Возможности применения нестероидных противовоспалительных препаратов в период пандемии COVID-19. Резолюция Экспертного совета Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний

С 2020г в центре внимания мирового сообщества находится пандемия, вызванная новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), и ее последствия для здравоохранения и экономики. Появление COVID-19 явилось серьезным вызовом для клиницистов, ученых и организаторов здравоохранения, поставив перед ними не только задачу своевременного выявления инфицированных лиц, но и необходимости оказания медицинской помощи пациентам с инфекцией, характеризующейся комплексным патогенезом и непредсказуемым течением. До сих пор подходы к управлению COVID-19 остаются предметом дискуссий и причиной интенсивного изучения средств профилактики, лечения и контроля течения данной инфекции.

1 октября 2021г по инициативе Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний состоялся Экспертный совет, посвящённый возможностям применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в период пандемии COVID-19. В нем приняли участие клиницисты, имеющие богатый опыт ведения пациентов терапевтического профиля с коморбидной патологией, а также внесшие большой вклад в борьбу с COVID-19 в области изучения течения заболевания и организации оказания помощи пациентам.

В качестве специалистов Экспертного совета выступили:

• директор ФГБУ “НМИЦ ТПМ” Минздрава России, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Минздрава России, член-корреспондент РАН, профессор Драпкина Оксана Михайловна;
• заведующий кафедрой пульмонологии Сеченовского университета, главный внештатный специалист пульмонолог Минздрава России, членкорреспондент РАН, профессор Авдеев Сергей Николаевич;
• заместитель директора по научной работе ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, член-корреспондент РАН, профессор Горелов Александр Васильевич;
• заместитель директора по научной работе и инновационному развитию ФГБУ “НМИЦ ФПИ” Минздрава России, профессор Чуланов Владимир Петрович;
• заведующая отделом метаболических заболеваний костей и суставов ФГБНУ “НИИР им. В.А. Насоновой”, профессор Алексеева Людмила Иванова;
• профессор кафедры нервных болезней Сеченовского университета Данилов Андрей Борисович;
• профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии Сеченовского университета Табеева Гюзель Рафкатовна;
• доцент кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины Первого СанктПетербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова Пчелинцев Михаил Владимирович.

Одними из ранних симптомов COVID-19 являются лихорадка и интоксикация — головная боль, общая слабость, миалгии, артралгии. Наблюдение за больными после перенесенной COVID-19 позволило установить, что ряд этих проявлений может длительное время персистировать и после выздоровления, подтвержденного лабораторно, влияя на качество жизни пациентов и требуя применения симптоматических противовоспалительных препаратов. Помимо этого, стоит принять во внимание, что большинство пациентов с COVID-19 имеют легкую форму течения заболевания, что позволяет ограничиться амбулаторным лечением, а значит использовать преимущественно симптоматические безрецептурные препараты. Таким образом, применение симптоматических средств для контроля проявлений инфекции, а также при ряде сопутствующих заболеваний — частое явление в клинической практике. Основную роль в управлении данными симптомами и улучшении их переносимости играют НПВП и ненаркотические анальгетики-антипиретики (парацетамол). В начале пандемии значимое положение НПВП как препаратов симптоматического лечения COVID-19 подтверждалось включением данного класса в версии 1 (29.01.2020) Временных методических рекомендаций “Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)” [1].

Однако вскоре после этого безопасность применения НПВП, в частности ибупрофена, у пациентов с COVID-19 подверглась сомнению. Данное событие инициировалось письмом нескольких ученых, которое было опубликовано 11 марта 2020г в журнале The Lancet. Respiratory medicine под заголовком “Подвержены ли пациенты с артериальной гипертонией и сахарным диабетом повышенному риску заражения COVID-19?” [2]. Его авторы предложили гипотезу, что поскольку коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) связывается со своими клетками-мишенями через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (АПФ-2), который экспрессируется эпителиальными клетками легких, кишечника, почек и кровеносных сосудов. Повышенная экспрессия АПФ-2 может способствовать увеличению риска заражения и развитию тяжелого течения и фатальных осложнений COVID-19. Известно, что экспрессия АПФ-2 увеличивается на фоне приема ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом, артериальной гипертонией и другими патологиями, требующими подобной терапии. Кроме того, активность рецептора АПФ-2 может быть увеличена тиазолидиндионами и ибупрофеном. Примечательно, что упоминание ибупрофена в данном контексте было связано с одной фундаментальной работой на животных, изучившей модель фиброза миокарда при сахарном диабете, и показавшей, что ибупрофен может проявлять защитные свойства в отношении развития фиброза миокарда путем увеличения активности АПФ-2 [3]. Подобный повод для включения ибупрофена в круг препаратов, способствующих увеличению экспрессии рецептора АПФ-2 и потенциально негативно сказывающихся на риске заражения, и плохого прогноза при COVID-19, лишний раз подчеркивает, что до принятия решений и публичных заявлений важно, чтобы теоретическая предпосылка была проверена на практике, а именно в условиях клинических испытаний.

