Семейный дефект аполипопротеина В-100: молекулярная основа заболевания и клинико-биохимические особенности пациентов
Аннотация
Цель. Определить характер и частоту мутаций гена аполипопротеина (апо) В-100 у пациентов с клиническим диагнозом гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии (СГ) и охарактеризовать фенотипические проявления у носителей мутации.
Материал и методы. Скрининг на мутации в 26-м экзоне гена апо В-100 был проведен среди 111 пациентов с клиническим диагнозом гетерозиготной СГ. При анализе дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) использовали аллельспецифическую полимеразную цепную реакцию, рестрикционный анализ, анализ полиморфизма конформации одноцепочечного фрагмента ДНК (SSCP) и секвенирование участков ДНК с аномальной электрофоретической подвижностью.
Результаты. Среди больных с клиническими проявлениями гетерозиготной СГ у 4,5% была обнаружена мутация гена апо В-100. Мутация R3500Q была единственным видом нарушения в структуре гена апо В-100 у обследованных пациентов. Больные с дефектом апо В-100 по сравнению с носителями мутации рецептора липопротеина низкой плотности (ЛНП-рецептора) характеризовались менее выраженной ГХС.
Заключение. Мутация R3500Q гена апо В-100 наряду с мутациями ЛНП-рецептора является одной из причин высокого уровня ХС у российских пациентов, в то время как другие мутации 26-го экзона гена этого белка, по-видимому, очень редки.
Об авторах
П. П. Малышев
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Росздрава, Москва
Россия
Тел.: (495) 414-65-49, факс: (495) 414-67-97
Россия
Тел.: (495) 414-65-49, факс: (495) 414-67-97
А. Н. Мешков
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Росздрава, Москва
Россия
Тел.: (495) 414-65-49, факс: (495) 414-67-97
Россия
Тел.: (495) 414-65-49, факс: (495) 414-67-97
Л. А. Котова
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Росздрава, Москва
Россия
Тел.: (495) 414-65-49, факс: (495) 414-67-97
Россия
Тел.: (495) 414-65-49, факс: (495) 414-67-97
В. В. Кухарчук
Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Росздрава, Москва
Россия
Тел.: (495) 414-65-49, факс: (495) 414-67-97
Россия
Тел.: (495) 414-65-49, факс: (495) 414-67-97
Список литературы
1. Vega GL, Grundy SM. In vivo evidence for reduction binding of low density lipoprotein to receptors as a cause of primary moderate hypercholesterolemia. J Clin Invest 1986; 78: 1410-8.
2. Innerarity TL, Weisgraber KH, Arnold KS, et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84: 6919- 23.
3. Soria LF, Ludwig EH, Clarke HRG, et al. Association between a specific apolipoprotein B mutation and familial defective apolipoprotein B-100. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: 587-91.
4. Myant NB. Familial defective apolipoprotein B-100: a review, including some comparisons with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1993; 104: 1-18.
5. Rauh G, Keller C, Schuster H, et al. Familial defective apolipoprotein B-100: a common cause of primary hypercholesterolemia. J Clin Invest 1992; 70: 77-84.
6. Fisher E, Scharnagl H, Hoffmann MM, et al. Mutations in the apolipoprotein (apo) B-100 receptor binding region: detection of apo B-100 (Arg35006Trp) associated with two new haplotypes and evidence that apo B-100 (Glu34056Gln) diminishes receptor-mediated uptake of LDL. Clin Chem 1999; 45: 1026-38.
7. Hansen PS. Familial defective apolipoprotein B-100. Dan Med Bull 1998; 45: 370-82.
8. Gaffney D, Reid JM, Cameron IM, et al. Independent mutations at codon 3500 of the apolipoprotein B gene are associated with hyperlipidaemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1025-9.
9. Pullinger CR, Hennessy LK, Chatterton JE, et al. Familial ligand-defective apolipoprotein B: identification of a new mutation that decreases LDL receptor binding affinity. J Clin Invest 1995; 95: 1225-34.
10. Boren J, Ekstrom U, Agren B, et al. The molecular mechanism for the genetic disorder familial defective apolipoprotein B100. J Biol Chem 2001; 276: 9214-8.
