрупкостью, авторы использовали крупные базы данных, в которых был проведен полногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide Association Study, GWAS) ССЗ (ИБС, ИМ, инсульт) и остеопороза, установленного на основании исследования МПК всего тела (Total body), МПК поясничного отдела позвоночника, предплечья, шейки бедренной кости и пяточной кости с помощью метода рентгеновской остеоденситометрии. Пациенты были разделены на 5 возрастных групп: 0-15, 15-30, 30-45, 45-60 и >60 лет. В результате было показано, что у пациентов с ИБС было выявлено снижение МПК в пяточной кости (OR — odds ratio (отношение шансов) (OR)=1,083, 95% ДИ: 1,000-1,172, p=0,049), а у лиц с ИМ — в поясничном отделе позвоночника (ОR=1,090, 95% ДИ: 1,029-1,155, p=0,004), при этом в возрастной группе 0-15 лет не представлено явных доказательств, подтверждающих причинно-следственную связь между ССЗ и МПК всего тела в разных возрастных группах. Не была доказана обратная причинная связь между остеопорозом и ССЗ, что еще раз свидетельствует в пользу коморбидности этих заболеваний.

Ряд проведеных эпидемиологических, а также клинических исследований, в которых расчеты 10-летней вероятности фатальных сердечно-сосудистых событий и 10-летнего риска переломов проводились с применением рекомендованной шкалы риска SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation, систематическая оценка коронарного риска) и калькулятора FRAX^® (Fracture Risk Assessment Tool, шкала для оценки 10-летней вероятности остеопорозных переломов), свидетельствуют о наличии положительной корреляции между этими рисками уже на доклиничекой стадии [13, 14]. Ассоциация между сердечно-сосудистым риском (ССР) и риском переломов подтверждена в более ранних наблюдательных исследованиях. Так, в одномоментном клиническом исследовании, включавшем 107 женщин >45 лет без проявлений атеросклероза, было показано, что пациенты с высоким ССР имели высокий риск как основных остеопорозных переломов (ОПП), так и переломов проксимального отдела бедра [15].

В крупном одномоментном эпидемиологическом исследовании была проанализирована представительная выборка городского населения РФ из 7 регионов численностью 9143 респондентов (6324 женщины и 2819 мужчины) в возрасте от 40 до 69 лет. 10-летняя вероятнось ОПП рассчитывалась на основании российской модели FRAX^® без учета МПК. Для оценки суммарного ССР применялась шкала SCORE у лиц до 65 лет. Было продемонстрировано, что риск переломов, определяемый с помощью калькулятора FRAX^®, положительно ассоциировался с ССР, оцененным с помощью шкалы SCORE, как у мужчин, так и у женщин [16].

В клинических исследованиях была также продемонстрирована ассоциация ССР (SCORE), с доклиническим показателем остеопороза — низкой МПК. В исследовании с участием 300 женщин в постменопаузе было показано, что лица с высоким ССР, определенным по шкале SCORE, имели более низкую МПК, по сравнению с теми, у кого определен низкий ССР. На основании результатов исследования сделан вывод, что повышение риска по шкале SCORE на 1% увеличивает риск снижения МПК в 5,3 раза [17].

В последние годы ведется активный поиск общих биологических маркеров, которые бы позволили обнаружить начальные признаки атеросклеротического поражения сосудов и потери костной массы. С учетом того факта, что эти процессы на начальном этапе не имеют клинической симптоматики, ассоциация между ССЗ-АС и остеопорозом в настоящее время исследуется при помощи "суррогатных" маркеров этих заболеваний, наиболее информативными из которых являются скорость распространения пульсовой волны (СРПВ), индекс аугментации (ИА), толщина комплекса "интима-медиа" (ТКИМ), наличие и количество атеросклеротических бляшек (АСБ), а также МПК [18].

В зарубежной и отечественной литературе имеется достаточно информации об исследованиях, продемонстрировавших связь низкой костной массы с кальцификацией коронарных сосудов, с повышенными значениями ТКИМ, ИА, СРПВ [19-22]. Некоторые исследователи отмечают, что связь низкой МПК с изменением параметров сосудистой жесткости прослеживается в основном у женщин в постменопаузальном периоде, но не у мужчин, что объясняется дефицитом у женщин эстрогенов, запускающим каскад патологических процессов, приводящих к обеим патологиям [23]. В проведенном одномоментном клиническом исследовании с включением женщин в постменопаузе без клинических проявлений атеросклероза была показана значимая негативная ассоциация ТКИМ и ИА с МПК, и эти показатели претендовали на роль независимых факторов снижения костной массы [15].

