Оценка эффективности применения иммуноглобулина человеческого для преодоления зависимости от ингибиторов интерлейкина 1 у пациентов с хроническим и рецидивирующим перикардитом

Введение

В последние годы воспалительная кардиопатия является предметом пристального внимания фундаментальных и клинических исследований. Причиной актуализации проблемы в практике кардиолога стала пандемия COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), т.к. среди осложнений, вызванных инфекцией SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) и вакцинацией против вируса, часто присутствовали миоперикардиальные симптомы [1]. Спустя время, наряду с новыми случаями острого перикардита, наросла частота обращений с хроническим (ХП) и рецидивирующим перикардитом (РП). Осложненные формы перикардита достаточно хорошо поддаются терапии ингибиторами интерлейкина (ИЛ)-1 (ингИЛ-1) [2][3], однако проблемой, ограничивающей их широкое применение, является высокая частота рецидивов после отмены препаратов [3][4]. При использовании ингИЛ-1 по первичным показаниям у пациентов с орфанным/идиопатическим рецидивирующим перикардитом ожидаемая частота рецидива составляет 100%, т.к. генетические мутации, лежащие в основе заболевания, относят патологию к ряду врожденных аутовоспалительных синдромов, при которых возможна только ремиссия, но не излечение. Применение ингИЛ-1 в практике лечения постинфекционного РП и ХП сопровождается развитием обострений в 80-90% случаев при уменьшении дозы или вскоре после отмены лекарственного средства [5][6]. С этим связано отсутствие рекомендаций по длительности терапии ингИЛ-1. Решения об этом принимаются индивидуально и с одной стороны, ограничиваются доступностью препаратов, с другой — опасениями возобновления симптоматики при преждевременной отмене. И, если для препаратов короткого действия, таких, как анакинра, существует возможность ступенчатой отмены, позволяющей в той или иной мере контролировать развитие рецидива, то для современных пролонгированных ингИЛ-1 поиск методов, предупреждающих синдром отмены, является задачей для будущих исследований.

В клинических рекомендациях по терапии перикардита и миокардита к препаратам третьего ряда также относится внутривенный иммуноглобулин человеческий (ВВИГ) [2][7]. В настоящее время существует недостаток исследований, определяющих оптимальные показания для его применения при том или ином виде перимиокардита, исследований, демонстрирующих вариабельность схем и доз его введения, подобно практикуемым в ревматологической практике, а также эффективности его применения в комплексной терапии перикардита. Механизм воздействия на широкий круг провоспалительных факторов при отсутствии эффекта иммуносупрессии [8] позволяет комбинировать препарат с другими иммуномодуляторами.

Целью наблюдения была оценка эффективности применения ВВИГ у пациентов с ХП и РП в период отмены ингИЛ-1 — анакинры.

Материал и методы

В анализ включались пациенты с ХП и РП, диагностированным согласно рекомендациям [2], манифестация которого была ассоциирована с перенесенной инфекцией, и в течение 2024-2025гг из-за плохо контролируемого заболевания, несмотря на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами, традиционными иммуносупрессантами или необходимостью минимизировать прием пероральных кортикостероидов, получающие в качестве терапии третьей линии анакинру в течение >6 мес. Также критерием включения было купирование активности перикардита по клиническим и лабораторным признакам, планирование отмены ингИЛ-1 и отсутствие противопоказаний к назначению ВВИГ. В анализ не включались пациенты с выявленной ревматологической или онкопатологией или подозрением на иную, кроме вирусной, природу перикардита. В течение 2 мес. параллельно со ступенчатым уменьшением дозы анакинры, а также 2 мес. ее полной отмены пациентам было введено 20 г ВВИГ Сигардис МТ 50 мг/мл (производитель Гранд Шуян Лайф Саенсиз (Чэнду) Ко., Лтд.) в виде инфузий, проводимых каждые 3-4 нед., под контролем безопасности (клинический статус, анализы крови). Наблюдение за пациентами продолжалось как по требованию (обращение в связи с возникновением симптомов), так и активно (визиты через 1, 3 и 6 мес. после отмены ингИЛ-1). Проводилась трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), анализы крови для контроля маркеров воспаления и потенциальных побочных эффектов. Оценивалась доля пациентов, которым анакинра была успешно отменена к 6 мес. после начала снижения дозы, а также количество пациентов, получающих менее стандартной дозы анакинры (<100 мг) к концу периода наблюдения. Данные сравнивались с исторической группой сравнения, наблюдавшейся той же командой врачей, в течение 2022-2023гг, отобранной по описанным критериям, которая не получала ВВИГ. Пациенты, у которых рецидивы появились на этапе уменьшения дозы, получают препарат по настоящее время. Пациенты с рецидивом, произошедшим в течение 1 мес. после отмены, также были возвращены на терапию анакинрой, как и часть из пациентов с более поздними обострениями. При отсутствии клинических и ЭхоКГ-показаний для возобновления ингИЛ-1, купирование поздних рецидивов проводилось препаратами 2 ступени.

