Вклад артериальной гипертонии и других факторов риска в выживаемость и смертность в российской популяции

Введение

В современном мире артериальная гипертония (АГ) относится к глобальным проблемам общественного здравоохранения. При наличии современных методов диагностики и лечения, нерешенной проблемой, по-прежнему, является недостаточный охват лечением и недостижение целевых показателей артериального давления (АД) [1-3]. АГ представляет собой не только медицинскую, но и значительную экономическую проблему, являясь не только самостоятельным заболеванием, но и фактором риска (ФР) хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ). Экономический ущерб АГ, обусловленный ее вкладом в заболеваемость и смертность от основных ХНИЗ в РФ, в 2016г составил >869936,0 млн руб., где основной ущерб приходится на непрямые потери в экономике [4].

Международные и отечественные рекомендации подчёркивают необходимость раннего выявления АГ и агрессивного снижения АД до целевого уровня. В странах, где АД контролируется лучше, к примеру, в Австрии, Германии, Финляндии и Франции, отмечена наиболее низкая смертность от инсульта. Обратная ситуация наблюдается в странах, где АД контролируется хуже — в Венгрии, Беларуси, странах Прибалтики. Актуальна эта проблема и в РФ, где менее четверти имеющих АГ контролирует уровень АД [3][5]. Как показал метаанализ, включивший рандомизированные плацебо-контролируемые исследования, снижение АД на 10 мм рт.ст. уменьшает риск инсульта на 27%, ишемической болезни сердца (ИБС) — на 17%, хронической сердечной недостаточности — на 28% и смерти от всех причин — на 17% [6].

Изучение вклада в смертность уровней АД и статуса АГ, наряду с другими факторами, имеет важное значение, в т.ч. для поиска воздействия на снижение АГ в России. Для понимания вклада ФР в смертность российским учёным важны данные именно отечественных исследований, изучающих российские когорты. Традиционно серьёзные эпидемиологические работы проводятся учёными Сибири. В рамках проекта Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) MONICA (Monitoring trends and determinants in Cardiovascular disease) с 1984-85 по 1994-95гг в Новосибирске выполнялось когортное исследование, в котором изучали частоту АГ в зависимости от уровня АД и оценивали 10 летний суммарный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Проведенный анализ позволил установить, что среди имеющих АГ риск смерти повышается от меньших уровней АД к более высоким. Кроме того, как отмечают Симонова Г.И. и др. (2006) [7], риск смерти от ССЗ выше среди мужчин, что может быть обусловлено лучшим контролем АД среди женской части когорты. Акимова Е.В. и др. (2013) [8] по результатам 12-летнего проспективного наблюдения, выполненного на представительной выборке жителей г. Тюмени 25-64 лет, показали, что относительный риск (ОР) смерти от ССЗ возрастает от уровней систолического АД (САД) ≥141 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) ≥86 мм рт.ст. Риск сердечно-сосудистых событий статистически значимо возрастает у женщин от уровней САД ≥152 мм рт.ст., ДАД ≥95 мм рт.ст. Более существенный вклад в атрибутивный риск смерти от ССЗ вносит повышенное САД в сравнении с ДАД. 26-летнее наблюдение московской когорты, осуществляемое в стенах ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины Минздрава России (НМИЦ ТПМ), выявило, что лица, имеющие повышенное САД, живут меньше, чем не имеющие этого ФР: мужчины на 12,2 лет, женщины на 12,3 лет; повышенное ДАД имеет несколько меньшее значение — 8,5 и 6,4 лет, соответственно [9]. Вместе с тем, на популяционном уровне для снижения риска смерти значимую роль играет не столько факт получения антигипертензивных препаратов (АГП), сколько достижение целевых цифр АД. Долгалёв И.В. и др. (2019) провели 27-летнее когортное проспективное исследование неорганизованной популяции г. Томска (мужчины — 630, женщины — 916 человек в возрасте 20-59 лет), в котором изучали влияние АГ, курения и сочетания этих факторов на смертность. Наличие АГ оказывает значимое влияние на общую смертность (ОС) (ОР=2,2), причём значимо как для мужчин (ОР=1,89), так и для женщин (ОР=2,54). В сочетании с курением риск ОС удваивается [10]. Выборка, сформированная в г. Рязани в рамках исследования МЕРИДИАН-РО (ЭпидеМиологичЕское исследование состояния здоРовья И повеДенческИх факторов рискА у Населения Рязанской Области), составила когорту проспективного наблюдения (n=1622, 36 мес. наблюдения). Филиппов Е.В. и др. (2019), анализируя взаимосвязь ФР и исходов, указали достоверное влияние АГ, как наиболее значимого среди других ФР на комбинированную конечную точку — смерть от любых причин + нефатальный ишемический инсульт + нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) [11].

