Результаты клинического исследования безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики оригинального антитромбоцитарного препарата из группы ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa-рецепторов у здоровых добровольцев

Цель. Изучение переносимости, безопасности, фармакокинетики (ФК) и  фармакодинамики препарата Ангипур при внутривенном введении здоровым добровольцам в  однократных разовых дозах.

Материал и методы. В клиническое исследование I фазы включено 20 здоровых добровольцев мужского пола (средний возраст 30,8±7,7 лет; средняя масса тела 77,4±12,1 кг). Препарат Ангипур (0,02% концентрат для приготовления раствора для инфузий) вводился каждому добровольцу 3 дня подряд последовательно в разовых однократных дозах 0,015, 0,05 и 0,09 мг/кг. Добровольцы были разделены на 6 групп (1, 1, 3, 5, 5, 5), каждая последующая группа набиралась только после завершения исследования добровольцами предыдущей группы. Оценивались частота и тяжесть нежелательных явлений (НЯ), основные ФК параметры препарата Ангипур и его антиагрегационная активность методом импедансной агрегатометрии.

Результаты. По данным клинического и  лабораторного мониторинга в  исследовании не зарегистрировано НЯ средней тяжести или тяжелых, серьезных НЯ. Всего зафиксировано 6 НЯ легкой степени тяжести у 4 добровольцев. Для 4 НЯ (незначительные отклонения в общем анализе крови и эпизод носового кровотечения) причинно-следственная связь с  препаратом Ангипур была классифицирована как возможная и  для 1 НЯ (слабо положительная реакция на скрытую кровь в  кале)  — как вероятная. Определены основные ФК параметры препарата Ангипур после однократного внутривенного введения доз 0,015, 0,05 и  0,09  мг/кг: C_max  — 12,44±4,689, 46,10±14,295, 92,48±33,896 нг/мл; Vd — 304,01±55,300, 299,67±64,244, 252,96±47,790 л; T_1/2  — 6,72±1,290, 6,84±2,341, 6,06±2,287 ч; Cl  — 32,19±6,919, 32,29±8,357, 31,55±10,113 л/ч, соответственно. Выявлена прямая пропорциональная зависимость (линейность ФК) параметров Cmax, AUC_0-t и AUC_0-∞ от величины дозы. Установлено дозозависимое снижение степени и площади под кривой аденозиндифосфат-индуцированной агрегации тромбоцитов в период от 15 мин до 2-4 ч после введения препарата Ангипур в дозах 0,05 и 0,09 мг/кг.

Заключение. В клиническом исследовании I фазы показана хорошая переносимость здоровыми добровольцами последовательного однократного внутривенного введения препарата Ангипур в дозах 0,015, 0,05 и 0,09 мг/кг, охарактеризованы его основные ФК параметры, продемонстрировано дозозависимое антиагрегантное действие.

1. Зырянов С.К., Ушкалова Е.А. Клиническая фармакология сердечно-сосудистых средств. Москва: ООО “Медицинское информационное агентство”, 2021. 432 с. ISBN: 978-5-9986-0441-6.

2. Xie Z, Cao C, Feng S, et al. Progress in the research of GPIIb/IIIa antagonists. Future Med Chem. 2015;7(9):1149-71. doi:10.4155/fmc.15.53.

3. Jamasbi J, Ayabe K, Goto S, et al. Platelet receptors as therapeutic targets: Past, present and future. Thromb Haemost. 2017;117(7):1249-57. doi:10.1160/TH16-12-0911.

4. Neumann F-J, Sousa-Uva M, Ahlsson A, et al. Рекомендации ESC/EACTS по реваскуляризации миокарда 2018. Российский кардиологический журнал. 2019;(8):151-226. doi:10.15829/1560-4071-2019-8-151-226.

5. Терещенко А.С., Меркулов Е.В., Самко А.Н. Применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и первичным чрескожным коронарным вмешательством. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2019;15(6):918-27. doi:10.20996/1819-6446-2019-15-6-918-927.

6. Tscharre M, Michelson AD, Gremmel T. Novel Antiplatelet Agents in Cardiovascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2020;25(3):191-200. doi:10.1177/1074248419899314.

