Плейотропные вазопротективные эффекты высокодозовой терапии аторвастатином на фоне достижения целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов в постинфарктном периоде

Введение

Несмотря на несомненные успехи медицины, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из основных причин смерти взрослого населения в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения в 2016г на долю кардиоваскулярной патологии пришлось 17,9 млн смертей — 43,7% всех причин. В первом десятилетии XXI века наблюдалось прогрессирующее снижение стандартизированных по возрасту коэффициентов преждевременной смертности от основных неинфекционных заболеваний, но в последующем произошло значительное замедление данного процесса [1][2].

Нередко ССЗ развиваются у лиц трудоспособного возраста. В России в 2014г смертность от болезней системы кровообращения составила 19,4% умерших от всех причин в возрасте 35-39 лет и 41,6% в возрасте 55-59 лет [3]. В свою очередь, увеличивающаяся продолжительность жизни населения и высокая распространенность ССЗ сопровождаются ростом показателей инвалидности, накладывая серьезное социально-экономическое бремя на систему здравоохранения и экономику страны в целом. Поэтому внедрены и активно проводятся программы первичной и вторичной профилактики ССЗ [4].

Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) являются одной из основных групп препаратов для лечения пациентов с заболеваниями атеросклеротического генеза, в т.ч. ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым инфарктом миокарда (ИМ) [5]. Механизм действия статинов связан с селективным блокированием фермента, участвующего в превращении 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалонат — предшественник холестерина (ХС). Как следствие, происходит экспрессия рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛНП) в гепатоцитах для восстановления внутриклеточного дефицита с последующим снижением концентрации ХС ЛНП в крови [6].

Помимо прямого гиполипидемического действия статины оказывают важные плейотропные эффекты. В ряде рандомизированных клинических исследований была продемонстрирована роль статинов в снижении сердечно-сосудистой смертности, что вызвало большой интерес к обоснованию полученного эффекта и детальному изучению дополнительных положительных свойств этих препаратов у разных категорий больных [7]. Однако влияние статинов на структурно-функциональные свойства артерий изучено недостаточно. Остается неясным, какие именно звенья вазопротекции обусловлены улучшением липидного профиля, дозозависимым эффектом, а какие плейотропным действием препаратов [8].

К настоящему моменту большая доказательная база плейотропных эффектов получена на фоне лечения аторвастатином. Препарат оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие, улучшает эндотелиальную функцию (ЭФ), стабилизирует атеросклеротические бляшки, влияет на тромбоз [6].

Вместе с тем, безусловный интерес представляет анализ взаимосвязи между достижением целевого уровня (ЦУ) ХС ЛНП и вазопротективным действием аторвастатина в различных участках артериального русла. Изучение указанных аспектов статинотерапии может способствовать углублению представлений о значении этой группы лекарственных средств в первичной и вторичной профилактике ССЗ.

Цель настоящего исследования состояла в изучении гиполипидемического и плейотропных вазопротективных эффектов аторвастатина в зависимости от достижения ЦУ ХС ЛНП у больных ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) в течение 48 нед. наблюдения.

Материал и методы

Рандомизированное одноцентровое открытое проспективное клиническое исследование проводили на кафедре “Терапия” ФГБОУ ВО “Пензенский государственный университет” (ПГУ) [9]. Протокол зарегистрирован Локальным этическим комитетом ПГУ. Все пациенты подписывали информированное согласие.

Критерии включения: ИМпST, подтвержденный электрокардиографией, диагностически значимым повышением тропонина I, коронароангиографией [5][10]; гемодинамически значимый стеноз только одной коронарной артерии при окклюзии других артерий <50%, ствола левой венечной артерии <30%; возраст больных 35-65 лет.

Критериями невключения являлись: сахарный диабет 1 типа; сахарный диабет 2 типа, требующий терапии инсулином; повторный или рецидивирующий ИМ; активные заболевания печени или повышение активности “печеночных” ферментов неясного генеза; хроническая сердечная недостаточность III-IV функционального класса; тяжелая сопутствующая патология; индивидуальная непереносимость статинов.

