Рецепторы протеолитических ферментов и адипонектина как потенциальные мишени лекарственной терапии COVID-19

Пандемическая ситуация с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) требует не только создания вакцин для предотвращения распространения заболевания, но и разработки новых лекарств, направленных на снижение вирусной нагрузки, подавление избыточного иммунного ответа и предотвращение развития тяжелых осложнений, таких как фиброз легких и острый респираторный дистресс-синдром. Одной из перспективных мишеней для изучения механизмов развития пневмонии, системного воспаления и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания при COVID-19 является система активаторов плазминогена. У пациентов с тяжелым течением заболевания нарушение активности или экспрессии активаторов плазминогена значительно повышает уровень D-димера и фибриногена в крови, и коррелирует с внутрисосудистым свертыванием и тромбообразованием. Второй перспективной мишенью для изучения патогенеза заболевания при COVID-19 является система адипонектин-Т-кадгерин: адипонектин способен снижать содержание провоспалительных цитокинов, повышение которых характерно при COVID-19, и стимулировать продукцию противовоспалительного цитокина — интерлейкина-10. В обзоре описана роль активаторов плазминогена и Т-кадгерина с точки зрения их возможного участия в развитии фиброза легких при COVID-19, в регуляции системы гемостаза, кардио- и васкуло-протективной функции адипонек-тина и его рецептора — Т-кадгерина.

1. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol. 2017;39(5):529-39. https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x.

2. Guzik TG, Mohiddin SA, Dimarco A, et al. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovasc Res. 2020;116(10):1666-87. https://doi.org/10.1093/cvr/cvaa106.

3. De Wit E, van Doremalen N, Falzarano, D, Munster V. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):523-34. https://doi.org/10.1038/nrmicro.2016.81.

4. Medina-Ennquez M, Lopez-Leon S, Carlos-Escalante J, et al. ACE2: the molecular doorway to SARS-CoV-2. Cell Biosci. 2020;10(148). https://doi.org/10.1186/s13578-020-00519-8.

5. Hoffmann M, Kleine-Weber Y, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-80. e8. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052.

6. Bian H, Zheng ZH, We D, et al. Meplazumab treats COVID-19 pneumonia: an open-labelled, concurrent controlled add-on clinical trial. Medrxiv [Preprint] 2020. Available from: https://doi.org/10.1101/2020.03.21.20040691.

7. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med. 2020;8(4):420-2. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

8. Tang F, Quan Y, Xin ZT, et al. Lack of Peripheral Memory B Cell Responses in Recovered Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome: A Six-Year Follow-Up Study. J Immunol. 2011;186(12):7264-8. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0903490.

9. Zhou J, Jin J, Patel E, et al. Interleukin-6 inhibits apoptosis of exocrine gland tissues under inflammatory conditions. Cytokine. 2015;76(2):244-52. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2015.07.027.

10. Nakajima W, Sharma K, Lee JY, et al. DNA damaging agent-induced apoptosis is regulated by MCL-1 phosphorylation and degradation mediated by the Noxa/MCL-1/CDK2 complex. Oncotarget. 2016;7(24):36353-65. https://doi.org/10.18632/oncotarget.9217.

11. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020;579(7798):270-3. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7.

12. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Pohlmann S. A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells. Mol Cell. 2020;78(4):779-84.e5. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.04.022.

13. Raum D, Marcus D, Alpe CA, et al. Synthesis of human plasminogen by the liver. Science. 1980;208(4447):1036-7. https://doi.org/10.1126/science.6990488.

14. Cao Y, Liu X, Xiong L, Cai K. Imaging and clinical features of patients with 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. 2020;92(9):1449-59. https://doi.org/10.1002/jmv.25822.

15. Williams FMK, Freydin M, Mangino M, et al. Clinical and molecular characterization of COVID-19 hospitalized patients. medRxiv [Preprint] 2020. https://doi.org/10.1101/2020.05.22.20108845.

16. Schuliga M, Grainge C, Westall G, et al. The fibrogenic actions of the coagulant and plasminogen activation systems in pulmonary fibrosis. Int J Biochem Cell Biol. 2018;97:108-17. https://doi.org/10.1016/j.biocel.2018.02.016.

17. Ji HL, Zhao R, Matalon S, Matthay MA. Elevated Plasmin(ogen) as a Common Risk Factor for COVID-19 Susceptibility. Physiol Rev. 2020;100(3):1065-75. https://doi.org/10.1152/physrev.00013.2020.

18. Tkachuk V, Plekhanova O, Beloglazova I, Parfenova E. Role of multidomain structure of urokinase in regulation of growth and remodeling of vessels. Ukr Biochem. J. 2013;85(6):18-45. https://doi.org/10.15407/ubj85.06.018.

19. Ткачук В. А., Парфенова Е.В., Плеханова О.С. и др. Фибринолитики: от разрушения тромбов до процессов роста и ремоделирования сосудов, нейрогенеза, канцерогенеза и фиброза. Терапевтический архив. 2019;91(9):4-9. https://doi.org/10.26442/00403660.2019.09.000411.