Таким образом, отмеченное выше заявление ученых, затронувшее НПВП, способствовало развитию активной дискуссии в международном профессиональном сообществе, а также стало причиной ряда исследований, которые ставили своей целью изучить безопасность применения НПВП, а именно их влияние на частоту заражения, течение и прогноз, в т.ч. в сравнении с парацетамолом у пациентов с COVID-19.

Работа Wong AY, et al. [4] была посвящена изучению влияния НПВП на исходы пациентов с COVID-19. По ее итогам был сделан вывод о снижении риска смерти, связанной с COVID-19, у пациентов, принимавших НПВП, по сравнению с не принимавшими НПВП — отношение рисков (ОР) 0,78, 95% доверительный интервал (ДИ): 0,64- 0,94. Это позволило авторам заключить, что негативные эффекты применения НПВП при лечении COVID-19 не обнаружены.

Другие авторы [5] ставили перед собой цель оценить, связано ли использование ибупрофена при COVID-19 с более тяжелым течением заболевания по сравнению с приемом парацетамола или отсутствием приема жаропонижающих средств. В этом ретроспективном когортном исследовании (n=403, средний возраст участников — 45 лет) учитывали факт использования ибупрофена за неделю до постановки диагноза COVID-19 и на протяжении всего COVID-19. Результаты продемонстрировали, что 44% пациентов имели жалобы на лихорадку, из них 32% облегчали симптомы с помощью парацетамола и 22% с помощью ибупрофена. По итогам в группе ибупрофена летальный исход был зафиксирован в 3,4% случаев, в группе без ибупрофена данный показатель составил 2,8% пациентов (p=0,95). 10,3% пациентов из группы ибупрофена нуждались в респираторной поддержке по сравнению с 11% из группы, не использующей ибупрофен (различия между группами были недостоверны). На основании этих данных исследователи заключили, что прием ибупрофена в когорте пациентов с COVID-19 не был связан с худшими клиническими исходами по сравнению с парацетамолом или отсутствием использования жаропонижающих средств.

Другое многоцентровое обсервационное исследование [6] взрослых пациентов с COVID-19 в Великобритании изучило связь между рутинным использованием НПВП (ибупрофен, напроксен, диклофенак, целекоксиб) и исходами у госпитализированных пациентов с COVID-19. Среди 1222 пациентов, соответствующих критериям включения, 54 (4,4%) имели историю регулярного приема НПВП до госпитализации. Внутрибольничная летальность оказалась сопоставима у пациентов, принимавших и не принимавших НПВП — 25,9% и 29,5%, соответственно (p>0,05). Это послужило поводом к выводу о том, что рутинное использование НПВП не связано с более высокой смертностью от COVID-19 у госпитализированных пациентов, в связи с чем пациентам можно рекомендовать продолжение приема этих препаратов.