Всего в исследование включен 141 больной. Завершили 48 нед. наблюдения 125 (88,7%) человек. Причины выбывания из исследования: один пациент умер в остром периоде ИМ из-за разрыва сердечной мышцы; один больной умер на 10 мес. из-за отека легких (по данным аутопсии). Три пациента переехали в другой город; 11 человек прекратили наблюдение по причине низкой приверженности.

Средний возраст пациентов составил 51,2±8,8 лет. Среди больных преобладали мужчины — 109 (87,2%) человек. В первые 24-96 ч от индексного события больных рандомизировали методом генерации случайных чисел в две группы: 1 группа получала аторвастатин в дозе 80 мг/сут. (n=61), 2 группа — в дозе 40 мг/сут. (n=64). Продолжительность терапии составила 48 нед., на протяжении которых больные обеспечивались препаратом.

На 7-9 сут. от начала заболевания, через 24 и 48 нед. лечения проводили комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование на фоне фармакотерапии согласно рекомендациям по ведению пациентов с ИМпST [5].

В биохимическом анализе крови определяли уровни общего ХС (ОХС), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), триглицеридов, мозгового натрийуретического пептида (BNP), С-реактивного белка (СРБ), креатинина с помощью аппарата OLYMPUS AU400 (“Olympus Corporation”, Япония). В дальнейшем рассчитывали уровень ХС ЛНП по формуле Фридвальда и ХС, не входящего в состав ЛВП (ХС неЛВП), представляющего собой разность между ОХС и ХС ЛВП [11], а также скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) по формуле CKD-EPI.

Стандартную эхокардиографию и перечисленные ниже исследования выполняли на ультразвуковом (УЗ) сканере MyLab (“Esaote”, Италия).

Взаимодействие левого желудочка (ЛЖ) и артериального русла изучали с расчетом следующих показателей: Ea — артериальный эластанс, Ea/BSA — артериальный эластанс, приведенный к площади поверхности тела; Ees — конечно-систолический левожелудочковый эластанс, Ees/BSA — конечно-систолический левожелудочковый эластанс, приведенный к площади поверхности тела; Ea/Ees — индекс левожелудочково-артериального сопряжения (ЛЖАС) [12].

Локальную жесткость общих сонных артерий (ОСА) определяли УЗ методом технологией высокочастотного сигнала RF. Регистрировали толщину комплекса интимамедиа (ТКИМ), коэффициент поперечной растяжимости DC, индексы жесткости α и β.

ЭФ оценивали по результатам УЗ исследования плечевой артерии с помощью пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией по модифицированной методике Celermajer D [13]. Определяли потокозависимую вазодилатацию и индекс реактивности (ИРе).

Результаты

Во время проведения исследования действовали согласно Российским рекомендациям по коррекции нарушений липидного обмена VI пересмотра, поэтому ЦУ ХС ЛНП считали значения <1,5 ммоль/л и/или снижение ≥50% от исходных показателей при уровне 1,5-3,5 ммоль/л [14].

Для оценки лабораторных и инструментальных параметров все обследуемые были ретроспективно разделены на группы. Включение в первую группу (n=41) — высокоэффективной терапии (ВЭТ) обусловливалось достижением ЦУ ХС ЛНП на обоих контрольных визитах. Во вторую группу (n=35) — относительно эффективной терапии (ОЭТ) вошли пациенты, у которых достижение ЦУ показателя диагностировалось только через 24 или 48 нед. наблюдения. Третью группу (n=49) — недостаточно эффективной терапии (НЭТ) составили больные, не достигшие ЦУ ХС ЛНП. Сравниваемые лица не отличались по возрасту, полу и ряду показателей (таблица 1). В анализируемых группах проводилась сопоставимая фармакотерапия на протяжении всего периода наблюдения в соответствии с клиническими рекомендациями по ведению больных с ИМпST [5].