Среди методов ранней доклинической неинвазивной диагностики атеросклеротических заболеваний большой интерес представляет определение коронарного кальция методом мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), который может быть обнаружен в КА задолго до развития клинически значимых стенозов. Показано, что у пациентов с нулевым значением кальциевого индекса (КИ, индекса Агатстона) вероятность патологии КА составляет <1%, его относительно небольшое повышение до 100 ед. ассоциируется с легкой формой ИБС, в то время как оценка >400 ед. обычно коррелирует с обширным поражением КА [24]. Определение степени кальцификации КА у бессимптомных пациентов рекомендуется для оценrи риска осложнений и смерти от ССЗ-АС [25].

Связь между развитием сосудистой кальцификации и снижением костной массы продемонстрирована при исследовании разными инструментальными методами, такими как двухэнергетическая рентгеновская денситометрия — "золотой стандарт" диагностики остеопороза, ультразвуковые исследования (УЗИ) и количественная компьютерная томография. В исследовании Ahmadi N, et al., включившем 5590 пациентов (средний возраст 57±12 лет), не имеющих в анамнезе ССЗ и метаболических заболеваний костной ткани, была показана связь объемной МПК (г/cм³) с показателями КИ КА, измеренными с помощью количественной компьютерной томографии, с повышенным риском смерти у представителей обоих полов и разных этнических групп. RR смерти был в 2,8, 5,9 и 14,3 раза выше при КИ 1-100, 101-400 и >400 ед., соответcтвенно, в сочетании с низким уровнем МПК по сравнению с КИ=0 ед. и МПК в пределах нормальных значений (р<0,05) [26].

Похожие результаты были получены в исследовании Nakama C, et al., свидетельствующие об обратной связи между объемной МПК позвонков и КИ КА (β=-0,207, p=0,005) у мужчин в возрасте 40-49 лет без клинических проявлений ССЗ-АС и костных метаболических заболеваний [27].

С учетом полученных в зарубежных работах данных нами было проведено одномоментное исследование, которое включало 250 женщин без клинических проявлений атеросклероза в пери- и постменопаузе; его целью была оценка связи МПК с показателями сосудистой жесткости, наличием АСБ в сонных артериях (СА) и КИ (индексом Агатсона) КА, объективно отражающим выраженность доклинического атеросклероза в сосудах сердца [28]. Результаты этого исследования показали, что КИ был значительно связан с низкой МПК во всех отделах скелета, шанс выявления повышенного КИ (≥101 ед.) возрастал в 3,4 раза при наличии АСБ в СА, а при наличии низкой костной массы шанс выявления повышенного КИ возрастал в 6 раз. Ассоциация с показателями сосудистой ригидности не была статистически значимой Оценка у этих пациенток ССР и риска переломов с помощью шкалы SCORE и калькулятора FRAX^® показала, что среди женщин с повышенным ССР (SCORE >1%) у ~3/4 имелся повышенный риск переломов. Также отмечена позитивная ассоциация кальцификации КА и наличия АСБ с ССР (SCORE) и риском переломов (FRAX^®) [28]. На основании результатов этого исследования был разработан диагностический алгоритм, позволяющий на доклиническом этапе оценить риски остеопороза и ССЗ-АС и их осложнений с позиции коморбидности, а также помочь практикующему врачу определиться с дальнейшей тактикой ведения пациента (рисунок 1). Получен патент на промышленный образец¹. В соответствии с предложенным алгоритмом всем женщинам в перименопаузе, достигшим 45-летнего возраста, рекомендовано определение суммарного ССР с применением шкалы SCORE, а лицам с его повышением (≥1%) — проведение УЗИ СА.

При выявлении АСБ в СА целесообразно проведение МСКТ КА с определением КИ Агатстона для реклассификации ССР. При констатации высокого риска рекомендована консультация кардиолога с целью определения терапевтической тактики.

