Коронавирусная инфекция с точки зрения междисциплинарного подхода. Круглый стол

25 февраля 2021г он-лайн состоялся круглый стол экспертов разных специальностей, которые прочитали свои доклады, а затем обсудили между собой и со слушателями междисциплинарные проблемы при новой коронавирусной инфекции (COVID-19 — COronaVIrus Disease 2019) и совместные подходы к ведению пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями (ХНИЗ) в период пандемии.

Первым с докладом “COVID-19: основы междисциплинарного подхода” выступил д.м.н., профессор Мамедов Мехман Ниязиевич.

В настоящий момент в структуре заболеваемости и осложнений, включая потерю трудоспособности и летальные исходы среди взрослых лиц, ХНИЗ занимают важное место [1]. По мнению экспертов, в ближайшие десятилетия ожидается увеличение их частоты до 56%. Одновременно прогнозируется увеличение распространенности синдрома приобретенного иммунодефицита человека, тогда как частота других инфекционных заболеваний стабилизировалась [2]. В 2020г мир столкнулся с новой проблемой — COVID-19, которая была объявлена Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемией из-за высокого уровня заболеваемости и смертности. Вызывающий COVID-19 вирус SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) относится к семейству РНК-содержащих вирусов, способных инфицировать человека и некоторых животных [3]. До 2002г коронавирусы рассматривались в качестве агентов, вызывающих нетяжелые заболевания верхних дыхательных путей с крайне редкими летальными исходами. В конце 2019г на территории Китайской народной республики  произошла вспышка COVID-19, провоцируемой вирусом SARS-CoV-2 с эпицентром в провинции Хубэй [4]. В настоящее время источником инфекции является больной человек, в т.ч. находящийся в инкубационном периоде заболевания, и бессимптомный носитель SARS-CoV-2. Эпидемическая ситуация в разных странах неоднородная. Случаи заболевания зафиксированы в 185 странах. В настоящее время подтверждено >122 млн случаев заболевания COVID-19 в мире, погибли >2,7 млн человек. Наибольшее число случаев инфицирования зарегистрировано в США, Индии, Бразилии и Великобритании. В России обнаружено >4,4 млн случаев заражения COVID-19 и умерло >96 тыс. человек. Одним из серьезных негативных явлений является наличие нескольких мутаций COVID-19 [3, 5].

К группе риска относятся лица в возрасте >65 лет, преимущественно мужчины. Кроме того, риск повышен при наличии таких хронических заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), сахарный диабет (СД), ожирение, заболевания легких, злокачественные новообразования и нарушения, ассоциированные с иммуносупрессией. Курение также относится к важным факторам риска (ФР). Необходимо подчеркнуть, что в группе риска оказались и медицинские работники. Вероятность инфицирования медицинских работников обусловлена высокой вирусной нагрузкой при непосредственной работе с пациентами, имеющими COVID-19 [6].

Коморбидность ХНИЗ и инфицирования COVID-19 имеет негативный прогностический эффект, наряду с этим качество жизни также значительно ухудшается. Принятые меры по карантину и самоизоляции в некоторых случаях ограничили пациентов в плановом посещении лечебно-профилактических учреждений и получении медицинской помощи [7].

Было проведено одномоментное многоцентровое исследование для оценки динамики поведенческих ФР и психосоматического статуса у пациентов с ХНИЗ во время карантина/самоизоляции. В исследовании принимали участие пациенты из 5 городов России (Москва, Саранск, Пенза, Нижний Новгород, Ульяновск) и 4 стран СНГ/ближнего зарубежья (Вильнюс, Баку, Бишкек, Нур-Султан). В исследовании принимали участие 260 взрослых людей: 41% мужчин и 59% женщин. Возраст обследованных составлял 30-69 лет. Каждый из пациентов имел минимум одно соматическое заболевание. Всем пациентам проводили стандартный опрос с помощью вопросника, подготовленного в ФГБУ “НМИЦ ТПМ” Минздрава России, включавшего учет социально-демографических показателей, поведенческих ФР, соматических заболеваний, психосоматического статуса, а также проводили измерение артериального давления, частоты пульса, массы тела и расчет индекса массы тела. 68% пациентов состояли в браке, 14% являлись вдовцами. В ходе опроса 56% респондентов отмечали, что до пандемии работали. Из них 22% продолжали работу в прежнем режиме, 15% работали удаленно, 20% не работали и только 2% потеряли работу. За время самоизоляции и карантина 38% пациентов снизили физическую активность, тогда как 13% заявляли о повышении своей физической активности. Увеличение питания отмечали 40% обследованных, что ассоциировалось с ростом массы тела и индекса массы тела в среднем до 15%. Исходно алкоголь употребляли 33% пациентов, во время пандемии употребление алкоголя увеличилось только в 3% случаев. До пандемии курили 12% пациентов, частота курения во время карантина увеличилась в 1,5 раза. Во время самоизоляции 53% пациентов отмечали незначительный стресс, умеренный  стресс зарегистрирован у 40%, тогда как выраженный стресс выявлен у 6,5% респондентов. Незначительную тревогу/ депрессию отмечали 46% пациентов с ХНИЗ, выраженная ее степень выявлена у 5,4% респондентов. Среди ХНИЗ преобладала гипертоническая болезнь (67% пациентов), во время карантина гипертонический криз регистрировали у 22% пациентов, а в 19% случаев потребовалось увеличение доз антигипертензивных препаратов. Второе место по частоте занимала стенокардия напряжения I-III функциональных классов (32%) и только в 2% случаев отмечалось ухудшение состояния пациентов. О наличии СД 2 типа заявили 25% пациентов, каждый второй из них отмечал увеличение дозы сахароснижающих препаратов. О наличии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) заявляли 14% респондентов, а онкологических заболеваний — 6,5%. Среди них осложнения и ухудшение состояния отмечались менее чем в 1% случаев. В обследованной группе пациентов на момент исследования инфицирование COVID-19 отмечали 18% респондентов, осложнения регистрировались у каждого второго из них.