20. Semina EV, Rubina KA, Shmakova AA, et al. Downregulation of uPAR promotes urokinase translocation into the nucleus and epithelial to mesenchymal transition in neuroblastoma. J Cell Physiol. 2020;235(9):6268-86. https://doi.org/10.1002/jcp.29555.

21. Климович П. С., Семина Е. В. Механизмы участия урокиназного рецептора в направленном росте аксонов. Молекулярная биология. 2020;54(1):103-13. https://doi.org/10.31857/S0026898420010097.

22. Кулебякина М. А., Дыйканов Д. Т., Рубцов Ю. П. и др. Компоненты урокиназной системы оказывают реципрокное влияние на накопление антивоспалитель-ных регуляторных и провоспалительных цитотоксических T-лимфоцитов в селезенке. Иммунология. 2018;39(1):38-43. https://doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-1-38-43.

23. Swaisgood CM, French EL, Noga C, et al. The development of bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice deficient for components of the fibrinolytic system. Am J Pathol. 2000;157(1):177-87. https://doi.org/10.1016/S0002-9440(10)64529-4.

24. Rovina N, Akinosoglou K, Eugen-Olsen J, et al. Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) as an early predictor of severe respiratory failure in patients with COVID-19 pneumonia. Crit Care. 2020;24(1):187. https://doi.org/10.1186/s13054-020-02897-4.

25. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417-8. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30937-5.

26. Рубина К.А., Калинина Н. И., Парфенова Е. В., Ткачук В. А. Т-кадгерин как рецептор, участвующий в регуляции ангиогенеза и ремоделировании кровеносных сосудов. Биологические мембраны. 2007;24(1):65-72.

27. Liu J, Ren Y, Kang L, et al. Oxidized low-density lipoprotein increases the proliferation and migration of human coronary artery smooth muscle cells through the upregulation of osteopontin. Int J Mol Med. 2014;33:1341-7. https://doi.org/10.3892/ijmm.2014.1681.

28. Rubina K, Talovskaya E, Cherenkov V, et al. LDL induces intracellular signalling and cell migration via atypical LDL-binding protein T-cadherin. Mol Cell Biochem. 2005;273(1-2):33-41. https://doi.org/10.1007/s11010-005-0250-5.

29. Рубина К. А., Ткачук В. А. Молекулярные и клеточные механизмы физиологического и опухолевого роста кровеносных сосудов. Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова. 2017;103(2):121-37.

30. Frismantiene A, Pfaff D, Frachet A, et al. Regulation of contractile signaling and matrix remodeling by T-cadherin in vascular smooth muscle cells: constitutive and insulin-dependent effects. Cell Signal. 2014;26(9):1897-908. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2014.05.001.

31. Philippova M, Suter Y, Toggweiler S, et al. T-cadherin is present on endothelial microparticles and is elevated in plasma in early atherosclerosis. Eur Heart J. 2011;32(6):760-71. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq206.

32. Semina EV, Rubina KA, Sysoeva VY, et al. Novel mechanism regulating endothelial permeability via T-cadherin-dependent VE-cadherin phosphorylation and clathrin-mediated endocytosis. Mol Cell Biochem. 2014;387(1-2):39-53. https://doi.org/10.1007/s11010-013-1867-4.

33. Рубина К. А., Семина Е.В., Балацкая М.Н. и др. Механизмы регуляции направленного роста нервов и сосудов компонентами фибринолитической системы и GPI-заякоренными навигационными рецепторами. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2018;104(9):1001-26. https://doi.org/10.7868/S0869813918090010.

34. Balatskaya M, Sharonov G, Baglay A, et al. One receptor, two ligands, different responses: T-cadherin as a receptor for low density lipoprotein and adiponectin. FEBS J. 2017;284:153. https://doi.org/10.1111/febs.14174.

35. Min X, Lemon B, Tang J, et al. Crystal structure of a singlechain trimer of human adiponectin globular domain. FEBS Lett. 2012;586(6):912-7. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2012.02.024.

36. Choi H, Doss H, Kim K. Multifaceted Physiological Roles of Adiponectin in Inflammation and Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1219. https://doi.org/10.3390/ijms21041219.

37. Рубина К. А., Сысоева В. Ю., Семина Е. В. и др. Особенности экспрессии Т-кадгерина в кератиноцитах и сосудах эпителиальных опухолей кожи. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2013;2013(1):9-14.

38. Clark L, Taylor C, Zahradka P. Exploring the Cardio-metabolic Relevance of T-cadherin: A Pleiotropic Adiponectin Receptor. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2017;17(3):200-6. https://doi.org/10.2174/1871530317666170818120224.

39. Nigro E, Matteis M, Roviezzo F, et al. Role of adiponectin in sphingosine-1-phosphate induced airway hyperresponsiveness and inflammation. Pharmacol Res. 2016;103:114-22. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2015.10.004.

40. Zhong YH, Peng H, Cheng HZ, Wang P. Quantitative assessment of the diagnostic role of CDH13 promoter methylation in lung cancer. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(3):1139-43. https://doi.org/10.7314/apjcp.2015.16.3.1139.