В группе ВЭТ 26 (63,4%) человек принимали аторвастатин в дозе 80 мг и 15 (36,6%) пациентов — в дозе 40 мг; в группе ОЭТ — 16 (45,7%) и 19 (54,3%) больных, в группе НЭТ — 19 (38,8%) и 30 (61,2%) человек, соответственно. Лечение аторвастатином в указанных дозах было фиксированным на протяжении всего периода наблюдения и не предполагало титрации дозы, а также проведения комбинированной терапии в соответствии с использовавшимися в период включения больных стандартами оказания помощи при ИМпST.^{1, 2}

Динамика липидных показателей

При анализе показателей липидного профиля на 7-9 сут. выявлены более высокие значения ОХС в группе ВЭТ и ОЭТ по сравнению с группой НЭТ (р<0,05). Уровень ХС ЛНП оказался наибольшим в группе ВЭТ в отличие от сравниваемых групп (р<0,01). Оценка динамики липидного профиля у пациентов группы ВЭТ выявила снижение уровня ОХС через 24 нед. на 48,4% и спустя 48 нед. на 45,3% (р<0,01) за счет уменьшения концентрации в крови ХС ЛНП на 63 и 61%, соответственно (р<0,01). В группе ОЭТ через 24 и 48 нед. выявлено снижение ОХС на 37,1 и 35,5% (р<0,01) за счет уменьшения уровня ХС ЛНП на 47,5 и 45% (р<0,01). В 3-й группе наблюдалась наименее выраженная динамика вышеперечисленных показателей: уровень ОХС снизился на 26,8-21,4%, ХС ЛНП на 33,3-27,8%, соответственно, через 24-48 нед. наблюдения (р<0,01).

Сравниваемые лица не различались по значениям ХС ЛВП на 7-9 сут. от начала заболевания. В группе ВЭТ зарегистрировано снижение уровня ХС ЛВП на 16,7% (р<0,01) к 24 нед. наблюдения (с 1,2 до 1,0 ммоль/л) с последующим повышением до 1,1 ммоль/л к 48 нед. В группах сравнения достоверной динамики показателей ХС ЛВП на протяжении всего периода наблюдения не выявлено (рисунок 1).

При анализе уровня ХС неЛВП значения ≥2,2 ммоль/л в группе ВЭТ на 7-9 сут. зарегистрированы у 36 (87,8%) человек. На фоне эффективной липидснижающей терапии зарегистрировано снижение частоты выявления повышенного уровня этого показателя: через 24 нед. — у 15 (36,6%) пациентов (р<0,05) и через 48 нед. — у 17 (41,5%) человек (р<0,05). У пациентов группы ОЭТ исходно повышенные значения ХС неЛВП отмечены у 26 (74,3%) больных без достоверной динамики через 24 нед. — у 22 (62,9%) пациентов. Через 48 нед. ХС неЛВП ≥2,2 ммоль/л диагностирован у 16 (45,7%) человек (р<0,05). В группе НЭТ уровень ХС неЛВП не изменялся, оставаясь высоким (≥2,2 ммоль/л) на протяжении всего периода наблюдения: на 7-9 сут. — у 41 (83,7%) пациента, спустя 24 и 48 нед. — у 36 (73,5%) и 38 (77,6%) человек, соответственно.

Динамика других лабораторных параметров

По результатам биохимического анализа крови, установлено противовоспалительное действие аторвастатина независимо от достижения ЦУ ХС ЛНП. В группе ВЭТ концентрация СРБ снизилась на 84,8% (р<0,01) через 24 нед. и на 86% (р<0,01) спустя 48 нед. У пациентов 2 группы зафиксировано снижение показателя на 87,4 и 80,1% (р<0,05), в 3 группе — на 81,3 и 79,2% (р<0,01), соответственно (таблица 2).