Общеизвестно, что когортные исследования чрезвычайно сложны и трудоёмки в исполнении. Установление контакта с лицами, входящими в когорту, уточнение их жизненного статуса и наличия фатальных или нефатальных событий представляют собой кропотливую и многокомпонентную работу, требующую серьезного финансирования. Поэтому большинство работ, выполняющихся в РФ, анализируют данные какого-то одного региона. Исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) является уникальным по возможности получить данные проспективного наблюдения в масштабе 11 регионов РФ.

Таким образом, целью настоящего исследования стало изучение вклада АГ в выживаемость и смертность в российской популяции наряду с другими факторами, формирующими уровень смертности в РФ.

Материал и методы

Материалом для анализа явились представительные выборки населения из 11 регионов РФ в возрасте 25-64 лет, обследованные в 2012-2014гг в рамках исследования ЭССЕ-РФ.

В исследовании ЭССЕ-РФ была использована систематическая стратифицированная многоступенчатая выборка, сформированная по территориальному принципу методом Киша. Методология формирования выборки была детально описана ранее [12]. Отклик в исследовании составил ~80%. Исследование получило одобрение Этических комитетов трех федеральных центров: Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины (в настоящее время — ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России); Федеральный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова в настоящее время НМИЦ им. В.А. Алмазова; Российский кардиологический научно-производственный комплекс (в настоящее время — НМИЦ кардиологии). Все участники подписали письменное информированное согласие на проведение обследования.

Обследуемые были опрошены по вопроснику, сформированному по модульному принципу (12 модулей) на основе адаптированных международных методик. Он содержит информацию о социально-демографических характеристиках, экономических условиях жизни, поведенческих привычках, анамнестических данных. Измерение АД проводилось на лучевой артерии свободно лежащей на столе правой руки обследуемого автоматическим тонометром Omron М3 Expert (Япония) в положении сидя, после 5-минутного отдыха, с использованием манжеты соответствующего размера. Уровень АД измерялся двукратно с интервалом ~2-3 мин. При последующем анализе учитывалось среднее из двух измерений. АГ диагностировали при уровне САД ≥140 мм рт.ст. и/или ДАД ≥90 мм рт.ст., или при приеме обследуемым АГП. Под эффективностью лечения понимали долю лиц (%), достигших целевых значений АД, среди принимающих АГП.

В зависимости от статуса АГ все обследованные были разделены на 4 группы:

1) лица без АГ;

2) имеющие АГ, принимающие АГП и имеющие САД ≤140 мм рт.ст. и ДАД ≤90 мм рт.ст., (лечатся эффективно);

3) лица с АГ, не принимающие АГП;

4) имеющие АГ, принимающие лекарства, но не достигающие целевых уровней АД (лечатся неэффективно).

В анализ включали пол, возраст, уровень дохода в категориях низкий, средний и выше среднего, уровень образования (высшее, среднее, ниже среднего), тип поселения (село/город), злоупотребление алкоголем (>168 г/нед. этанола для мужчин и >84 г/нед. для женщин), курение (не курит/бросил/курит), ожирение — индекс массы тела ≥30 кг/м², наличие абдоминального ожирения (АО) (окружность талии ≥102 см для мужчин и ≥88 см женщин), липидный профиль: уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ), а также наличие в анамнезе сахарного диабета 2 типа (СД-2), ИМ, инсульта. Неблагоприятный липидный профиль (дислипидемия) диагностировался при уровнях: ХС ЛВП ≤1,0/1,2 ммоль/л для мужчин/женщин, соответственно, ХС ЛНП ≥3,0 ммоль/л и ТГ ≥1,7 ммоль/л.