Таким образом, наличие ХНИЗ является серьезным ФР заболеваемости COVID-19.

Карантинные меры в виде самоизоляции оказали влияние на поведенческие ФР, психосоматический статус и клиническое течение заболевания, что требует дополнительной комплексной вторичной профилактики.

В сообщении “Российские научные публикации по COVID-19 — проблема представления актуальной информации” к.м.н. Родионова Юлия Валентиновна заостряет внимание на общемировой проблеме качественных научных публикаций на тему COVID-19 применительно к России и делает обзор значимых научных публикаций в российских журналах.

Выбор времени проведения круглого стола специалистов, посвященного различным вопросам COVID-19, в конце февраля — знаменателен еще тем, что год назад начали поступать видео-сообщения из переполненных тяжелыми пациентами больниц Европы, а в Италии был объявлен полный карантин. И в это же время перед редакциями научных журналов встал вопрос: насколько призыв ВОЗ — “обнародовать информацию об исследованиях COVID-19 как можно быстрее”, повлияет на качество опубликованного материала? Следующий вопрос: как изменятся типы публикаций в условиях пандемии, когда еще не собрана собственная научная и исследовательская база? И естественным ответом ведущих журналов было обращение к авторам — не присылать обзорные статьи, поскольку некоторые ученые мгновенно решили воспользоваться выгодной ситуацией и быстро получить еще одну публикацию за “копипаст”. Поэтому кардиологические журналы только наблюдали со стороны за тем, что происходило в медицинских журналах международного уровня.

Сразу можно выделить главную проблему — ускоренное экспертное рецензирование или его отсутствие: ученые включаются в гонку за то, чтобы как можно раньше обнародовать результаты исследований, академические журналы — скорее опубликовать, средства массовой информации пытаются как можно быстрее донести до обывателей наиболее шокирующую и пугающую новую информацию, а так называемые “эксперты” жаждут прокомментировать ситуацию. Вторая проблема — эта информация зачастую бывает ложной, искаженной или неправильно интерпретированной. Третья — невозможность проверить (верифицировать) полученную информацию, обсудить в среде экспертов; имеются трудности в отслеживании изменений информации (erratum, ретракция). Не следует забывать и о конфликте интересов: известны случаи восхваления достоинств отдельного фармацевтического препарата без надежной проверки его эффективности в отношении лечения больных с COVID-19.

Жесткая позиция научных журналов по отношению к статьям “по COVID-19” оставила многие творения в разделах препринтов и других репозиториев. В ведущих российских журналах не наблюдалось поданных в массовом порядке публикаций, касающихся COVID-19. Опубликованные за этот год (с февраля 2020г по февраль 2021г) научные материалы можно разделить по типам:

• Медицинские регистры,
• Рекомендации, консенсусы,
• Клинические наблюдения,
• Клинические случаи,
• Обзорные статьи.

По тематике:

• Организация здравоохранения,
• Вакцинация,
• Эпидемиология,
• Реабилитация.

Позиция “тишины”, занятая ведущими научными журналами, позволила считать первой официальной публикацией, появившейся в Российской Федерации — “Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)” Минздрава России (“Рекомендации Минздрава”) 30.03.2020, последнее обновление 08.02.2021, 10 версия [8]. Первое российское руководство для кардиологов “Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения в контексте пандемии COVID-19”, отражающее позицию Российского кардиологического общества, было опубликовано также в конце марта 2020г вслед за документом Минздрава России [9]. В июне появляется уже целый кластер публикаций, начиная с консенсусов экспертов двух обществ [10, 11], которые дополняют методические рекомендации Минздрава и фокусируют внимание на профилактике ХНИЗ у населения и их осложнений. Поскольку COVID-19 представляет особую угрозу людям пожилого и старческого возраста, выходит в свет согласованная позиция экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров [12]. В июле 2020г уже видим пре-публикацию Национального консенсуса по ведению пациентов с COVID-19, созданного объединенной группой специалистов — кардиологов, гастроэнтерологов, пульмонологов, нефрологов и др. [13]. Такие публикации предназначены вниманию руководителей медицинских организаций, врачей-терапевтов, врачей общей практики, врачей-педиатров, врачей-специалистов разного профиля, к которым в период пандемии обращаются пациенты за амбулаторной или стационарной помощью.

Следует отметить, что в конце июня 2020г вышел специализированный выпуск журнала “Кардиоваскулярная терапия и профилактика”, посвященный COVID-19, в котором были напечатаны, помимо вышеупомянутых консенсусов экспертов, статьи по методическим аспектам оценки заболеваемости, распространенности, летальности и смертности при COVID-19 [14], особенностям антитромботической терапии и применению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина у пациентов с COVID-19 [15, 16], приоритетам по питанию в условиях пандемии и изоляции [17] и такому ФР, как курение [18].