7. Graidis C, Golias C, Dimitriadis D, et al. Eptifibatide-induced acute profound thrombocytopenia: a case report. BMC Res Notes. 2014;7:107. doi:10.1186/1756-0500-7-107.

8. Greinacher A, Fuerll B, Zinke H, et al. Megakaryocyte impairment by eptifibatide-induced antibodies causes prolonged thrombocytopenia. Blood. 2009;114(6):1250-3. doi:10.1182/blood-2009-02-203034.

9. Valgimigli M, Tebaldi M. Safety evaluation of tirofiban. Expert Opin Drug Saf. 2010;9(5):801-19. doi:10.1517/14740338.2010.507189.

10. King S, Short M, Harmon C. Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: The resurgence of tirofiban. Vascul Pharmacol. 2016;78:10-6. doi:10.1016/j.vph.2015.07.008.

11. Смирнова Л. А., Спасов А. А., Халиуллин Ф. А. и др. Биофармацевтическое исследование инъекционной лекарственной формы нового антиагрегантного вещества 3-метил8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1-этил-1 H-пурин2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(1):16-8. doi:10.30906/0023-1134-2021-55-1-16-18.

12. Смирнова Л. А., Рябуха А. Ф., Абрамов О.К. и др. Количественное определение субстанции ангипур в плазме крови методом ВЭЖХ с флуоресцентной детекцией. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(2):60-4. doi:10.30906/0023-1134-2021-55-2-60-64.

13. Халлиулин Ф. А., Спасов А. А., Кучерявенко А. Ф. и др. Ангипур — отечественное антитромботическое средство. Кардиологический вестник. 2020;15(S):17-8.

14. Березовская И.В. Классификация химических веществ по параметрам острой токсичности при парентеральных способах введения. Химикофармацевтический журнал. 2003;37(3):32-4. doi:10.30906/0023-1134-2003-37-3-32-34.

15. The Association of the British Pharmaceutical Industry. Guidelines for Phase I clinical trials 2018 edition. 2018. Available on: https://www.abpi.org.uk/publications/guidelines-for-phase-i-clinicaltrials-2018-edition/.

16. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human and early clinical trials with investigational medicinal products. 2017. Available on: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-strategies-identify-mitigate-risksfirst-human-early-clinical-trials-investigational_en.pdf.

17. Столяр М. А., Ольховский И. А. Диагностическое значение определения агрегационной активности тромбоцитов методом импедансометрии. Бюллетень лабораторной службы. 2012;(15):27-42.

18. Никитина А. В., Акиншина Ю. А., Нищакова Н. Е. и др. Иммунохроматографический тест для выявления скрытой крови в кале. Клиническая лабораторная диагностика. 2019;64(9):536-40. doi:10.18821/0869-2084-2019-64-9-536-540.

19. Kościelniak-Merak B, Radosavljević B, Zając A, et al. Faecal Occult Blood Point-of-Care Tests. J Gastrointest Cancer. 2018;49(4):402-5. doi:10.1007/s12029-018-0169-1.

20. Kondo K, Umemura K. Clinical pharmacokinetics of tirofiban, a nonpeptide glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonist: comparison with the monoclonal antibody abciximab. Clin Pharmacokinet. 2002;41(3):187-95. doi:10.2165/00003088-200241030-00003.

21. Базаев И. А., Пржиялговская А.В., Руденко П.А. и др. Современные методы измерения параметров свертываемости крови. Медицинская техника. 2015;3:9-13.

22. Hvas A-M, Grove EL. Platelet Function Tests: Preanalytical Variables, Clinical Utility, Advantages, and Disadvantages. Methods Mol Biol Clifton NJ. 2017;1646:305-20. doi:10.1007/978-1-4939-7196-1_24.

23. № 02/19-ELTA “Многоцентровое рандомизированное простое слепое клиническое исследование режима дозирования, эффективности и безопасности препарата Ангипур (концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,02%) в сравнении с препаратом эптифибатид (раствор для внутривенного введения) у больных с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST ЭКГ при чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластике высокого риска со стентированием”. Госреестр лекарственных средств. 2021. Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=762c3c7b-5576-4f01-a0ae-bee787d76d05&CIPermGUID=8E940830-13CC-43F7-8310-BF3CD867D20F. (дата обращения 25.08.2021).