При определении лабораторного маркера сердечной недостаточности BNP на 7-9 сут. у пациентов ВЭТ его значения оказались значимо выше по сравнению с больными НЭТ (р=0,006). В дальнейшем выявлено значимое уменьшение количества пациентов с повышенным уровнем (≥100 пг/ мл) к окончанию наблюдения в группах ВЭТ — с 17 (41,5%) до 7 (17,1%) больных (р<0,01) и ОЭТ — с 17 (48,6%) до 8 (23%) человек (р<0,01). В 3 группе достоверной динамики показателя не установлено: на 7-9 сут. у 18 (36,7%) пациентов, через 48 нед. у 12 (24,5%) лиц.

Анализ показателей функции почек продемонстрировал достоверное нарастание уровня креатинина на 7,8% и снижение рСКФ на 8% (р<0,01) в группе НЭТ к окончанию наблюдения, что свидетельствует об ухудшении фильтрационной способности почек.

Динамика показателей ЛЖАС

Высокоэффективная терапия аторвастатином сопровождалась улучшением параметров ЛЖАС (таблица 3). В частности, при сопоставимых значениях Ea в сравниваемых группах на 7-9 сут. установлено его уменьшение в группе ВЭТ к середине наблюдения на 7,7% (р<0,05) и на 9,4% (р<0,05) к окончанию исследования. Аналогичные изменения зарегистрированы при изучении Ea, приведенного к площади поверхности тела, который через 24 нед. снизился на 8,9% (р<0,05) и оставался на достигнутом уровне к 48 нед. (р<0,05). В других группах динамики показателей не зафиксировано.

Динамика показателей локального артериального давления и жесткости

Оценка параметров УЗ исследования ОСА технологией RF на 7-9 сут. продемонстрировала сопоставимые значения всех анализируемых показателей в группах сравнения. В дальнейшем в группе ВЭТ выявлено снижение ТКИМ спустя 24 и 48 нед. наблюдения на 6,8-9,9%, индексов жесткости α на 17,6%, β на 17,5-16,5% (таблица 3). В группе ОЭТ на фоне лечения ТКИМ ОСА уменьшилась на 6,2% через 24 нед. и на 8,7% через 48 нед. Регресс индекса жесткости β у пациентов групп ОЭТ и НЭТ на 10,3% и 15%, соответственно, отмечен только к 24 нед. с последующим возвращением к исходным значениям.

Динамика показателей ЭФ

По результатам динамики ИРе в группах сравнения проанализирован тип реакции плечевой артерии в ответ на пробу с реактивной гиперемией. Положительную реакцию диагностировали по увеличению показателя >1,1, что свидетельствует об адекватности ауторегуляторных механизмов сосудистого тонуса. Отрицательную реакцию выявляли при значениях ИРе от 0,9 до 1,1; парадоксальную ‒ при <0,9.

Диагностировано уменьшение частоты отрицательной и прирост положительной реакции по ИРе лишь в группе ВЭТ через 24 и 48 нед. (р=0,04). В свою очередь, в группе ОЭТ отмечалось снижение частоты парадоксальной реакции только на промежуточном визите (рисунок 2).

Обсуждение

Среди всей кардиоваскулярной патологии ИБС сохраняет лидирующие позиции в качестве причины фатального исхода. По данным Wang F, et al. (2021) в 2017г показатель фатального исхода по причине ИБС составил 8,9 млн человек в мире [15]. Несомненно, внушают оптимизм данные Росстата о снижении смертности от ИБС до 453,3 тыс. человек в 2018г vs 625,5 тыс. в 2005г. Летальные исходы от острого ИМ в России снизились с 64,0 до 56,9 тыс. за указанный период, и поиск путей для дальнейшего снижения продолжается [16].

Внедрение реперфузионной терапии с использованием первичного чрескожного коронарного вмешательства или фармакоинвазивной стратегии в первые 12 ч от начала заболевания позволило снизить летальность и нефатальные осложнения [5]. В свою очередь, медикаментозное лечение в рамках государственных гарантий направлено на улучшение качества жизни и отдаленного прогноза.