Первая публикация международного регистра АКТИВ SARS-Cov-2 (Анализ динамики Коморбидных заболеваний у пациенТов, перенесшИх инфицирование SARS-Cov-2) была осуществлена в ноябре 2020г [19]. Представление о болезни во многом было сформировано на основании крупных регистров, выполненных в США, Испании, Италии, КНР. Однако не было данных по особенностям протекания болезни у пациентов евроазиатского региона. Работа объединила специалистов Российской Федерации, Республики Армения, Республики Казахстан и Кыргызской Республики, первый анализ регистра включал данные 1 003 пациентов. В марте 2021г планируется публикация описательной части уже расширенной версии регистра с добавлением данных пациентов второй волны (АКТИВ 2).

В течение 2020г исследовательская работа, связанная с COVID-19, велась в нескольких направлениях: сопутствующий СД, течение болезни у детей, предикторы осложнений, диагностика и совершенствование инструментальных методов, вакцинация (только публикации в англоязычных журналах (!)).

Учитывая общемировые тенденции, можно прогнозировать разные сценарии направления научных публикаций, связанных с COVID-19. Если пандемия окончится и вирус перейдет в разряд сезонных заболеваний, то будут востребованы клинические регистры по разным узким темам, программы реабилитации и вакцинирования, изучение иммунитета. Если пандемия продолжится и появятся новые штаммы вируса, то приоритетными темами станут: новые методы диагностики, программы реабилитации, изучение новых вакцин и их переносимости, новые методы ведения инфицированных с ХНИЗ.

Конечно, можно ожидать увеличения числа публикаций, но стоит отметить следующие особенности:

1. Обзорные статьи не будут востребованы рейтинговыми журналами: с каждым месяцем эпидемиологическая обстановка меняется, появляются новые публикации, поэтому информация часто “устаревает”.

2. Клинические случаи будут проходить тщательный отбор — читателям этот материал должен быть интересен.

3. К оригинальным ретроспективным исследованиям будет внимательное отношение: использование баз данных и регистров для подкрепления вероятности незначимой гипотезы не является приоритетным для читателей. Стандарты требований к научному материалу останутся прежними, но авторам необходимо будет учитывать “ограничения исследования”: карантин — уже ограничение, перенесенная COVID-19 — уже новый фактор, влияющий на обычный результат.

В докладе “COVID-19 и сердечно-сосудистые заболевания” д.м.н. Явелов Игорь Семенович говорит о связи и взаимовлиянии заболеваемости COVID-19 и ССЗ.

С самого начала широкого распространения COVID-19 стало очевидно, что это инфекционное заболевание неблагоприятно влияет на сердечно-сосудистую систему, и сочетание COVID-19 с сердечно-сосудистой патологией указывает на повышенный риск осложнений и неблагоприятного исхода.

Так, при метаанализе исследований, выполненных в Китае, наличие ССЗ было сопряжено с увеличением риска тяжелого течения COVID-19 в 3,84 раза (при 95% границах доверительного интервала (ДИ): 2,9-5,07) [20]. В дальнейшем при метаанализе 21 исследования, включавшего в совокупности данные о 77 314 больных, госпитализированных с COVID-19, установлено, что наличие сердечнососудистых ФР или ССЗ в анамнезе является предиктором сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти [21]. При этом ССО во время стационарного лечения больных COVID-19 возникали в среднем у 14% пациентов и также были предикторами летального исхода. Кроме того, оказалось, что ССО могут возникать и после выписки из стационара. Так, по данным ретроспективного анализа данных 47 780 больных COVID-19, в среднем за 140 сут. после выписки, крупные ССО (сумма случаев сердечной недостаточности, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и нарушений ритма сердца) возникали в 3 раза чаще, чем в группе контроля, причем примерно половина этих событий впервые отмечена вне стационара [22].

Причины неблагоприятного течения COVID-19
у больных с сердечно-сосудистой патологией и возникновения ССО во время COVID-19 многообразны.

Так, хорошо документировано повреждение сердечно-сосудистой системы при развитии инфекционного заболевания. Это и непосредственное воздействие вируса на эндотелий, клетки сосудистой стенки и миокарда, и особенности иммунного ответа, и избыточное воспаление, иногда доходящее до уровня “цитокинового шторма”, и повышенный метаболизм с интоксикацией, характерные для инфекционного процесса. В итоге создаются условия для дисфункции эндотелия, нарушений микроциркуляции, дестабилизации атеросклеротических бляшек, повреждения клеток миокарда, миокардита, возникновения аритмий и сердечной недостаточности. Немаловажную роль при COVID-19 отводят активации системы свертывания крови, во многом сопряженной с выраженностью повреждения сосудистой стенки, иммунного ответа и воспаления. Это, с одной стороны, способствует формированию небольших и, как правило, неокклюзирующих фибриновых микротромбов на уровне микроциркуляторного русла (генерализованный “иммунотромбоз”), с другой — появлению тромбов в сосудах большего размера с возникновением венозных и артериальных тромботических и тромбоэмболических осложнений [23]. Поскольку прижизненная диагностика микротромбоза затруднительна, частота его возникновения при различных клинических проявлениях COVID-19 неизвестна. Частота “макрососудистых” тромбозов COVID-19 зависит от тяжести заболевания. Так, по совокупным данным 43 исследований, включавших 8 271 больного, тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей в среднем отмечался у 20% больных, при этом у находившихся в блоке интенсивной терапии — у 28%, а среди умерших — в 35% случаев [24]. Аналогичная частота для тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) составляла 13, 19 и 22%, соответственно. Артериальные тромбоэмболии отмечались существенно реже, в среднем у 2% больных и у 5% находившихся в блоке интенсивной терапии. При этом выявление тромбоэмболических осложнений было сопряжено с увеличением риска смерти в 1,74 раза (р=0,04). В целом не исключено, что при внедрении эффективных методов лечения наряду с уменьшением тяжести клинических проявлений COVID-19 будет снижаться и частота тромботических осложнений.

