Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, перенесших COVID-19

Введение

В декабре 2019г в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной инфекции (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019), вызванная вирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), которая быстро приобрела масштаб пандемии. На момент написания статьи, по данным Университета Джона Хопкинса, общее число выявленных случаев COVID-19 достигло 222,5 млн, а 4,5 млн человек скончались [1]. Несмотря на способность COVID-19 у ряда пациентов вызывать тяжелый острый респираторный синдром, в большинстве случаев инфекция протекает в бессимптомной или легкой форме без существенных клинических проявлений [2]. Однако вне зависимости от формы течения заболевания опубликованные данные указывают на сохраняющиеся длительное время в постковидном периоде (ПКП) изменения в системе гемостаза и повышенный уровень маркеров воспаления у переболевших пациентов [3].

Greenhalgh Т предложил считать подострым период, начиная с 3 нед. от развития клинической картины COVID-19, а “хроническим COVID-19” — состояние, характеризующееся наличием стойких симптомов длительностью >12 нед. от момента развития COVID-19 [4]. В конце 2020г в Руководстве по ведению пациентов после COVID-19 [5] впервые введены термины и обозначены временные интервалы, разделившие ПКП на: острый период COVID-19 — острое заболевание длительностью до 4 нед.; продолжающийся симптоматический период COVID-19 — сохранение симптомов COVID-19 от 4 до 12 нед.; постковидный синдром — симптомокомплекс, развившийся вследствие инфицирования SARS-CoV-2 и сохраняющийся >12 нед., который не объясняется альтернативным диагнозом; длительный период COVID-19 (Long COVID) — обобщающий термин для описания клинического состояния, развившегося в острой фазе COVID-19, и не регрессировавшего после 4 нед. заболевания.

Считается, что долгосрочные эффекты COVID-19 не коррелируют с тяжестью перенесенной инфекции в остром периоде, а возможные последствия в долгосрочной перспективе на текущий момент остаются лишь предполагаемыми [3].

Особую группу составляют пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сопутствующая сердечно-сосудистая патология предполагает как высокие риски сердечно-сосудистых осложнений (ССО), так и шансы тяжелого течения COVID-19. Гипоксемия, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление, прогрессирование атеросклероза, протромботическая активация системы гемостаза могут приводить к развитию острого коронарного синдрома (ОКС) как в остром периоде COVID-19, так и в ПКП [6].

Результаты исследований прошлых лет, посвященные изучению влияния гриппозной инфекции, подтверждают высокие риски ССО среди переболевших пациентов [7][8]. Однако данные, указывающие на непосредственную связь перенесенных вирусных инфекций (в т.ч. COVID-19) и их вклад в развитие инфаркта миокарда (ИМ), в настоящее время достаточно ограничены. Персистирующее воспаление в ПКП, на которое указывают повышенный уровень С реактивного белка (СРБ) и интерлейкина-6, может предрасполагать к развитию ОКС и оказывать влияние на тяжесть течения ИМ [9][10].

Цель настоящего исследования — изучить особенности клинико-анамнестических характеристик, данных лабораторных и инструментальных исследований у пациентов с ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST), перенесших COVID-19.

Материал и методы

В исследование последовательно включено 209 пациентов, проходивших лечение с июля 2020 по март 2021гг в отделении реанимации для больных кардиологического профиля ГКБ им. В. П. Демихова г. Москвы с установленным ИМбпST. Всем пациентам проводился полный объем диагностических и лечебных мероприятий согласно действующим стандартам оказания медицинской помощи, а также актуальным клиническим рекомендациям для пациентов с ИМбпST Минздрава России, включая коронароангиографию (КАГ) и стентирование по показаниям.

Критерии включения: клинически, лабораторно и инструментально подтвержденный диагноз ИМбпST, наличие ангиографических признаков стенозирующего атеросклероза коронарных артерий (КА), отсутствие клинических проявлений острых респираторных вирусных инфекций на момент поступления в стационар, возраст >18 лет.

Критерии исключения: острое повреждение миокарда, возникшее вследствие проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или иных оперативных методов лечения; наличие клинических или лабораторных данных острой фазы COVID-19 на момент поступления, или выявившиеся (выявившихся) в течение периода госпитализации.

Факт перенесенной COVID-19 устанавливался на основании анамнестических данных, выписных эпикризов (с указанием на положительный результат тестирования методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или наличия антител класса IgG к SARS-CoV-2, наличие характерных изменений по данным компьютерной томографии органов грудной клетки). Случаи бессимптомного течения определялись, как выявленное значимое повышение IgG к SARS-CoV-2 (> верхнего референсного значения), без предыдущих клинических признаков COVID-19.

