Изучение эффективности и безопасности гиполипидемической терапии у реципиентов печени (исследование PINTL): дизайн и исходная характеристика когорты

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из ведущих причин смерти реципиентов печени (РП) как в краткосрочном, так и в отдаленном периоде, не связанной с дисфункцией трансплантата [1]. По данным многоцентрового проспективного исследования Национального института диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases), включившего 798 РП, в структуре отдалённой смертности (>1 года) ССЗ занимают третье место (11%), уступая печёночной недостаточности (28%) и злокачественным новообразованиям (22%) [2]. При 20-летнем наблюдении когорты из 594 РП от сердечно-сосудистых причин умерли 9,8% пациентов, при этом частота сердечно-сосудистой смерти не демонстрировала тенденции к снижению на протяжении всего периода наблюдения [3].

Среди сердечно-сосудистой патологии у РП особое место занимает коронарный атеросклероз. По данным Albeldawi M, et al., острый коронарный синдром был наиболее частым сердечно-сосудистым осложнением у РП и составил 42% всех зарегистрированных сердечно-сосудистых событий [4]. Более того, атеросклеротическое поражение у РП распространено значимо шире, чем в общей популяции. Согласно результатам недавно опубликованного датского исследования DACOLT (Danish Comorbidity in Liver Transplant Recipients, 2026), в которое вошли 205 РП и 1025 человек контрольной группы, по данным компьютерной ангиографии любой коронарный атеросклероз выявлялся у 63% РП vs 46% в контрольной группе (p<0,001); стенозирующий атеросклероз (стеноз ≥50%) у 18 vs 10%; распространенное стенозирующее поражение (в >5 коронарных сегментах) у 13 vs 6% [5]. Эти данные подчёркивают необходимость активного выявления и коррекции модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска (ССР) у пациентов после трансплантации печени (ТП).

Значимую роль в формировании ССР у РП играет атерогенная дислипидемия (ДЛП), развитие которой в значительной степени индуцировано приемом иммуносупрессивной терапии (ИСТ) [6-8]. Распространенность ДЛП после ТП достигает 70-90% и зачастую требует назначения гиполипидемической терапии (ГЛТ) [9].

Согласно действующим клиническим рекомендациям, препаратами первой линии для коррекции ДЛП у пациентов после трансплантации являются статины. В рекомендациях Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) и Европейского общества атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS) 2019г для реципиентов солидных органов указано, что терапию статинами следует начинать с низких доз и осторожно титровать с учётом возможных межлекарственных взаимодействий, в особенности у пациентов, получающих циклоспорин (класс IIa, уровень доказательности B) [10]. В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) 2016г предпочтительными у РП названы флувастатин и правастатин, поскольку они не метаболизируются через CYP3A4 и имеют меньший риск взаимодействий [11]. Актуальные рекомендации Американской ассоциации по изучению заболеваний печени и Американского общества трансплантологов (American Association for the Study of Liver Diseases/American Society of Transplantation, AASLD/AST) 2025г предлагают в качестве терапии первой линии у РП гидрофильные статины (розувастатин, правастатин) в сочетании с модификацией образа жизни, а при недостаточной эффективности — добавление эзетимиба и/или ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) (иPCSK9) [8].

Однако в реальной клинической практике частота назначения ГЛТ у РП остается низкой. Ранее нами было продемонстрировано, что в когорте больных РП (n=74) при доле лиц с высоким и очень высоким ССР, равным 95,9%, ГЛТ получали лишь 9,5% пациентов, а целевого уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) достигали 2,7% [9]. Несмотря на рекомендации, выбор конкретного гиполипидемического препарата и достижение эффективной дозы у РП остаются сложными задачами из-за опасений клиницистов относительно нежелательных явлений, обусловленных межлекарственными взаимодействиями с иммуносупрессантами. При этом важно учитывать, что статины существенно различаются по путям метаболизма и транспорта, а иммуносупрессанты — по способности влиять на ферментные и транспортные системы [12-15]. Основа потенциального нежелательного взаимодействия — общие пути биотрансформации и элиминации: изоферменты цитохрома Р450 (CYP450), P-гликопротеин, транспортер органических анионов OATP (Organic Anion Transporting Polypeptide) 1B1 и белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein, BCRP) [12-15].