Соответственно, антитромботическая терапии при COVID-19 может способствовать не только предупреждению ТГВ/ТЭЛА, но и быть частью патогенетического лечения заболевания, уменьшая тяжесть его клинических проявлений и улучшая прогноз. Вместе с тем следует учитывать, что у больных COVID-19 повышен риск кровотечений, который тоже увеличивается при нарастании тяжести заболевания [25]. При этом высокий уровень D-димера в крови, традиционно считающийся маркером активации системы свертывания крови, сопряжен и с более высокой частотой кровотечений. Последнее не кажется удивительным, если рассматривать D-димер как один из маркеров общей тяжести COVID-19, что соответствует представлениям о роли тромбоза в патогенезе COVID-19 и его осложнений.

В настоящее время общепризнано, что все больные, госпитализированные с COVID-19, должны получать антикоагулянты как минимум в дозе, предназначенной для профилактики ТГВ. Целесообразность использования более высоких доз антикоагулянтов (вплоть до лечебных) у больных без тромботических/тромбоэмболических “макрососудистых” осложнений остается невыясненной и активно изучается в рандомизированных контролируемых исследованиях. Продолжает уточняться и целесообразность применения антикоагулянтов при амбулаторном лечении COVID-19, а также необходимость продленной профилактики ТГВ/ ТЭЛА после выписки из стационара. При лечении COVID-19 рекомендуют отдавать предпочтение парентеральному введению препаратов гепарина, имеющих дополнительные свойства, потенциально полезные при COVID-19 (в частности, у них есть противовоспалительный эффект). Прямые пероральные антикоагулянты остаются опцией для больных, уже получающих их по другим показаниям, или в случаях, когда препараты гепарина недоступны, или если основная цель применения антикоагулянтов — профилактика и лечение ТГВ (в частности, после выписки из стационара). Поскольку в патогенезе тромботических осложнений могут участвовать и активированные тромбоциты, в настоящее время изучается целесообразность применения при COVID-19 антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты, блокаторов P2Y12 рецептора тромбоцитов, дипиридамола) [26].

Помимо повышенного уровня D-димера с тяжестью и прогнозом COVID-19 сопряжены концентрация в крови сердечного тропонина (коррелирующая с выраженностью воспаления — уровнем С-реактивного белка) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (коррелирующая с тяжестью повреждения миокарда — уровнем сердечного тропонина) [27]. При этом показано, что прогноз наиболее неблагоприятен, когда наличие ССЗ сочетается с повышенный уровнем сердечного тропонина в крови.

Причины повреждения миокарда при COVID-19 многообразны — это и микроангиопатия с тромбозами, и воспаление с повышенным уровнем цитокинов, и миокардит, и стресс-индуцированная кардиомиопатия, и острый ИМ, чаще возникающий не из-за тромботических осложнений коронарного атеросклероза, а из-за гипоксии, микрососудистых нарушений, тахиаритмий и иных причин, приводящих к ишемии миокарда. Причем при углубленном обследовании больных оказалось, что поражение сердца нередко наблюдается даже у исходно здоровых лиц с нетяжелыми проявлениями COVID-19. Так, по данным магнитно-резонансной томографии у 48 студентов-атлетов с положительной полимеразной цепной реакцией на вирус SARS-CoV-2 при нетяжелом течении заболевания свидетельства перенесенного перикардита отмечались у 27,1%, небольшие изменения структуры и функции миокарда без признаков продолжающегося миокардита — у 16,7%, их сочетание — в 12,5% случаев [28].

В целом накопленные факты указывают, что при COVID-19 у больных ССЗ имеет место феномен взаимного отягощения: с одной стороны — за счет дополнительного повреждения сердечно-сосудистой системы COVID-19 может способствовать появлению сердечно-сосудистой патологии или усугублению уже имеющихся ССЗ, что дополнительно ухудшает прогноз, с другой — не исключено, что наличие сердечно-сосудистой патологии само по себе неблагоприятно влияет на течение инфекционного заболевания [20].

К неблагоприятным последствиям у больных COVID-19 может приводить отказ от лечения, позволяющего контролировать симптомы и предотвращать осложнения у больных с ССЗ, а также побочные эффекты препаратов, применяемых для лечения COVID-19. Примером являются опасения относительно применения ингибиторов АПФ и частое использование гидроксихлорохина в начале пандемии COVID-19. В дальнейшем опасения в отношении ингибиторов АПФ не подтвердились [29-31], а широкое применение гидроксихлорохина было или фактически остановлено из-за отсутствия доказательств его эффективности, или ограничено больными без выраженной сердечно-сосудистой патологии [8].

Дополнительный вклад в увеличение частоты ССО во время пандемии COVID-19 вносит перегрузка системы здравоохранения, когда на пике заболеваемости существенно ограничивается или прекращается оказание плановой медицинской помощи, а также последствия ограничения контактов и самоизоляции. Все это может приводить к ненадлежащему контролю сердечно-сосудистых ФР, дефектам диагностики и лечения ССЗ, несвоевременному оказанию медицинской помощи при ухудшении состояния больных. Так, по данным анализа частоты госпитализаций в Калифорнии в период роста заболеваемости COVID-19 уменьшилась частота госпитализаций с острым ИМ [32]. На пике эпидемии в Италии также отмечено снижение частоты госпитализаций с ИМ, что, наряду с более высокой частотой осложнений и смертностью, несмотря на ту же частоту выполнения коронарной ангиографии, может свидетельствовать о госпитализации только наиболее тяжелых больных [33]. По информации, полученной в 909 стационарах в 108 странах, в период пандемии COVID-19 снижалась частота обследований сердца как инвазивных, так и неинвазивных [34].