Диагноз ИМ выставлялся в соответствии с 4-м универсальным определением ИМ, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2018 [11].

При поступлении осуществлялся подробный сбор анамнеза, объективный осмотр, взятие мазков из ротои носоглотки для диагностики COVID-19 с помощью ПЦР, определение титра антител IgM и IgG к SARS-CoV-2; стандартные общеклинические и биохимические исследования, включая исследование уровня СРБ, количественную оценку сердечного тропонина I, коагулограммы; проводилась регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) в 12-ти отведениях, эхокардиография (ЭхоКГ) и КАГ.

Исследование антител к SARS-CoV-2 выполнялось полуколичественным методом на анализаторе CL 6000i (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Cо.; Китай) с референсными значениями для IgM до 2 Ед/мл и для IgG до 10 Ед/мл.

Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием пакетов прикладных программ Microsoft Excel, IBM SPSS Statistica 26 (США). Для описания количественных данных с нормальным распределением или близким к нормальному использовалось среднее значение и стандартное отклонение (M±SD), при распределении, отличным от нормального, — медиана и межквартильный размах (Me [Q25; Q75]). Нормальность распределения проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Качественные показатели описаны в виде абсолютного числа и частоты выявления признака n (%). Различия между двумя независимыми группами для непрерывных переменных определялись с помощью U-критерия Манна-Уитни. Статистическая значимость различия между качественными переменными определялась с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера. Критический уровень статистической значимости определен на уровне р<0,05.

Результаты

Средний возраст пациентов в общей группе составил 65,4±13,1 лет. Больше половины из обследованных были мужчины 55% (n=115), 18,2% (n=38) имели отягощенную наследственность по наличию ранних сердечно-сосудистых заболеваний у ближайших родственников. У значительной части пациентов 82,8% (n=173) до референсного ИМбпST отмечалась стенокардия напряжения; 35,4% (n=74) больных в анамнезе перенесли ИМ. Ранее КАГ выполнялась у 24,4% (n=51), стентирование КА у 20,1% (n=42), а 1,4% (n=3) пациентам выполнялось аортокоронарное шунтирование; 31,6% (n=66) пациентов были курильщиками, ожирением страдали 61,7% (n=129) больных. У подавляющего большинства пациентов 78,9% (n=165) имела место артериальная гипертензия, у 23% (n=48) — дислипидемия, у 30,1% (n=63) — сахарный диабет 2 типа, у 18,7% (n=39) — фибрилляция предсердий. Бронхиальной астмой страдали 6,7% (n=14), хронической обструктивной болезнью легких — 19,6% (n=41). Нарушение мозгового кровообращения перенесли 11,5% (n=24) пациентов. Перенесенный COVID-19 анамнестически и лабораторно был верифицирован у 49,7% (n=104) больных. Медиана срока от начала клинических проявлений COVID-19 до развития ОКС, в среднем, составила 49 дней [ 34,0; 82,0 ]. Основные данные о течении COVID-19 и результаты серологического исследования в изучаемой группе пациентов с ИМбпST представлены в таблице 1. Следует отметить, что 74,1% (n=77) пациентов перенесли COVID-19 в легкой или бессимптомной форме.

Все включенные в исследование пациенты были разделены на две группы в зависимости от перенесенной COVID-19: основную группу составили 104 пациента, перенесших COVID-19, а группу контроля — 105 пациентов без COVID 19 в анамнезе. Результаты сравнения клинико-анамнестических данных больных ИМбпST основной группы и группы контроля представлены в таблице 2. Пациенты основной группы были достоверно моложе, чем больные из группы контроля. Среди них реже встречались лица с предшествующей клиникой стенокардии напряжения. Доля женщин в основной группе составила 51% (n=53), в контрольной — 39% (n=41), однако различия не достигли статистической значимости (p=0,0834).

В таблице 3 представлены результаты распределения больных ИМбпST в соответствии со стадиями хронической болезни почек (ХБП). Среди пациентов группы контроля статистически достоверно чаще отмечалась стадия ХБП 3а и выше (χ²=15,44; df=4; p=0,0039). По распределению иных сопутствующих заболеваний и факторов риска, пациенты обеих групп были сопоставимы.