11. Pogoda T, Metelskaya V, Perova N, et al. Detection of apoB-3500 mutation in a Russian family with coronary heart disease. Hum Hered 1998; 48: 291-2.
12. WHO-Human Genetics, DoNDP, Familial Hypercholesterolaemia – Report of a second WHO Consultation, ed. WHO. 1999, Geneva
13. Мешков А.Н., Стамбольский Д.В., Крапивнер C.Р. и др. Мутации гена рецептора липопротеинов низкой плотности у пациентов с клиническим диагнозом семейной гиперхолестеринемии. Кардиология 2004; 9: 58-61.
14. Boren J, Lee I, Zhu W, et al. Identification of the low-density lipoprotein receptor-binding site in apolipoprotein B100 and modulation of its binding activity by the carboxyl terminus in familial defective apo B-100. J Clin Invest 1998; 101: 1084-93.
15. Miserez AR, Muller PY. Familial defective apolipoprotein B-100: a mutation emerged in the Mesolithic ancestors of Celtic peoples? Atherosclerosis 2000; 148: 433-6.
16. Kalina A, Csaszar A, Czeizel A, et al. Frequency of the R3500Q mutation of the apolipoprotein B-100 gene in a sample screened clinically for familial hypercholesterolemia in Hungary. Atherosclerosis 2001; 154: 247-51.
17. Schwartz EI, Shevtsov SP, Kuchinski AP, et al. Approach to identification of point mutation in apolipoprotein B-100 gene by means of PCR-mediated site-directed mutagenesis. Nucleic Acids Res 1991; 19: 3752.
18. Шевцов С.П. Отсутствие ДНК-полиморфизмов на участке гена APOB, кодирующем предполагаемый домен связывания белка ApoB-100 с рецептором липопротеидов низкой плотности. Генетика 1996; 2: 295-7.
19. Zakharova FM, Damgaard D, Mandelshtam MY, et al. Familial hypercholesterolemia in St.-Petersburg: the known and novel mutations found in the low density lipoprotein receptor gene in Russia. BMC Med Genet 2005; 6: 6.
20. Defesche JC, Pricker LK, Hayden RM, et al. Familial defective apolipoprotein B-100 is clinically indistinguishable from familial hypercholesterolemia. Arch Intern Med 1993; 153: 2349-56.
21. Talmud P, Tamplin JO, Heath K, et al. Rapid testing for three mutations causing familial defective apolipoprotein B100 in 562 patients with familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis 1996; 125: 135-7.
22. Miserez AR, Keller N. Differences in the phenotypic characteristics of subjects with familial defective apolipoprotein B-100 and familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1719-29.
23. Brousseau T, Arveiler D, Cambou JP, et al. Familial defective apolipoprotein B-100 and myocardial infarction. The ECTIM study. Atherosclerosis 1995; 116: 267-71.
24. Tybjaerg-Hansen A, Humphries SE. Familial defective apolipoprotein B-100: a single mutation that causes hypercholesterolemia and premature coronary artery disease. Atherosclerosis 1992; 96: 91-107.
25. Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Meinertz H, et al. Association of mutations in the apolipoprotein B gene with hypercholesterolemia and the risk of ischemic heart disease. N Engl J Med 1998; 338: 1548-77.
26. Vrablik M, Ceska R, Horinek A. Major apolipoprotein B-100 mutations in lipoprotein metabolism and atherosclerosis. Physiol Res 2001; 50: 337-43.
27. Soufi M, Sattler AM, Maerz W, et al. A new but frequent muta- tion of apoB-100 - apoB His3543Tyr. Atherosclerosis 2004; 174: 11-6.
Рецензия
Для цитирования:
Малышев П.П., Мешков А.Н., Котова Л.А., Кухарчук В.В. Семейный дефект аполипопротеина В-100: молекулярная основа заболевания и клинико-биохимические особенности пациентов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;6(6):40-45.
For citation:
Malyshev P.P., Meshkov A.N., Kotova L.A., Kukharchuk V.V. Familial defect of apolipoprotein В-100: molecular disease basis and clinico-biochemical characteristics of the patients. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2007;6(6):40-45. (In Russ.)
Просмотров:
591
Послать статью по эл. почте 