Таким образом, взаимодействие COVID-19 и сердечно-сосудистой патологии представляется достаточно сложным и многогранным. Соответственно, для успешного решения возникающих здесь проблем необходимы не только совершенствование лечения инфекционного заболевания, его ближайших и отдаленных последствий, но и своевременное распознавание и надлежащее лечение сердечно-сосудистой патологии, а также усилия, направленные на поддержание современного уровня оказания медицинской помощи больным ССЗ.

Доклад “Острая респираторная инфекция и хронические болезни органов дыхания с аспектами COVID-19” к.м.н. Смирновой Марины Игоревны посвящен профилактике острых респираторных инфекций (РИ), включая COVID-19, у больных хроническими заболеваниями органов дыхания.

По данным ВОЗ РИ нижних дыхательных путей (НДП) являются лидерами в структуре основных причин смерти населения в мире — 3-е и 4-е место в 2015г и 2016г, 2019г, соответственно [35]. Наиболее высокую позицию, 1-е место, РИ НДП занимали в 2015г и 2019г в странах с низким уровнем дохода. В этот печальный “топ-10” входит и ХОБЛ, последние годы “выигравшая конкуренцию” с РИ НДП за 3-е место в мире [35]. Летальность от другой хронической болезни органов дыхания (ХБОД) — бронхиальной астмы (БА), не так высока, но распространенность астмы продолжает увеличиваться [36]. В связи с этим, а также с учетом определенных трудностей в диагностике и контроле над заболеваниями, РИ НДП представляют серьезную медико-социальную проблему.

РИ НДП в первую очередь представлены внебольничной пневмонией (ВП), “удельный вес” которой среди причин смерти от инфекционных заболеваний в 2016г в Российской Федерации составил 54% [37]. Несмотря на успехи, достигнутые в антимикробной терапии, респираторной поддержке и терапии сепсиса, летальность среди больных тяжелой ВП составляет от 21 до 58% [38]. При этом существуют весьма серьезные данные, что ВП у пожилых может быть ассоциирована с летальным исходом в течение года после выздоровления. Например, в исследовании Ramirez JA, et al. (2017) [39] было показано, что среди 7 449 пациентов, госпитализированных с ВП (средний возраст 68 лет), частота летальных исходов составила 6,5% во время госпитализации, 13, 23,4 и 30,6% в течение 1, 6 и 12 мес., соответственно. Известно, что у большинства пациентов старших возрастных групп, госпитализированных с ВП, имеется один или более ФР неблагоприятных исходов (ХОБЛ, ССЗ, хроническая почечная недостаточность, СД, злокачественное новообразование, др.). По данным McLaughlin JM, et al. (n=2034, возраст 65-102 года, средний — 76 лет) частота ХОБЛ у таких пациентов может достигать почти 53% [40].

Профилактика РИ НДП всегда была актуальна, но в настоящее время особенно важна с появлением новой РИ — COVID-19. COVID-19 — острая РИ, вызываемая новым коронавирусом SARSCoV-2, “заявившая о себе” в конце 2019г. Несмотря на то, что чаще COVID-19 протекает в легкой форме (по данным ВОЗ ~80% случаев), данная РИ ассоциирована с риском развития ВП (точнее — вирусного интерстициального пневмонита, в т.ч. с присоединением бактериальной инфекции) и тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС). ФР тяжелого течения COVID-19 являются, помимо возраста, мужского пола и других, различные ХНИЗ, включая ХБОД [41]. Эти ФР аналогичны ранее известным для РИ тяжелого течения. Например, в корейском исследовании, опубликованном в 2016г (n=5459 пациентов с острой РИ, в т.ч. 52,9% с гриппом), независимыми ФР развития пневмонии и ТОРС при острой РИ являлись: возраст ≥65 лет (отношение шансов (ОШ) 5,71, 95% ДИ: 4,10- 7,94), аутоиммунные заболевания (ОШ 3,35, 95% ДИ: 1,79-6,27), состояния с ослабленным иммунитетом (ОШ 3,12, 95% ДИ: 1,47-6,62), хроническая болезнь почек (ОШ 2,62, 95% ДИ: 1,73-3,99), ХОБЛ (ОШ 2,34, 95% ДИ: 1,48-3,69), БА (ОШ 2,33, 95% ДИ: 1,62-3,36), ишемическая болезнь сердца (ОШ 1,54, 95% ДИ: 1,07-2,22); риск ТОРС и пневмонии возрастал при большем количестве хронических заболеваний у одного больного [42].

Каков вклад респираторных вирусов в течение ХОБЛ и БА? Известно, что более половины обострений БА могут быть вызваны респираторными вирусами, что у больного БА с вирусной инфекцией высокий риск вторичной бактериальной инфекции (S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae), а у больных БА >65 лет в первую очередь грипп ассоциирован с высоким риском летального исхода, во вторую — с бактериальной пневмонией и ССЗ [43]. Также у больных ХОБЛ >50% обострений связывают с РИ [44]. Из них 70% с бактериальной инфекцией (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, реже другие микроорганизмы), остальные с вирусной или смешанной этиологиями, или вирусная инфекция является предшественником (“проводником”) бактериальной [44]. При использовании метода полимеразной цепной реакции (ПЦР)-диагностики вирусная инфекция (по данным, опубликованным 20 лет назад) может быть выявлена у 39% больных с обострением ХОБЛ [45]. Опубликованное в 2020г крупное канадское исследование показало, что среди пациентов, обратившихся за неотложной помощью по поводу ХОБЛ (817 141 обращение за 11 лет), госпитализируется ~ треть (31,9%), по поводу БА (649 666 обращений за 11 лет) — 10,6%, по поводу РИ (4 365 578 обращений) — 7,4% [46]. При этом, именно с респираторными вирусами (вирусы гриппа А и В, респираторно-синтициальный вирус, риновирус, метапневмовирус, аденовирус, вирус парагриппа, ранее известные коронавирусы) связаны с 66,7% посещений отделения неотложной помощи и 74,4% госпитализаций в связи с РИ, 52,5% обращений и 48,2% госпитализаций по поводу ХОБЛ, 13,3% обращений и 10,4% госпитализаций по поводу БА [46].