Для выявления сочетанной патологии атеросклероза и остеопороза женщинам с повышенным ССР (SCORE ≥1%) наряду с УЗИ СА необходимо проводить оценку риска переломов (FRAX^®). В зависимости от степени риска переломов на основании использования российского порога вмешательства, дальнейшая тактика ведения пациентов соответствет таковой, предложенной в отечественных клинических рекомендациях [29].

Вывление высокого риска основных ОПП является поводом для проведения УЗИ СА и МСКТ КА с определением КИ Агатстона. Созданный диагностический алгоритм не предусматривает измерение показателей сосудистой жесткости, поскольку выявленная в исследовании связь МПК с ИА и СРПВ оставалась на уровне тенденций, что, возможно, связано с недостаточно высокой воспроизводимостью методики.

Обследование женщин c высоким ССР, определенным по шкале SCORE, после 45 лет и до наступления менопаузы на предмет выявления признаков субклинического атеросклероза, а также выполнение рентгеновской денситометрии лицам с отклонением этих показателей от нормальных значений поможет стратифицировать риски осложнений атеросклероза и остеопороза на доклиническом этапе. Это позволит своевременно начать профилактические и терапевтические мероприятия, направленные на улучшение состояния сосудистой стенки и костной ткани.

Ассоциации между показателями состояния сосудистой стенки и костной массой были продемонстрированы, в основном, в одномоментных исследованиях, однако устойчивость связи между доклиническими показателями атеросклероза и остеопороза может быть доказана только в проспективном исследовании. В литературе описаны результаты единичных проспективных работ, направленных на выявление и доказательство устойчивости связи между субклиническими маркерами атеросклероза и остеопороза. Так, японские авторы, в проспективном когортном 10-летнем исследовании женщин в пери- и постменопаузальном периоде подтвердили стабильную связь низкой МПК с повышенными показателями СРПВ, ТКИМ, а также с частотой выявления АСБ и их количеством АСБ [30].

Недавно были опубликованы результаты отечественного ретроспективно-проспективного исследования с участием 93 женщин, которые на базовом визите, проведенном в 2012-2014гг, не имели клинических проявлений атеросклероза (отклик составил 87%). Целью этого исследования являлось изучение динамики параметров сосудистой жесткости, доклинического атеросклероза и МПК. Через 10 лет с момента первого визита "было отмечено достоверное увеличение показателей: ИА, ТКИМ, количества АСБ (p<0,001) и снижение МПК в шейке и проксимльном отделе бедра (p<0,001), но не в позвоночнике". Исследование подтвердило сохранение в течение длительного времени устойчивой отрицательной связи между ИА, ТКИМ, наличием АСБ и костной массой, которая не зависела от факторов риска переломов и ССР, а также приема антирезорбтивной и сердечно-сосудистой терапии [31]. Результаты многофакторного анализа, послужили основой для разработки доступного способа прогнозирования остеопенического синдрома. Данная прогностическая модель представляющая собой расчетные формулы, в которые включены такие показатели, как возраст, индекс массы тела, наличие артериальной гипертонии, величина ИА, а также наличие АСБ, позволяет выявлять пациентов с высоким риском переломов и сердечно-сосудистых событий для своевременного и комплексного дообследования и инициации лечебно-профилактических мероприятий на различных уровнях оказания медицинской помощи (амбулаторной и стационарной), в частности, в первичном звене здравоохранения. Подана заявка на выдачу патента на изобретение.

Заключение

Знания, приробретенные из мирового опыта изучения коморбидных заболеваний сердечно-сосудистой и костной систем, а также полученные при выполнении собственной научно-исследовательской работы, свидетельствуют о важности изучения многогранных связей атеросклероза и остеопороза для оптимизации ранней диагностики сочетанной патологии и прогноза развития осложнений с акцентом на факторы риска и доклинические проявления заболеваний. Проведенные иследования коморбидной патологии у женщин в пери- и постменопаузе на доклиническом уровне служат базой (мостиком) для изучения геномных взаимоотношений между этими заболеваниями, позволяющих прогнозировать коморбидную патологию в более молодом возрасте. Расширение таких знаний с позиций доказательной медицины дает возможность своевременно использовать диагностические и лечебно-профилактические меры для предотвращения или снижения развития сочетанной патологии и ее осложнений.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.