Клинические данные и результаты объективного и инструментального обследования пациентов обеих групп представлены в таблице 4. При поступлении в стационар типичный ангинозный болевой синдром отмечался у подавляющего большинства пациентов обеих групп. Жалобы на предшествующую одышку на фоне привычных физических нагрузок предъявляли ~1/3 пациентов основной и контрольной группы (р=0,8449). Кашель несколько чаще отмечался у пациентов основной группы, однако различия статистически незначимы (р=0,0951). Гемодинамические показатели в обеих группах сопоставимы между собой, а средние значения не отклонялись от общепринятых норм. По тяжести острой сердечной недостаточности (Killip) пациенты основной группы и группы сравнения между собой также не различались (p>0,05).

В таблице 5 представлены результаты сравнения показателей ЭхоКГ у пациентов обеих групп. У пациентов основной группы отмечалось более высокое расчетное высокое систолическое давление в легочной артерии (СДЛА), чем в группе контроля (р=0,0097), по остальным показателям, значимых различий между группами выявлено не было (p>0,05).

Результаты проведенной КАГ (таблица 6) показали, что по тяжести гемодинамически значимого поражения КА обе группы были также сопоставимы.

Лабораторные данные пациентов обеих групп представлены в таблице 7. По показателям гемограммы и коагулограммы в исследуемых группах статистически значимых различий не выявлено (p>0,05). В биохимическом анализе крови у пациентов основной группы показатели мочевины и креатинина статистически значимо ниже, а клиренс креатинина статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Уровень СРБ и тропонина I в основной группе оказался достоверно выше в сравнении с группой контроля.

Обсуждение

В ходе проведенного анализа установлен ряд различий между пациентами с ИМбпST, болевшими и неболевшими COVID-19, по данным клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных исследований. Пациенты с ИМбпST, перенесшие COVID-19, по сравнению с группой контроля оказались статистически значимо моложе. Несмотря на недостигнутую статистическую значимость, отмечалась тенденция к преобладанию женского пола в группе больных, перенесших COVID-19 в сравнении с группой контроля. Это может объясняться несколько большей частотой инфицирования среди женщин, что, по данным, опубликованным Организацией объединенных наций и Всемирной организацией здравоохранения, обусловлено, в первую, очередь социально-экономическими факторами [12]. Предшествующая ИМ стенокардия напряжения отмечалась у подавляющего большинства пациентов обеих групп, однако в основной группе частота была несколько ниже, что может быть следствием более молодого возраста больных и преобладания женского пола. Более высокая частота ИМбпST нижней локализации, наблюдаемая в основной группе больных, может также являться следствием преобладания лиц женского пола в группе пациентов, перенесших COVID-19. Эти данные сопоставимы с ранее опубликованными, в которых указывается на большую распространенность нижнего и бокового ИМ среди женщин [13]. У пациентов, перенесших COVID-19, регистрировались статистически значимо более высокие значения СДЛА в сравнении с группой контроля, эти данные подтверждаются уже опубликованными результатами исследований, которые указывают на высокую степень распространенности ЭхоКГ-признаков легочной гипертензии, в т.ч. повышения СДЛА, среди пациентов с перенесенной COVID-19 [14].

Особый интерес представляет распределение пациентов, перенесших COVID-19, по тяжести течения инфекции. Согласно данным литературы, частота бессимптомного течения COVID-19 достаточно вариабельна, однозначных эпидемиологических данных пока не представлено. В большинстве публикаций частота бессимптомного течения составляет 35-40% [15], но по некоторым данным может превышать 80%. В популяционном исследовании, проведенном на пике заболеваемости COVID-19 в Санкт-Петербурге, бессимптомное течение инфекции зафиксировано в 84,5% случаев среди серопозитивных лиц, прошедших обследование (n=2713), не имевших в анамнезе COVID-19, положительного результата ПЦР [16]. Аналогичные результаты продемонстрированы в отчете Ing A [17] на примере распространения COVID-19 в условиях изолированного круизного лайнера “Ernest Shackleton”, на борту которого находились 217 пассажиров — в 81% случаев COVID-19 протекал бессимптомно, >50% пассажиров лайнера Diamond Princess также имели бессимптомное течение [18]. При сопоставлении полученных данных с опубликованными ранее обращает на себя внимание тот факт, что в 61,5% случаев пациенты с ИМбпST имели симптомное течение COVID-19, что позволяет рассматривать данную категорию как наиболее подверженную риску ССО в ПКП. Кроме того, 74,1% пациентов перенесли COVID-19 в бессимптомной или легкой форме, что вызывает значительную настороженность, и требует проведения дальнейшего обследования и наблюдения за пациентами после COVID-19 вне зависимости от тяжести перенесенной инфекции.