Поскольку COVID-19 — новая РИ, которая начала изучаться с конца 2019г, пока можем опираться на данные одномоментных и относительно коротких по продолжительности проспективных исследований. Однако среди них есть весьма крупные и важные. Исследование OpenSAFELY, выполненное в Англии (01.02.2020г — 25.04.2020г), включало популяцию из 17 278 392 человек. Первичной конечной точкой была смерть, связанная с COVID-19 (n=10 926). Помимо других ФР смерти от COVID-19, ими оказались тяжелая БА и другие ХБОД. Тяжелая БА, связанная с приемом оральных глюкокортикостероидов, была ассоциирована с повышением риска смерти от COVID-19 на 55%; ХБОД (ХОБЛ, легочный фиброз, бронхоэктазии, кистозный фиброз) повышали этот риск почти в 2 раза (ОШ 1,95, 95% ДИ: 1,86-2,04); данные представлены с поправкой на пол и возраст [41].

Осмелюсь предположить, что проблема может усугубляться отсутствием опыта ведения больных БА и ХОБЛ у врачей (самых разных специальностей), мужественно и самоотверженно работающих в период эпидемии в стационарах с пациентами с тяжелой COVID-19. Ряд этих причин послужил поводом для некоторой систематизации подхода к ведению больных БА или ХОБЛ, имеющих признаки РИ, в частности COVID-19, что подробнее было опубликовано ранее [47].

В той работе был сделан акцент, что помимо дифференциальной диагностики причин появления/ нарастания респираторных симптомов у больного БА и ХОБЛ, важнейшими аспектами в ведении являются:

а) продолжение базисной ингаляционной терапии ХБОД при любой РИ, если нет обострения,

б) коррекция терапии ХБОД в случае наличия признаков обострения (в соответствии со степенью его тяжести),

в) назначение базисной терапии ХБОД сразу после купирования обострения.

Безусловно, и базисная терапия, и терапия обострения БА или ХОБЛ назначаются с учетом подходов, опубликованных в актуальных Федеральных клинических рекомендациях по БА и ХОБЛ и других документах.

Профилактика РИ, включая COVID-19, особенно для групп риска тяжелого течения, чрезвычайно важна. Не менее важной является и профилактика обострений ХБОД любого генеза, включающая и профилактику РИ — потенциального ФР инфекционного обострения ХБОД и ФР неблагоприятных исходов. Эксперты международных комитетов GINA (Global Initiative for Asthma) и GOLD (The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), Российского респираторного общества и других настоятельно рекомендуют в период распространения COVID-19 продолжать лечение больных БА и ХОБЛ с учетом ранее разработанных принципов, отраженных в регламентирующих документах [48-50]. Стремиться к улучшению контроля симптомов БА, снижению выраженности симптомов и риска обострений ХОБЛ. Строго соблюдать общепринятые меры защиты от РИ (ношение масок/респираторов, мытье рук и дезинфекция, ограничение контактов). Кроме того, напоминают о необходимости вакцинации против гриппа, пневмококковой инфекции. Эксперты GINA с декабря 2020г рекомендуют вакцинацию больных БА против COVID-19 с учетом аллергологического анамнеза и текущего состояния пациента.

Обсуждая тему “Особенности ведения пациентов с сахарным диабетом в условиях коронавирусной инфекции”, к.м.н. Дудинская Екатерина Наильевна обращает внимание на диабетическую нефропатию.

СД является одной из основных причин заболеваемости, инвалидизации и смертности как в России, так и во всем мире. Это связано с развитием сосудистых осложнений СД, которые в конечном итоге способствуют сокращению жизни пациента. Взаимосвязь между СД и различными инфекционными заболеваниями обсуждается в течение многих лет, и в последние годы интерес к данной теме только возрастает. Такие инфекции, как сезонные острые респираторные вирусные инфекции, герпетическая инфекция и пневмония, довольно часто встречаются у лиц с СД и представляют серьезную угрозу для пациентов, особенно в пожилом возрасте. Вопрос, насколько сам факт наличия СД повышает восприимчивость пациента к инфекционным возбудителям и может влиять на исходы инфекционного процесса, активно обсуждается клиницистами. Возможно, основными причинами высокой восприимчивости к инфекциям являются наличие повреждений сосудистой стенки вследствие СД или снижение функции почек и  другие осложнения СД.

Нарушения углеводного обмена и, в  особенности, СД 1 и 2 типов, представляют серьезную проблему и в условиях сегодняшней эпидемиологической ситуации, связанной с пандемией COVID-19 во всем мире.

Ранее уже было известно, что наличие СД и  другие нарушения углеводного обмена являются значимыми ФР тяжести и  высокой смертности пациентов, инфицированных различными вирусами, включая пандемический грипп 2009г A (H1N1), SARS-CoV и  MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome CoronaVirus).