Количественные данные представлены в виде медианы и (95% доверительного интервала, ДИ). Для сравнения групп использовалось вычисление отношения шансов (odds ratio, OR) и метод Манна-Уитни. Анализировался относительный риск таких параметров, как возникновение рецидива в период постепенного снижения дозы анакинры, наличие рецидива в течение 1, 3 и 6 мес. после отмены анакинры, сравнивалось количество пациентов с рецидивом между группами, необходимость возобновления введения анакинры, а также количество пациентов, кому удалось отменить анакинру на период >6 мес., и пациентов, получающих сниженную дозу препарата.

Результаты

Включено 24 пациента (12 женщин), со средней продолжительностью перикардита на момент обращения 24 (2-126) мес. При первом обращении у 19 пациентов был экссудативный, у 10 — адгезивный перикардит, у 13 — признаки хронического вовлечения миокарда (снижение систолической функции или глобального стрейна по ЭхоКГ, при отсутствии клинических и лабораторных признаков острого миокардита). К моменту назначения ВВИГ незначительная или умеренная экссудация сохранялась у 7 пациентов, признаки минимальной локальной адгезии у 8 пациентов. Медиана терапии анакинрой до включения в анализ составила 12 (7-14) мес. В группу сравнения были отобраны данные 24 пациентов (10 женщин), которым проводилась попытка отмены анакинры в предыдущие годы. Она состояла из 14 пациентов с преимущественно экссудативным перикардитом, 10 — с адгезивным перикардитом, а признаки хронической субклинической миокардиопатии были у 11 пациентов. Демографические и клинические характеристики групп представлены в таблице 1.

В группе лечения ВВИГ 54% пациентов удалось отказаться от введения анакинры без необходимости возобновления в течение полугода. В группе сравнения, не получавшей медикаментозного сопровождения в период отмены ингИЛ-1, подавляющему большинству пришлось возобновить введение анакинры на ранних ступенях протокола отмены. Среди пациентов, продолжающих терапию ингИЛ-1 к концу протокола, дозу анакинры <100 мг/сут. получали 7 (64%) пациентов в основной группе, и 8 (40%) пациентов в группе сравнения (таблица 2).

Переносимость инфузий ВВИГ была удовлетворительной. У 4 пациентов отмечалась головная боль в день процедуры, у 3 — слабость в течение следующего дня, у 2 — ощущение незначительного общего недомогания в течение 2 последующих дней, купированные самостоятельно. Новых побочных эффектов от сочетания 2 резервных препаратов, не описанных для каждого из них в отдельности, не наблюдалось.

Обсуждение

Была оценена роль дополнительного назначения ВВИГ пациентам с ХП и РП на этапе отказа от терапии ингИЛ-1. На фоне "прикрытия" периода отмены иммуномодулятором отмечено улучшение переносимости снижения дозы анакинры и уменьшение количества рецидивов в течение месяца после ее отмены. При этом количество поздних рецидивов было больше, чем в группе контроля, т.к. перикардит у пациентов, не получавших ВВИГ, обострялся на более ранних стадиях. Несмотря на то, что суммарное количество пациентов, перенесших рецидив в течение 6 мес., было схожим, к концу наблюдения удалось полностью отменить анакинру (иногда через "шаг назад") 54% пациентов в группе ВВИГ и 17% в группе сравнения. Небольшая доля пациентов в группе сравнения, которым удалось отменить ингИЛ-1 по традиционному протоколу, соотносится с данными долгосрочных наблюдений, полученных коллегами из Италии, где после >2 лет терапии введение анакинры смогли полностью прекратить только 20% взрослых и 15% детей, которым она была назначена [5][6].