Из обследованных была сформирована когорта для проспективного наблюдения. В когорту вошли представительные выборки из 11 регионов РФ (n=18251, возраст 25-64 лет). Жизненный статус каждого обследованного уточнялся 1 раз в 2 года (рисунок 1) с занесением в специальную форму. Данные собирались каждым регионом участником и передавались в федеральный центр (НМИЦ ТПМ). С помощью лечебно-профилактических учреждений, территориальных фондов обязательного медицинского страхования или личного (телефонного) контакта была собрана информация о нефатальных событиях — сердечно-сосудистых осложнениях и новых случаях ССЗ. Причины смерти устанавливались через территориальные Фонды обязательного медицинского страхования, управление Росстата (медицинские свидетельства о смерти), лечебно-профилактических учреждений (учёт выбытия), личный (телефонный) контакт с семьёй обследованного. В случае смерти участника исследования причины смерти кодировались по МКБ-10 (Международной классификации болезней).

За 6-летний период наблюдения умерли 393 (2,2%) человека, из них от CCЗ — 141 чел., из них ИБС стала причиной смерти у 82 чел., инсульт — 39 чел. Потеряны (нет контакта) — 274 (1,5%) человека.

Статистический анализ проведен c помощью среды R 3.6.1 с открытым исходным кодом. Для оценки вероятности выживаемости к определенному моменту времени использованы кривые дожития Каплана-Мейера. Сравнение двух кривых дожития проводилось с помощью лог-рангового критерия. При сравнении трёх и более кривых дожития применялась поправка Холма на множественные сравнения. Модель пропорциональных рисков Кокса (регрессия Кокса) использовалась для прогнозирования риска наступления смерти (как общей, так и от ССЗ) или риска наступления неблагоприятного события (ИБС, включая ИМ, инсульта, реваскуляризации или смерти от ССЗ) и оценки влияния заранее определенных независимых переменных на этот риск. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез принимался равным 0,05.

Результаты

Выполнен анализ выживаемости в российской популяции в зависимости от наличия АГ. Кривые дожития Каплана-Мейера при наличии АГ располагаются статистически значимо ниже в сравнении с кривыми без таковой как среди мужчин (p<0,0001), так и среди женщин (p<0,001) (рисунок 2). Модель Кокса с поправкой на возраст оставляет значимым наличие АГ как для мужчин (ОР=1,47, р<0,001), так и для женщин (ОР=1,17, р<0,001).

Для понимания места АГ среди других факторов, значимых для ОС, выполнен анализ с помощью модели пропорциональных рисков (таблица 1). Значимыми для российской популяции являются, безусловно, мужской пол (ОР=2,3 р<0,001) и увеличение возраста, а также отсутствие высшего образования (ВО) (образование ниже среднего незначимо, возможно, из-за низкого числа лиц в группе). Среди поведенческих ФР значимо курение, а для мужчин и курение в прошлом, тогда как алкоголь незначим.

Обращает на себя внимание значимость тахикардии как для мужчин (ОР=2,07, р<0,001), так и для женщин (ОР=1,69, р<0,001). Весомый вклад вносят имеющиеся/перенесённые заболевания — ИМ, инсульт, наличие тревоги, у женщин дополнительно — СД-2 и депрессии, у мужчин — АО. Среди биохимических показателей значимы гиперурикемия и гипертриглицеридемия для женщин, повышенные уровни ХС ЛНП и С-реактивного белка (СРБ) для мужчин.

В многофакторной модели исключены СРБ и гиперурикемия, т.к. исследование этих показателей выполнялось не во всех регионах. В этой модели для мужчин исчезает значимость образования, перенесённого инсульта и курения в прошлом; значимым остаётся курение в настоящее время. Наличие АГ также осталось значимым для мужчин, но не для женщин. Для женщин в многофакторном анализе появилась значимость отсутствия ВО, но незначимы стали тревога и СД-2.

Наличие АГ достоверно ухудшает сердечно-сосудистую выживаемость у обоих полов (p<0,0001) (рисунок 3).