Известно, что пациенты с СД 2 типа подвергаются повышенному риску развития тяжелой COVID-19. Так, по данным исследования Li S, et al. [52] СД как сопутствующее заболевание имел место у 9,7% пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19 (95% ДИ: 6,9-12,5), и занимал 3 место после артериальной гипертонии и  кардио-цереброваскулярных заболеваний. А в группе лиц с тяжелой формой заболевания пациенты с СД были чаще: 11,7% среди тяжелых/реанимационных пациентов в сравнении с 4,0% нетяжелых/нереанимационных пациентов.

Следует отметить, что патогенетическая связь между COVID-19 и  СД остается не до конца изученной. Возможно, COVID-19 у  пациентов с  СД вызывает более яркую стрессовую гипергликемию с  выбросом большого количества контринсулярных гормонов-глюкокортикоидов и  катехоламинов. Это, в  свою очередь, приводит к  гиперинсулинемии, гипергликемии и аномально высокой вариабельности уровня глюкозы. Также было описано несколько дефектов иммунного ответа, связанных с  гипергликемией, хотя клиническая значимость некоторых нарушений in vitro все еще изучается [52-54].

Одним из самых изученных ФР тяжелого течения COVID-19 у  пациентов с  СД является неудовлетворительный контроль заболевания, что связано с  угнетением пролиферативного ответа лимфоцитов на различные виды возбудителей, а также с нарушением функций моноцитов, макрофагов и нейтрофилов.

Экспертами постулируется важный момент  — риск заболеть COVID-19 у  лиц с  СД не выше, чем в общей популяции. Однако недостижение целевых значений гликемии и плохой контроль глюкозы имеют неоспоримую доказанную взаимосвязь с тяжелым течением инфекции. Тщательный контроль гликемии и  удержание уровня глюкозы в  целевом диапазоне является залогом снижения риска инфицирования. Поэтому пациентам с СД рекомендовано продолжить подобранную успешную сахароснижающую, антигипертензивную и гиполипидемическую терапию, а при необходимости — усилить лечение.

Сахароснижающая терапия в  случае заболевания COVID-19 зависит от общего состояния пациента и  от уровня глюкозы. Так, при неосложненном течении COVID-19 и  уровне глюкозы плазмы <13 ммоль/л, при отсутствии признаков дегидратации, температуре тела <38,5○  C рекомендовано продолжить текущую подобранную сахароснижающую терапию любыми классами препаратов: метформин быстрого или пролонгированного высвобождения, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (кроме саксаглиптина), препараты сульфонилмочевины с  низким риском гипогликемии, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и  ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 типа (SGLT2) под строгим контролем кетонов мочи.

В случаях повышения уровня глюкозы >13 ммоль/л и  если у  пациента появились признаки обезвоживания, температура тела >38,5^○C, то рекомендован перевод на интенсифицированную схем инсулинотерапии инсулинами короткого и длительного действия.

В ведении пациентов с СД и COVID-19 важно наличие команды специалистов: инфекционистов, эндокринологов, пульмонологов и реабилитологов не только в период болезни, но и далее на этапе реабилитации и реконвалесценции [55].

Важно уделять особое внимание пациентам с диабетической нефропатией или микро- и макроваскулярными осложнениями СД, ожирением. Повышение внимания со стороны самих пациентов с СД к своему заболеванию, строгое соблюдение мер профилактики, более низкие пороги для госпитализации таких пациентов могут оказать положительное влияние на течение COVID-19.

Поднимая актуальный вопрос “Кардиоонкология в период пандемии коронавирусной инфекции” перед участниками круглого стола, д.м.н. Вера Исааковна Потиевская обращает внимание на пациентов с сочетанной патологией — онкологического и кардиологического профиля.

Пациенты с сочетанием онкологического заболевания и ССЗ имеют существенно более высокие риски тяжелого течения COVID-19 [56, 57]. Повышенный риск осложнений COVID-19 обусловлен рядом факторов, характерных для онкологических больных. К этим факторам относятся иммуносупрессия на фоне основного заболевания и противоопухолевой терапии, пожилой возраст, а также необходимость часто посещать лечебные учреждения с риском инфицироваться. Потенцируют риск недавно проведенная химиотерапия (в течение последних 3 мес.), лучевая терапия, трансплантация костного мозга и стволовых клеток в течение последних 6 мес., наличие онкогематологического заболевания, а также лейкопения или низкий уровень иммуноглобулинов.

По данным китайских исследователей частота COVID-19 среди пациентов со злокачественными новообразованиями составляет 0,79%, что в >2 раза превышало этот показатель для всего населения в целом. При этом среди инфицированных онкологических пациентов преобладали больные раком легких [58]. Летальность среди онкологических пациентов составила 35% по сравнению с 8% среди пациентов без злокачественных новообразований [59].

С учетом приведенных данных рекомендуется отложить лучевое лечение, химиотерапию или хирургическое лечение в случае обнаружения COVID-19. Если пациент получает терапию в метрономном режиме, таргетную или гормонотерапию, вопрос о продолжении лечения должен быть обсужден с онкологом [60].

Потенциальной опасностью для онкологических пациентов является развитие ССО, обусловленных COVID-19. Сердце является второй мишенью для COVID-19 после легких, что обусловлено экспрессией рецепторов АПФ как на мембранах кардиомиоцитов, так и клеток эндотелия. Тотальное поражение эндотелия приводит к микротромбозам и нарушению микроциркуляции, ухудшению перфузии миокарда. Гипоксия обусловливает развитие окислительного стресса, внутриклеточного ацидоза, повреждение мембран клеток и митохондрий. Усугубляет ситуацию так называемый цитокиновый шторм на фоне системного воспалительного ответа и гиперпродукции биологически активных веществ: интерлейкина (ИЛ)-1-бета, ИЛ-6, интерферона-гамма, ингибиторов ИЛ-1, ингибиторов ИЛ-6 и янус-киназ.