Гиполипидемическая терапия является обязательным компонентом фармакотерапии пациентов с ИМпST уже с ранних сроков заболевания и должна продолжаться неопределенно долго в постинфарктном периоде. Лечение статинами в максимальных дозах, в первую очередь аторвастатином, сопряжено со снижением риска кардиоваскулярной смерти, нефатального ИМ, мозгового инсульта, коронарной реваскуляризации [17].

На наш взгляд, заслуживало внимания сопоставление вазопротективных эффектов в рамках одного исследования в зависимости от достижения ЦУ ХС ЛНП.

В основе действия ингибиторов ГМГ-КоАредуктазы лежит не только нормализация липидного обмена, но и множество плейотропных эффектов. Ингибирование превращения ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту при приеме аторвастатина предотвращает синтез не только ХС, но и других важных промежуточных соединений — изопреноидов фарнезилпирофосфата и геранилгеранилпирофосфата. Последние участвуют в посттрансляционной модификации и активации внутриклеточных сигнальных белков: ядерные ламинаты, Ras, Rho, Rab, Rac, Ral, Rap и др. [6][7]. В частности, Ras и Rho играют роль в клеточной сигнализации, дифференцировке и пролиферации клеток, миелинизации, регуляции динамики актинового цитоскелета, эндои экзоцитозе. Rho и Rho-ассоциированные киназы (ROCK) участвуют в регуляции сокращения гладкомышечных клеток сосудов. С другим сигнальным белком Rac связывают развитие гипертрофии миокарда, ремоделирование актинового цитоскелета и выработку активных форм кислорода [7][18].

Важно, что нарушение синтеза сигнальных белков сопровождается активацией эндотелиальной NO-синтазы (eNOS), увеличением продукции и биодоступности оксида азота [6]. Антиоксидантный эффект аторвастатина связан с уменьшением образования свободных радикалов в сердце и сосудах, нормализацией экспрессии никотинамидад ениндинуклеотидфосфат-H-(НАДФН)-оксидазы. Препарат вызывает значительное снижение уровня фактора некроза опухоли-1, интерлейкина-6, малонового диальдегида и повышение активности супероксиддисмутазы, что объясняет его кардиопротективное и антиоксидантное действие [19].

Максимально выраженная динамика уровней ХС ЛНП и ОХС закономерно наблюдалась в группе ВЭТ, что обусловлено принципом разделения больных ИМпST на группы. Частота выявления повышенных значений маркера резидуального риска сердечно-сосудистых событий — ХС неЛВП [20] — также снизилась в наибольшей степени на фоне высокоэффективного лечения аторвастатином.

Оценка биохимических маркеров является важным компонентом диагностики и долгосрочного прогнозирования у пациентов с различными вариантами ИБС. Интересно, что динамика концентрации в крови СРБ в группах ВЭТ, ОЭТ и НЭТ не зависела от достижения ЦУ ХС ЛНП. В целом, выраженный регресс СРБ обусловлен не только терапией аторвастатином в высоких дозах, но и окончанием репаративных процессов в миокарде. Важно, что в настоящей работе ВЭТ и ОЭТ аторвастатином сопровождались благоприятным уменьшением патологических значений BNP. Кроме того, при недостижении ЦУ ХС ЛНП отмечено ухудшение почечной функции к 48 нед. наблюдения. В то же время в группах ВЭТ и ОЭТ значения креатинина и рСКФ не претерпели изменений.

Важным фактором сердечно-сосудистой деятельности является ЛЖАС, представляющее собой отношение Ea/Ees [12]. Показатель Ea отражает постнагрузку на сердце и определяется импедансом аорты, общим сосудистым сопротивлением, податливостью и жесткостью артерий, продолжительностью сердечного цикла. Показатель Ees характеризуется сократимостью и систолической жесткостью ЛЖ. В клинической практике используют инвазивные и неинвазивные методики определения ЛЖАС, основанные на оценке диаграммы “давление-объем” [12][21].