Следует отметить, что нами описана наиболее тяжелая для курации группа больных с перикардитом, отягощенным не только хроническим прогрессирующим воспалительным процессом с перспективой развития тампонады или констриктивной формы [9], но и перманентным наличием общевоспалительных симптомов в виде недомогания, сниженной переносимости нагрузок, боли в груди и страха смерти, которые свойственны ХП и РП¹ [10]. Такие пациенты требуют длительной комбинированной терапии или хирургического вмешательства, не всегда приводящих к излечению [10][11]. По данным исследований и собственному опыту, наиболее часто применяемый в мире для лечения перикардита ингИЛ-1 — анакинра, купирует острые симптомы в течение нескольких первых дней [2-10]. Однако, как и на фоне другой иммуносупрессивной терапии, слабовыраженное, С-реактивный белок-негативное малосимптомное воспаление может продолжаться еще длительное время, что, вероятно, зависит как от исходного процесса, так и от индивидуальной реактивности организма. При этом диагностических возможностей, достоверно исключающих остаточное воспаление перикарда, на сегодня не существует. В таких случаях преждевременное или внезапное прерывание лечения, как и влияние тех или иных провоцирующих факторов может активизировать патологический процесс. На сегодня изучена только часть механизмов, лежащих в основе феномена стероидной зависимости [12] или ингИЛ-1-зависимости [13], где предполагается существенная роль наличия неблагоприятных вариантов генов, кодирующих воспаление. Однако, в отсутствие возможностей генетической модификации и пожизненного приема генно-инженерных средств, сегодня высоко оправдан поиск альтернативных путей, которые помогали бы более мягко завершать процесс активной иммуносупрессии и быть перспективными в отношении долговременной иммуномодуляции. Снижение 6-мес. риска рецидива перикардита в 3 раза в нашей работе представляет ВВИГ как весьма эффективное средство для этих целей, что, однако, требует дальнейших сравнительных исследований.

Механизмы действия ВВИГ при перимиокардите до конца не ясны [14][15]. Наиболее простым для понимания эффектом ВВИГ считается предоставление реципиенту дополнительного пула антител с противовирусными и противомикробными свойствами. В исследованиях in vitro и in vivo изучены сложные воздействия ВВИГ на иммунную систему через Т- и В-клетки (ингибирование пролиферации и адгезии, активация апоптоза, дезактивация фагоцитоза и выработка аутоантител), а также через нейтрализацию цитокинов, ингибирование активации комплемента и т.д. [14][15]. ВВИГ, широко применяемый у пациентов с иммунодефицитом, имеет свойство снижать риск инфекции [15], что также может объяснять противорецидивные свойства препарата в отношении перикардита. Отсутствие значимых побочных эффектов ВВИГ, позволило нашей команде принять использованную схему в качестве традиционной для ведения подобных пациентов.

Ограничения исследования. Основным ограничением является отсутствие параллельного дизайна и абсолютно сопоставимых групп. Эта статья представляет собой отчет об эффективности найденного нами на практике метода, после выявления преимуществ которого, мы сочли неэтичным проводить спланированное проспективное сравнение и лишать часть весьма отягощенных пациентов возможности оптимальной терапии. Используемые дозы ВВИГ были подобраны эмпирически, исходя из опыта применения в ревматологической практике (0,1-2,0 г/кг в несколько инфузий), а также из удобства (флаконы по 5 г), однако не исключена разработка более эффективной схемы в будущем. Важно подчеркнуть, что у пациентов без иммунодефицита и специфических показаний следует применять иммуноглобулины последнего (4-го) поколения с физиологическим распределением иммуноглобулинов по подклассам и отвечающие самым жестким требованиям вирусной безопасности. Мы продолжаем дальнейшее наблюдение за пациентами, которых можно назвать ингИЛ-зависимыми, с целью разработки стратегии долговременной курации пациентов с ХП и РП.

Заключение

Представлено первое наблюдение использования ВВИГ для профилактики и лечения ингИЛ-1-зависимости. Воздействие на преимущественно-аутоиммунный процесс, продолжающийся после купирования острого аутовоспаления, и иммуномодуляция, сохраняющаяся длительный период времени, на наш взгляд, являются основным объяснением кратного увеличения вероятности успеха комбинированной терапии в отношении конечного результата. Необходимы более долгосрочные исследования для уточнения показаний, определения оптимальных сроков лечения ВВИГ и ингИЛ-1, а также преодоления их побочных эффектов, что является важной задачей кардиоревматолога в постпандемийные годы.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.