Таким образом, при COVID-19 происходит прямое вирусное повреждение кардиомиоцитов, развивается острая гипоксемия, тромбоз и, в конечном счете, ишемическое повреждение миокарда. Тяжесть ССО определяется также наличием вторичного иммунного повреждения, локальной клеточной токсемией миокарда.

В настоящее время описаны случаи фульминантного миокардита у пациентов с COVID-19. При этом наблюдается быстрое прогрессирование сердечной недостаточности, жизнеугрожающие нарушения ритма. Отмечается повышение уровня тропонина и натрийуретического пептида (BNP) или NT-proBNP, резкое снижение фракции выброса левого желудочка, утолщение стенок миокарда за счет отека по данным эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии сердца [61, 62].

Кроме миокардита, при COVID-19 возможно развитие острого ИМ как первого, так и второго типов, а также стресс-индуцированная кардиомиопатия такоцубо.

У ряда онкологических пациентов может продолжаться прием таргетных препаратов, антиэстрогенных и антиандрогенных препаратов, антагонистов или агонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона. Известно, что у части пациентов применение ингибиторов сосудистых эндотелиальных факторов роста вызывает эндотелиальную дисфункцию, проявляющуюся тромбозами, ишемией и артериальной гипертензией. Гормональная терапия может также приводить к прогрессированию атеросклеротических изменений сосудистой стенки. Подобные изменения могут потенцироваться повреждением эндотелия, характерным для инфекции COVID-19.

Воздействие коронавируса на рецепторы АПФ может привести к колебаниям артериального давления, провоцируя развитие артериальной гипертензии или усугубляя течение уже существующей гипертонической болезни.

Онкологическим пациентам с высоким риском кардиотоксических осложнений и с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией рекомендовано продолжить кардиопротекторную терапию, назначавшуюся ранее: бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и рецепторов ангиотензина 2, статины, триметазидин.

В качестве кардиопротективной терапии, в т.ч. пациентам с высоким риском повреждения миокарда, можно рассмотреть применение экзогенного фосфокреатина. К основным механизмам кардиопротективного действия фосфокреатина относятся улучшение локальной микроциркуляции, стабилизация мембраны кардиомиоцитов, нормализация внутриклеточного метаболизма [63].

При анализе эффекта фосфокреатина у 175 больных в возрасте 36-67 лет, находящихся на стационарном лечении с SARS-CoV-2 с верифицированным острым повреждением миокарда, было выявлено достоверное снижение креатинфосфокиназы-МВ на 18%, сердечного тропонина I на 19%, NT-proBNP на 19% и увеличение фракции выброса левого желудочка на 8,4% [62].

По нашим собственным данным, положительный эффект у пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения оказывали масочные ингаляции ксенон-кислородной смеси. По результатам обследования 17 пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии после ксенонотерапии отмечалось достоверное снижение NT-proBNP на 47,1% (p<0,05), а также стабилизация клинического состояния.

Основными положениями стратегии ведения кардиоонкологических пациентов с COVID-19 являются следующие:

• проведение скрининга на COVID-19;
• широкое использование телемедицинских технологий;
• восстановление иммунной системы, в т.ч. применение стимуляторов лейкопоэза;
• решение вопроса о возможной отсрочке миелосупрессивной терапии и иммунотерапии у пациентов в ремиссии;
• уменьшение кратности применения инструментальных методов обследования, а также кратности визитов пациента в онкологическую клинику, использование сокращенных протоколов исследований (например, при эхокардиографии);
• использование амбулаторного мониторинга сердечного ритма с помощью различных устройств регистрации электрокардиограммы;
• решение вопроса о возможной отсрочке коррекции ФР (лечение гиперлипидемии, например);
• отсроченное обследование бессимптомных пациентов, выживших после рака (плановая оценка функционального состояния миокарда).

В заключение необходимо отметить, что пациенты с онкологическими заболеваниями, ССЗ и COVID-19 находятся в группе экстремально высокого риска. Такие больные требуют повышенного внимания и тщательного мониторинга состояния для своевременной коррекции осложнений.

Подводя итоги круглого стола экспертов, посвященного междисциплинарному обсуждению врачами COVID-19 с целью выработки совместных действий на междисциплинарном уровне, необходимо отметить, что:

• наличие ХНИЗ является серьезным ФР заболеваемости COVID-19;
• сочетание COVID-19 и сердечно-сосудистой патологии представляется достаточно сложной и многогранной проблемой, поэтому необходимо своевременное распознавание и надлежащее лечение ближайших и отдаленных последствий инфекционного заболевания, а также усилия, направленные на поддержание современного уровня оказания медицинской помощи больным ССЗ;
• необходима постоянная поддерживающая программа профилактики РИ и обострений ХБОД любого генеза; строгое соблюдение общепринятых мер защиты от РИ и своевременная вакцинация;
• важно уделять особое внимание пациентам с диабетической нефропатией или микро- и макроваскулярными осложнениями СД, ожирением;
• пациенты с онкологическими и ССЗ, инфицированные COVID-19, находятся в группе экстремально высокого риска;
• приоритетными темами исследований станут: новые методы диагностики, программы реабилитации, изучение новых вакцин и их переносимости, новые методы ведения инфицированных с ХНИЗ.