В физиологических условиях динамическое взаимодействие ЛЖ и артериального русла обеспечивает оптимальный сердечный выброс и артериальное давление для перфузии органов и тканей [22]. Потеря эластичности и повышение жесткости артериальной стенки увеличивают постнагрузку на ЛЖ. Как следствие, повышается потребность миокарда в кислороде, перфузионное давление в коронарных артериях снижается. Развиваются гипоксия и ишемия миокарда, ухудшается систолическая и диастолическая функции ЛЖ [12].

Оценка ЛЖАС имеет независимую диагностическую и прогностическую ценность и может использоваться для уточнения стратификации риска и мониторинга терапевтических вмешательств при различной кардиоваскулярной патологии [12]. Согласно данным Antonini-Canterin F, et al. (2013), показатель Ea/Ees независимо коррелирует с уровнем BNP и прогнозирует фатальные исходы в отдаленном периоде у пациентов с ИМ в анамнезе [23]. В группах сравнения параметр ЛЖАС не претерпел изменений. Однако у пациентов группы ВЭТ отмечено благоприятное снижение Ea, в т.ч. приведенного к площади поверхности тела, что отражает улучшение системного Ea и уменьшение результирующего периферического сосудистого сопротивления [24].

В соответствии с согласованным мнением российских экспертов [25], артериальная жесткость представляет собой интегральный показатель, отражающий комплексное воздействие неблагоприятных сердечно-сосудистых факторов на протяжении жизни. Поэтому представляется целесообразной регистрация показателей сосудистой ригидности у пациентов в постинфарктном периоде для оценки эффективности проводимой фармакотерапии и прогноза. Вазопротективные эффекты статинов были продемонстрированы в ряде исследований у пациентов с различными ССЗ. В частности, применение статинов у пациентов с ИМпST оказывает позитивное действие на артериальную стенку: восстанавливает структурное и функциональное состояние эндотелия, уменьшает объем атеросклеротической бляшки, адгезию лейкоцитов и тромбоцитов, сокращает продукцию провоспалительных цитокинов, снижая частоту повторных сердечно-сосудистых событий [6][26].

Интересно отметить, что в некоторых испытаниях регистрировался дозозависимый эффект аторвастатина по влиянию на сосудистое русло [26][27]. В исследовании Virani SS, et al. (2014) улучшение структурно-функциональных свойств артерий наблюдалось только при достижении целевых значений ХС ЛНП [28]. Таким образом, влияние статинов на артериальную стенку связано не только с гиполипидемическим эффектом, но и их плейотропным действием, которое обусловлено снижением экспрессии матриксных металлопротеиназ, активацией протеинкиназы Akt, увеличением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) и выработки оксида азота, а также подавлением свободных радикалов [29].

Примечательно, что в настоящем исследовании только у пациентов группы ВЭТ зарегистрировано максимально выраженное улучшение ТКИМ и показателей жесткости ОСА на протяжении всего времени наблюдения. Улучшение ЭФ в этой группе проявлялось снижением частоты отрицательной и увеличением положительной реакции плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию.

Ограничения исследования. Ограничениями настоящего исследования являются отсутствие комбинированной гиполипидемической терапии и титрации аторвастатина 40 мг при недостижении ЦУ ХС ЛНП в соответствии с актуальными в период включения больных стандартами оказания помощи при ИМпST.

Заключение

В настоящее время не вызывает сомнений важность раннего назначения аторвастатина в высокой дозе уже в первые часы от начала ИМ, что обусловлено как его гиполипидемическим действием, так и множеством плейотропных эффектов. Результаты настоящего исследования демонстрируют важность достижения ЦУ ХС ЛНП для максимально выраженной благоприятной динамики BNP, характеристик ЭФ и артериальной системы. Представляется целесообразным периодический контроль липидного спектра для своевременного выявления снижения гиполипидемического эффекта и медикаментозной коррекции. Это важно, поскольку наиболее выраженные плейотропные эффекты аторвастатина отмечены только в группе ВЭТ на протяжении всего 48-недельного периода наблюдения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.