Неоднозначность сложившейся ситуации вокруг НПВП подчеркивается также наличием публикаций, в которых представлены любопытные данные, поднимающие вопрос о возможных терапевтических эффектах ибупрофена при COVID-19. Согласно наблюдениям, после проникновения в организм хозяина вирус SARS-CoV-2 способен снижать уровень АПФ-2 на поверхности инфицированных клеток и тем самым изменять соотношение АПФ/АПФ-2 в пользу преобладания провоспалительного АПФ, что приводит к повышению уровня ангиотензина II и уменьшению уровня ангиотензина 1-7, снижая его защитные и противовоспалительные эффекты. Итогом этого пути становится повышение выработки фактора транскрипции NFκB, который активирует производство других воспалительных медиаторов. При этом ибупрофен продемонстрировал способность ингибировать NF-κB, а также других медиаторов воспаления, например, таких как интерлейкин-6 [7]. Предполагается, что иммунная дисрегуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и связанное с этим преобладание провоспалительных медиаторов могут играть центральную роль в патогенезе COVID-19, развитии “цитокинового шторма” и индукции острого повреждения легочной ткани. Снижение экспрессии АПФ-2 в организме может объяснить более тяжелое течение COVID-19 у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как сахарный диабет, артериальная гипертония и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, для которых важны протективные функции АПФ-2. Более высокая экспрессия АПФ-2 с последующим использованием антагонистов к рецепторам ангиотензина может привести к продукции сосудорасширяющего ангиотензина 1-7 и защитить клетки от острого повреждения. Следовательно, есть предпосылки того, что ибупрофен может оказывать положительное влияние на SARS-CoV-2, если используется вместе с антагонистами к рецепторам ангиотензина [8].

Обсуждая аспекты применения НПВП при COVID-19, эксперты совета отметили однозначность позиции ключевых экспертных организаций в сфере здравоохранения на применение НПВП в эпоху пандемии COVID-19. Согласно заявлению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), “в настоящее время нет свидетельств появления тяжелых нежелательных явлений, обращения за скорой медицинской помощью, влияния на выживаемость и качество жизни у пациентов с COVID-19 в результате применения НПВП” [9]. Солидарны с ВОЗ Министерство здравоохранения Российской Федерации [10] и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), которые заявляют, что “в настоящее время FDA не располагает научными доказательствами, связывающими применение НПВП, таких как ибупрофен, с ухудшением симптомов COVID-19. Агентство продолжает расследование этого вопроса и сообщит публично, когда будет доступна дополнительная информация” [11]. Эксперты выразили озабоченность ситуацией вокруг понимания клиницистами безопасности применения НПВП для симптоматического лечения COVID-19 и сопутствующих заболеваний в период пандемии в связи с тем, что это лишает пациентов с показаниями к приему НПВП возможности контроля симптомов заболеваний, поскольку парацетамол обладает рядом побочных эффектов. Кроме того, ограничением при использовании парацетамола является его преимущественно анальгетическое и жаропонижающее действие, но не противовоспалительное, которое, напротив, относится к арсеналу свойств НПВП. Вышеперечисленное стало поводом, чтобы изменить положение парацетамола в иерархии приоритетной симптоматической терапии в ревматологии. Более того, по мере роста объема данных о распространенности, течении и патогенезе постковидного синдрома, появляется все больше подтверждений, что противовоспалительные свойства НПВП могут играть одну из ведущих ролей в его контроле.

По итогам дискуссии эксперты пришли к следующим выводам:

1. Актуальность повышения уровня АПФ-2, как фактора, увеличивающего риск заражения вирусом SARS-CoV-2 и тяжесть течения COVID-19, остается дискутабельной.

2. Научные данные, убедительно доказывающие факт повышенного риска заражения вирусом SARS-CoV-2 у пациентов, принимающих НПВП, к настоящему времени отсутствуют.

3. Применение НПВП с целью облегчения симптомов инфекции у пациентов с уже развившимся COVID-19 не может влиять на риски инфицирования.

4. ВОЗ, Минздрав России, FDA, Европейское агентство по лекарственным средствам, медицинские ассоциации стран Европы поддерживают продолжение использования НПВП по показаниям, изложенным в инструкции, в т.ч. при COVID-19, с учетом традиционного профиля рисков и противопоказаний, присущих этому классу препаратов.

5. Сохранение позиций НПВП как значимого компонента симптоматического лечения инфекции и сопутствующих заболеваний в условиях пандемии COVID-19 представляется важным.

6. При определении места НПВП в лечении COVID-19 стоит принимать во внимание возрастающее значение этого класса препаратов в управлении постковидным синдромом, имеющим воспаление как один из компонентов поддержания активности заболевания.

7. Ввиду того, что широкий круг пациентов принимает НПВП независимо от наличия или отсутствия COVID-19, важно акцентировать внимание на возможности развития нежелательных явлений на фоне приема НПВП и назначать данный класс препаратов с учетом общеизвестных рисков.

8. Важно продолжать активно проводить образовательные мероприятия, которые позволяли бы доносить до коллег свойства, показания и противопоказания применения НПВП в ежедневной практике врачей у пациентов с COVID-19.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего разрешения в данной статье.