Пациенты, перенесшие COVID-19, характеризовались более низким уровнем креатинина и мочевины и высокими показателями клиренса креатинина, что является следствием сравнительно низкой распространенности ХБП в группе переболевших COVID-19 в целом. Кроме того, для перенесших COVID-19 был характерен более высокий уровень СРБ, чем у пациентов без COVID-19 в анамнезе. В опубликованных отчетах результатов обследования пациентов в ПКП указывается на сохранение повышенного уровня острофазных белков в течение длительного времени после клинического выздоровления [14][19]. В свою очередь, это может являться признаком продолжающегося фонового системного воспалительного процесса. Как известно, пациенты с ИМ и более высоким уровнем СРБ имеют худшие ближайшие и отдаленные прогнозы по сравнению с пациентами, имеющими низкий уровень СРБ [20].

Более высокий уровень тропонина I в основной группе может не только указывать на объем ишемизированного миокарда, но и на признаки ранее описанного, продолжающегося ковидного стрессорного миокардита [21]. Достаточно частой находкой у пациентов с COVID-19 является повышение уровня высокочувствительного тропонина [22], однако достоверных данных о прямом цитопатическом воздействии SARS-CoV-2 на кардиомиоциты крайне мало [23]. В опубликованном обсервационном исследовании [24], по данным магнитно-резонансной томографии сердца, у пациентов с перенесенной COVID-19 выявлены более высокий конечно-диастолический объем, масса миокарда, повышение времени продольной и поперечной релаксации Т1 и Т2. Результаты биопсии миокарда показали наличие гистологических признаков воспаления и лимфоцитарной инфильтрации [24].

Полученные в настоящей работе результаты у пациентов с ИМбпST обеих групп были сопоставлены с данными, опубликованными ранее в крупных отечественных регистрах РЕКОРД 1-3 (РЕгистр острого КОРонарного синДрома), ЛИС 1,3 (Люберецкое Исследование Смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда), Московский регистр [25-28] и международных регистрах EHS-ACSII (Euro Heart Survey on acute coronary syndromes II), EPICOR (long-tErm follow uP of antithrombotic management patterns In acute CORonary syndrome patients) и GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) [29-31]. По демографическим и клиническим характеристикам, сопутствующей патологии пациенты контрольной группы, включавшей пациентов без COVID-19 в анамнезе, сопоставимы с данными регистров, что, несмотря на относительно небольшой объем выборки (n=209), в целом указывает на ее репрезентативность.

Основные ограничения настоящего исследования, обусловлены небольшим объемом выборки, одноцентровым характером исследования, высокой частотой бессимптомного и легкого течения COVID-19 среди пациентов с ИМбпST, что требует проведения отдельного, более детального анализа. Выявленные различия в группе пациентов с ИМбпST, перенесших COVID-19, требуют дальнейшего изучения, проведения корреляционного и факторного анализа.

Заключение

Полученные результаты позволили сформировать “портрет” пациента с ИМбпST, перенесшего COVID-19. Пациенты с ИМбпST, перенесшие COVID-19, статистически значимо моложе, в сравнении с пациентами без COVID-19 в анамнезе. У данных больных реже отмечалась предшествующая ИМ клиника стенокардии напряжения. Пациенты, перенесшие COVID-19, характеризовались более высоким уровнем CРБ и тропонина I в сравнении с пациентами контрольной группы. По объемным и линейным показателям ЭхоКГ значимых различий с группой контроля не выявлено, однако у пациентов, перенесших COVID-19, расчетное СДЛА было значимо выше. Средний срок развития ИМ после перенесенной COVID-19 составил 49 дней [ 34,0; 82,0 ].

Полученные данные позволяют рассматривать перенесенную COVID-19 в ПКП в качестве потенциального триггера более ранней манифестации ишемической болезни сердца в форме ИМ у пациентов, уже имевших иные факторы риска сердечнососудистых заболеваний. Ранние сроки развития ИМбпST после COVID-19, укладывающиеся в интервал “симптоматического периода COVID-19”, указывают на критически важное выделение временных периодов после разрешения острой фазы COVID-19, которые являются наиболее опасными по риску развитию ССО. Эти данные могут внести существенный вклад в оптимизацию диагностических и лечебных мероприятий, направленных на эффективную профилактику развития ССО в ПКП.

Дальнейшее выявление факторов риска ССО, определение их значимости, критических сроков по развитию осложнений после перенесенной COVID-19 в настоящее время представляют большой интерес и являются темой будущих исследований.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.