Симвастатин, ловастатин и аторвастатин метаболизируются преимущественно через CYP3A4 (изофермент CYP450), и их сочетание с ингибиторами кальциневрина и сигнального белка mTOR несет наибольший риск развития потенциальных побочных эффектов. Метаболизм розувастатина лишь частично (по разным данным до 30%) зависит от CYP3A4. Флувастатин и розувастатин в значительной степени метаболизируются через CYP2C9, питавастатин — через CYP2C9 и, в меньшей степени, CYP2C8, тогда как правастатин практически не подвержен биотрансформации системой цитохрома P450 [13].

Среди иммуносупрессантов наибольший потенциал взаимодействий со статинами имеет циклоспорин, который может являться как субстратом, так и ингибитором CYP3A4, ингибитором P-гликопротеина, а также транспортеров органических анионов OATP 1B1/1B3 и белка BCRP [13][14]. Такролимус — второй ключевой ингибитор кальциневрина, наиболее часто используемый в современной трансплантологии печени, также метаболизируется с участием CYP3A4/5 и P-гликопротеина, однако его влияние на эти системы менее выражено по сравнению с циклоспорином [14-16].

Среди статинов, зарегистрированных в Российской Федерации и потенциально применимых у РП, отдельный клинический интерес представляет питавастатин. Его метаболизм практически не зависит от CYP3A4, а осуществляется через изоферменты CYP2C9 и CYP2C8, а также частично с участием OATP1B1/OATP1B3, тогда как P-гликопротеин значимой роли в его распределении не играет [17].

Данные о безопасности питавастатина у пациентов, получающих ИСТ, противоречивы и требуют отдельной оценки. Руководство ACC/AHA (American College of Cardiology/American Heart Association) по ведению пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (2023) классифицирует сочетанное применение питавастатина с иммуносупрессантами как нежелательное [18]. При этом в данных рекомендациях все иммуносупрессанты рассматриваются как единая группа, а сама рекомендация основана на 5-кратном увеличении площади под ROC кривой (AUC — Area Under The ROC Curve) питавастатина, зарегистрированном в исследованиях именно с циклоспорином, что прямо указано в примечании к руководству и в более раннем научном заявлении Американской ассоциации сердца (AHA, 2016) [13][18]. Вместе с тем, в инструкциях FDA (Food and Drug Administration) и производителей препаратов прямых указаний на нежелательность сочетанного применения такролимуса и питавастатина не содержится¹. Это создаёт клиническую неопределённость и обосновывает необходимость проспективной оценки безопасности питавастатина у РП, получающих такролимус-содержащую ИСТ.

Альтернативной стратегией коррекции ДЛП у пациентов с высоким риском лекарственных взаимодействий являются иPCSK9 — моноклональные антитела, не являющиеся субстратами, ингибиторами или индукторами системы цитохрома Р450 и транспортных белков (CYP, P-гликопротеина, OATP, BCRP), что позволяет ожидать низкий риск фармакокинетических взаимодействий с ИСТ и делает их особенно привлекательными для коррекции ДЛП у РП [19]. Согласно недавнему крупному метаанализу Luo B, et al. (2025), применение иPCSK9 у реципиентов сóлидных органов не повышает риск отторжения трансплантата или инфекционных осложнений [20], однако данные об их использовании именно у РП ограничены единичными клиническими наблюдениями.

С учётом высокой распространённости сердечно-сосудистых факторов риска у РП, низкой частоты применения ГЛТ в реальной клинической практике и сохраняющейся неопределённости в отношении выбора липидснижающей терапии на фоне ИСТ было инициировано открытое рандомизированное проспективное одноцентровое исследование PINTL (Efficacy and Safety of Pitavastatin and PCSK9 Inhibitors in Liver Transplant Patients).

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность двух стратегий ГЛТ (питавастатин и иPCSK9) у РП с ДЛП, получающих ИСТ, за исключением циклоспорина. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov 1 октября 2021г (NCT05537948)².

Материал и методы

Этические аспекты. Исследование одобрено Независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России и соответствовало принципам Хельсинкской декларации. Все участники подписывали информированное согласие.