В модели пропорциональных рисков Кокса были проанализированы связи АГ и других факторов, влияющих на уровень сердечно-сосудистой смертности (таблица 2). Среди женщин возраста 25-34 года смертей не отмечено и в отношении возраста выполнено объединение — референсной стала группа женщин 25-44 года. Значимым остаётся мужской пол (ОР=2,88, р<0,001) — даже в большей степени, чем для ОС. Для сердечно-сосудистой смертности для женщин значимыми дополнительно становятся проживание в селе, ожирение и гипертриглицеридемия. Для мужчин исчезает значимость тревоги и перенесённого инсульта. Вместе с тем для обоих полов выявлены достоверные положительные связи АГ и сердечно-сосудистой смертности.

В многофакторном анализе показано, что значимость возраста несколько снижается. Для мужчин остаётся значимым проживание в городе, отсутствие высокого дохода, курение в настоящий момент, тахикардия и инсульт в анамнезе. Интересно, что значимость АГ уходит. Для женщин значимыми для сердечно-сосудистой смертности остаются курение, тахикардия и, по-прежнему, наличие АГ.

Изучение вклада АГ было выполнено с учётом комбинированной конечной точки, включавшей смерть от ССЗ, а также нефатальные события — ИМ, инсульты в когорте. Кривые выживаемости мужчин и женщин, имеющих АГ, располагаются статистически значимо ниже, чем у лиц без заболевания p<0,0001 (рисунок 4). Наличие АГ увеличивает риск наступления комбинированной конечной точки как для мужчин, так и для женщин (p<0,001). Причём это влияние выражено сильнее, чем на ОС и сердечно-сосудистую смертность — модель Кокса с поправкой на возраст оставляет значимым наличие АГ как для мужчин (ОР=1,57, р<0,001), так и для женщин (ОР=2,38, р<0,001).

Для более углублённого анализа были построены кривые Каплана-Мейера в зависимости от статуса АГ для ОС и смертности от ССЗ. Кривая выживаемости у мужчин (рисунок 5 А), не имеющих АГ (красная кривая), располагается достоверно выше, чем у лиц с заболеванием. Кривые выживаемости у лиц, не принимающих препараты (голубая кривая) и лечащихся эффективно (зеленая кривя), располагаются ниже красной кривой, но не различаются между собой. Худшая выживаемость — у имеющих АГ, но неэффективно лечащихся (лиловая кривая). У женщин в целом кривые дожития имеют более пологую форму. Однако и у женщин неэффективное лечение статистически значимо ухудшает выживаемость (рисунок 5 Б).

После анализа с помощью моделей пропорциональных рисков Кокса с поправкой на возраст значимо ассоциированной с ОС осталась лишь группа неэффективного лечения независимо от возраста (таблица 3).

Обсуждение

Нарастающее бремя ХНИЗ в РФ, как и во многих странах мира, обуславливает увеличение нагрузки на систему здравоохранения. Интерес к АГ со стороны медицинской общественности неслучаен. АГ в РФ — одно из распространённых и социально-значимых заболеваний [3][5], кроме того — один из важных модифицируемых ФР ССЗ [13]. Всестороннее изучение АГ — важная составляющая стратегии по снижению смертности в РФ. Изучить характеристики АГ позволяет формат эпидемиологических исследований с последующим проспективным наблюдением. Вклад повышенного АД в снижение продолжительности жизни в российской популяции весьма высок — в московской когорте он составляет >12 лет для САД [9], значимость АГ для увеличения ОС и смертности от ССЗ демонстрируют работы, выполненные на региональном уровне — в Томске, Новосибирске, Рязани [7][10][11]. Исследование, выполненное в Шанхае с 2002 по 2020гг и включившее 223097 пациентов с АГ, продемонстрировало, что на частоту возникновения сердечно-сосудистых событий в когорте влияние оказывает увеличение возраста пациентов с АГ, степень АГ и длительность анамнеза заболевания и подчеркнуло важность контроля АД для снижения риска осложнений [14].

Настоящий анализ продемонстрировал, что наличие АГ достоверно ухудшает показатели выживаемости в РФ, в т.ч. сердечно-сосудистой, и подчеркнул роль АГ не только как заболевания, но и как мощного ФР ХНИЗ. Риск развития нефатальных сердечно-сосудистых событий при наличии АГ также увеличен. Отдельного внимания заслуживают кривые выживаемости в зависимости от статуса АГ — категория неэффективно леченых больных имеет статистически значимо более низкие показатели в сравнении с теми, кто лечится эффективно и не лечится совсем. Этот факт удручает, поскольку демонстрирует недоработки врачей по подбору эффективной антигипертензивной терапии; вместе с тем он подчеркивает важность включения таких больных в систему диспансерного наблюдения, где им будет уделено более пристальное внимание.