Дизайн исследования. Исследование включало 2 этапа (рисунок 1).

Этап 1 — открытое рандомизированное проспективное одноцентровое клиническое исследование в параллельных группах

В исследование включали пациентов из ранее описанной когорты пациентов, перенесших операцию ТП и наблюдающихся у гепатолога в ГБУЗ "НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского ДЗМ", а также направленных на консультацию к кардиологу [9].

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы методом блочной рандомизации: 1) монотерапия питавастатином; 2) монотерапия иPCSK9 (эволокумаб 140 мг или алирокумаб 150 мг 1 раз/2 нед. подкожно).

Период терапии — 6 мес.

Питавастатин на исходном визите назначали в дозе 2 мг/сут., через 1 мес. при отсутствии побочных эффектов на фоне проводимой терапии дозу увеличивали до 4 мг/сут. При повышении уровня триглицеридов (ТГ) >5,7 ммоль/л в двух последовательных анализах к терапии присоединяли фенофибрат.

Критерии включения в исследование:

— возраст >18 лет;

— подписанное информированное согласие на участие в исследовании;

— наличие в анамнезе ТП по любой причине;

— наличие ИСТ;

— наличие гиперлипидемии, требующей назначение ГЛТ согласно действующим на момент исследования клиническим рекомендациям;

— недостижение целевого уровня ХС ЛНП на фоне текущей ГЛТ;

— если пациент в течение 1 мес. перед рандомизацией принимал ГЛТ, то отсутствие побочных эффектов на фоне предшествовавшей ГЛТ.

Критерии невключения в исследование:

— лечение иPCSK9 в анамнезе давностью <6 мес.;

— прием циклоспорина;

— текущее лечение в виде афереза липопротеинов;

— сердечная недостаточность IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New-York Heart Association);

— снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <15 мл/мин/1,73 м²;

— активное инфекционное заболевание, тяжелые гематологические, метаболические, гастроинтестинальные или эндокринные дисфункции (например, неконтролируемое нарушение функции щитовидной железы) на момент скринингового или рандомизационного визита;

— наличие онкологического заболевания, за исключением гепатоцеллюлярной карциномы, послужившей причиной для проведения ТП;

— беременность или лактация.

После рандомизации и инициации исследуемой терапии визиты проводили на 1-м, 3-м и 6-м мес., которые включали:

— сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр;

— оценку нежелательных явлений;

— оценку лабораторных показателей на 1-м, 3-м и 6-м мес. лечения:

1. Общий ХС, ХС ЛНП, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ТГ.

2. Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), γ-глутамилтрансфераза (ГГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), общий билирубин, креатинин (с расчетом СКФ по формуле Кокрофта-Голта), креатинфосфокиназа (КФК).

— исследование концентраций такролимуса и эверолимуса исходно и через 6 мес. лечения.

Первичные критерии эффективности:

— абсолютное снижение уровня ХС ЛНП от исходного уровня к 4-й, 12-й и 24-й нед. исследуемой терапии;

— процентное снижение уровня ХС ЛНП от исходного уровня к 4-й, 12-й и 24-й нед. исследуемой терапии;

— доля пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛНП.

Вторичные критерии эффективности:

— сроки достижения целевого уровня ХС ЛНП;

— удержание ХС ЛНП на целевом уровне.

Критерии безопасности:

— частота нежелательных явлений;

— частота серьезных нежелательных явлений;

— повышение КФК;

— повышение АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общего билирубина;

— изменение концентраций иммуносупрессантов.

Этап 2 — наблюдательное исследование

При недостижении целевого уровня ХС ЛНП на фоне монотерапии питавастатином или иPCSK9 пациенту предлагали продолжить лечение комбинированной ГЛТ (питавастатин + иPCSK9). Питавастатин в группе получавших монотерапию иPCSK9 сначала назначали в дозе 2 мг/сут., через 1 мес. при отсутствии побочных эффектов на фоне проводимой терапии дозу увеличивали до 4 мг/сут. Период лечения — еще 6 мес.

В течение наблюдательной части исследования визиты проводили на 7-м, 9-м и 12-м мес., которые включали:

— сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр;

— оценку нежелательных явлений;

— оценку лабораторных показателей на 7-м, 9-м и 12-м мес. лечения:

1. общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ.

2. АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общий билирубин, креатинин (с расчетом СКФ по формуле Кокрофта-Голта), КФК.

Первичные критерии эффективности:

— абсолютное снижение уровня ХС ЛНП от исходного уровня к 28-й, 36-й и 48-й нед. исследуемой терапии;

— процентное снижение уровня ХС ЛНП от исходного уровня к 28-й, 36-й и 48-й нед. исследуемой терапии;

— доля пациентов, достигших целевого уровня ХС ЛНП.

Вторичные критерии эффективности:

— сроки достижения целевого уровня ХС ЛНП;

— удержание ХС ЛНП на целевом уровне.

Критерии безопасности:

— частота нежелательных явлений;

— частота серьезных нежелательных явлений;

— повышение КФК;

— повышение АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, общего билирубина.

Все данные, полученные в ходе исследования, заносили в специально разработанную анкету пациента на бумажном носителе. Данные анкет с бумажного носителя переносили в специально разработанную для данного исследования электронную базу данных.

Лабораторные методы

Уровни общего ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, активность АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ, уровни общего билирубина, креатинина, глюкозы определяли с помощью автоматического биохимического анализатора Beckman Coulter AU-480 (США), уровень гликированного гемоглобина — методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью автоматического гематологического анализатора "Енисей" ("Лидкор", Россия), уровень липопротеина(а) — иммунотурбодиметрическим методом с помощью Bio-Rad VARIANT II TURBO (США). СКФ рассчитывали по формуле Кокрофта-Голта.

Концентрацию такролимуса определяли методом хемилюминесцентного иммуноанализа с помощью анализатора Architect i2000RS (Abbott). Концентрацию эверолимуса в течение 2021-2022гг определяли методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, в дальнейшем — методом хемилюминесцентного иммуноанализа с помощью анализатора Cоbas е411 (Roche).

Инструментальные методы

Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, дуплексное сканирование артерий нижних конечностей, мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий с определением коронарного кальция проводилось в различных медицинских учреждениях первичного звена здравоохранения г. Москвы разными специалистами.

На основании предоставленных пациентами заключений дуплексного сканирования артерий оценивали максимальный стеноз сонных артерий и максимальный стеноз артерий нижних конечностей. Под периферическим атеросклерозом понимали наличие атеросклеротической бляшки (АСБ) в сонных артериях и/или артериях нижних конечностей. АСБ определяли как фокальное утолщение стенки сосуда на >50% по сравнению с окружающими участками стенки сосуда или как фокальное утолщение комплекса интима-медиа на >1,5 мм, выступающее в просвет сосуда [21]. Под значимым атеросклерозом понимали наличие в артерии АСБ, стенозирующей просвет артерии на ≥50% или с признаками нестабильности [22].

Статистический анализ. Обработка данных проводилась с применением статистических пакетов программы Statistica 8.0 (StatSoft, США), включая методы параметрического и непараметрического анализа. Проверка параметров на нормальность распределения была проведена с помощью критерия Шапиро-Уилка. Исходные количественные переменные представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом (Q25-Q75). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в двух независимых группах использован непараметрический критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом χ² с поправкой Йейтса на непрерывность для таблиц 2×2. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты

Из ранее описанной когорты 74 пациентов после ТП после оценки критериев включения и невключения в исследование PINTL были рандомизированы 59 пациентов: 30 — в группу питавастатина, 29 — в группу иPCSK9. В группе иPCSK9 терапия преимущественно проводилась алирокумабом; эволокумаб получили 2 пациента, только в виде первых двух инъекций. Исходная клиническая характеристика пациентов представлена в таблицах 1-4.