В РФ после двух значимых скачков уровня смертности, наблюдаемых в 1990-1993гг в 1998- 2003гг, наблюдается плавное снижение этого показателя. Как отмечают Бойцов С.А. и др. (2018), в большей мере это снижение произошло за счёт снижения смертности от ССЗ [15]. Несмотря на рост распространённости АГ в РФ, за 20-летний период значимо увеличился охват лечением больных АГ и его эффективность [5]. За период, прошедший с момента проведения Федеральной целевой программы “Профилактика и лечение АГ в РФ”, снизилась доля лиц с высокими цифрами давления (≥160/95 мм рт.ст.) преимущественно за счёт женской части популяции; увеличилась доля лиц, контролирующих АД, среди всех имеющих АГ — с 14,9 до 23,1% [3][5]. Снижение популяционного уровня АД и улучшение контроля АГ в значительной мере могут способствовать снижению смертности от ССЗ, что продемонстрировано в Чешской популяции [16]. Роль снижения САД в значимом уменьшении риска развития ССЗ и ОС отражена в систематическом обзоре с метаанализом, выполненном Bundy JD, et al. (2017), где минимальный риск отмечен при уровне САД 120-124 мм рт.ст. [17], значимость контроля АГ для снижения смертности от ССЗ отображена в работе Brunström М, et al. (2018) [18]. В систематическом обзоре с метаанализом Sakima A, et al. (2019), показано, что достижение АД <130/80 мм рт.ст. (что несколько ниже существующих в РФ пороговых значений) связано со значительным сокращением основных сердечнососудистых событий [19]. На московской когорте >55 лет, наблюдаемой в НМИЦ ТПМ, была показана значимая ассоциация повышенного уровня АД, особенно среди получающих лечение, со смертностью от всех причин и от ССЗ [20].

Таким образом, перед медицинской общественностью в РФ стоит большая и трудная задача — увеличение доли эффективно леченных лиц среди имеющих АГ и, как следствие, — рост числа контролирующих АД. В настоящий момент в РФ среди всех лиц с АГ эффективно лечится около половины лиц, находящихся на АГП, а контролируют АД лишь каждый седьмой мужчина и каждая четвертая женщина [3][5], тогда как в США и Канаде — 71 и 82%, соответственно [21]. Факторы, ассоциированные с неэффективным лечением АГ в РФ, были детально проанализированы в работе Шальновой С.А. и др. [22] и позволили описать портрет таких больных — это пациенты пожилого возраста, имеющие ожирение, чаще злоупотребляют алкоголем — как мужчины, так и женщины. В 2 раза чаще у них отмечается тахикардия. Воздействие на эти ФР на популяционном уровне также является значимым ресурсом по увеличению контроля АГ в РФ, что дает дополнительный ресурс по снижению смертности. При достоверном снижении выживаемости при наличии АГ, особое внимание врача должно быть приковано к неэффективно лечащимся больным, что может быть решено в рамках диспансерного наблюдения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

^#Региональные исполнители исследования ЭССЕ-РФ, участвовавшие в сборе и первичной обработке одномоментного и проспективного фрагментов исследования ЭССЕ-РФ: Вологда: Ильин В.А., Калашников К. Н., Попов А.В.; Воронеж: Бондарцов Л.В., Фурменко Г. И.; Владивосток: Мокшина М.В., Невзорова В.А., Родионова Л.В., Шестакова Н.В.; Иваново: Романчук С.В., Шутемова Е.А.; Красноярск: Байкова О.А., Данилова Л.К., Евсюков А.А., Косинова А.А., Петрова М.М., Руф Р.Р., Шабалин В.В., Филоненко И.В.; Санкт-Петербург: Баранова Е.И.; Томск: Карпов Р.С., Кавешников В.С.; Тюмень: Сторожок М.А., Шалаев С.В.; Кемерово: Барбараш О.Л., Данильченко Я.В., Мулерова Т.А., Табакаев М.В.