Большинство пациентов, включенных в исследование, были среднего и пожилого возраста, с преобладанием лиц мужского пола (таблица 1). Группы исследования были сопоставимы по возрасту, полу, времени после трансплантации и структуре заболеваний печени, послуживших показанием к ТП. В группе, принимавших питавастатин, показанием к ТП печени в 66,7% послужил цирроз, в 26,7% — гепатоцеллюлярная карцинома. В группе лиц, получавших иPCSK9, соотношение лиц с циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой в анамнезе не различалось: 69,0 и 31,0%, соответственно. Все участники исследования в группе питавастатина в качестве ИСТ принимали такролимус, 60% из них — в комбинации с эверолимусом. В группе иPCSK9 89,7% принимали такролимус (55,2% в сочетании с эверолимусом), 10,3% — монотерапию эверолимусом.

Группы исследования не различались по частоте наличия у пациентов факторов риска атеросклероза (мужской пол, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, хроническая болезнь почек), а также по тяжести и распространенности атеросклероза (таблица 2). Группы исследования исходно не различались по уровню таких липидных показателей, как общий ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ (таблица 3).

Все пациенты, включённые в исследование, относились к категориям высокого или очень высокого ССР. Доля лиц очень высокого ССР составила 33,3 и 20,7% в группах, получавших питавастатин и иPCSK9, соответственно (р=0,382), остальные участники исследования имели высокий ССР. При этом на момент скрининга ГЛТ, улучшающую прогноз, в группе питавастатина получали только 13,3% (только статины), а в группе и PCSK9 — 3,4% (только эзетимиб) (таблица 3).

Группы исследования были сопоставимы по уровню показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и общий билирубин) и КФК (таблица 4). В то же время в группе иPCSK9 отмечен статистически значимо более высокий уровень ГГТ: 46 (31-103) vs 30 (23-59) Ед/л, р=0,033.

Обсуждение

Исследование PINTL — это первое рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности питавастатина и иPCSK9 у больных, перенесших ТП. В исследование включены пациенты из реальной клинической практики. В данной работе подробно охарактеризованы исходные характеристики участников исследования. Обращает на себя внимание, что все участники относились к категориям высокого или очень высокого ССР, имели высокую распространённость традиционных факторов риска заболеваний атеросклеротического генеза и получали ИСТ после ТП. При этом до включения в исследование большинство пациентов не получали ГЛТ, несмотря на наличие показаний к коррекции ДЛП.

Исходные характеристики сравниваемых групп были сопоставимы по большинству параметров, критически значимых для оценки безопасности ГЛТ у РП: показатели цитолиза (АЛТ, АСТ), холестаза (ЩФ, общий билирубин), функции почек (СКФ) и маркер мышечного повреждения (КФК) статистически не различались. Это важно для последующего анализа влияния питавастатина и иPCSK9 на указанные показатели и позволяет минимизировать вероятность систематической ошибки, связанной с исходным дисбалансом.

Единственным статистически значимым различием оказался более высокий уровень ГГТ в группе иPCSK9. У РП изолированное повышение ГГТ, как и колебания АСТ и АЛТ, вероятно, отражает активность заболеваний трансплантата (стеатоз, стеатогепатит, рецидив вирусного гепатита, билиарные осложнения и т.д.) и не отражает различия в ССР или исходной безопасности. Тем не менее, данное различие требует учета при интерпретации динамики ГГТ на фоне терапии [23].

Исходные уровни КФК в обеих группах находились в пределах референсных значений и были сопоставимы, что снижает вероятность наличия исходного субклинического поражения скелетных мышц и его возможного влияния на оценку миотоксичности в ходе исследования. По исходным значениям СКФ группы статистически значимо не различались, что создаёт предпосылки для корректной оценки динамики этого показателя на фоне терапии.

Исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации представленных данных. PINTL является одноцентровым открытым исследованием с относительно небольшим числом включённых пациентов. Группа иPCSK9 была представлена преимущественно пациентами, получавшими алирокумаб, тогда как эволокумаб применялся только у двух пациентов на начальном этапе терапии. Кроме того, когорта РП была клинически гетерогенной по схемам ИСТ.

Заключение

Исходная характеристика групп исследования подтверждает актуальность изучаемой клинической проблемы. Описанный дизайн исследования позволяет оценивать две медикаментозные стратегии коррекции ДЛП с учётом как липидснижающей эффективности, так и параметров безопасности, имеющих особое значение для пациентов после ТП. Результаты исследования позволят расширить доказательную базу для применения питавастатина и алирокумаба у РП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.