Преимущество длительной комбинированной фармакотерапии с использованием бета-адреноблокатора в сочетании с эплереноном у больных, перенесших острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

Введение

Распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) вследствие ремоделирования сердца после острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST (ОКСпST) не снижается, несмотря на активное внедрение новых технологий в виде успешной реваскуляризации инфаркт-зависимой коронарной артерии методом первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Следует отметить, что вне зависимости от возраста полная реваскуляризация в раннем периоде ОКСпST является установленным фактом, влияющим на улучшение краткосрочного и долгосрочного прогноза, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, позднего неблагоприятного ремоделирования сердца, которое может быть основным фактором риска годовой смертности и отсроченной манифестации сердечной недостаточности (СН) [1][2]. ОКСпST является наиболее частой первичной причиной развития СН с низкой фракцией выброса (ФВ) (СНнФВ) левого желудочка (ЛЖ) и с умеренно низкой ФВ (СНунФВ) [3-5]. При этом клинические исходы таких больных остаются неудовлетворительными: с пятилетней выживаемостью больных ~50% независимо от фенотипа ХСН, что соответствует ожидаемой выживаемости при неметастатическом раке [6].

Патологическое ремоделирование сердца у больных ХСН с низкой ФВ (ХСНнФВ) можно предотвратить с помощью фармакотерапии нейрогормональными модуляторами, включающими комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), β-адреноблокатора (БАБ) и антагониста минералокортикоидных рецепторов (АМКР). Рекомендованными БАБ у больных с ХСНнФВ являются бисопролол, карведилол, метопролола сукцинат и небиволол [7]. В исследовании НЕМЕЗИДА–ХСН (Небиволол против метопролола: сравнительное рандомизированное исследование у больных хронической сердечной недостаточностью) доказано, что небиволол играет роль в профилактике патологического ремоделирования в поздние сроки после перенесенного ОКСпST [8]. В исследовании SENIORS (Study of Effects Nebivolol Intervention on Otcomes and Rehospitalization in Seniors with Heart Failure) небиволол снижал комбинированную первичную конечную точку смертности от всех причин или госпитализаций по сердечно-сосудистым заболеваниям в общей популяции (35% пациентов имели ФВ ЛЖ 35-50%). Метаанализ индивидуальных данных пациентов 11 исследований, стратифицированных по исходной ФВ ЛЖ, показал, что БАБ улучшают ФВ ЛЖ, а также прогноз у пациентов СНнФВ при синусовом ритме, в т.ч. в подгруппе пациентов с ФВ ЛЖ 40-49%. Данный метаанализ включал больных из исследования SENIORS [9]. Показано, что у больных с СНунФВ ишемического генеза небиволол, подавляя маркеры деградации коллагена [10][11], воздействовал на процесс ремоделирования миокарда [12]. Однако на сегодня отсутствуют данные рандомизированных клинических исследований длительной фармакотерапии небиволола у больных с СНунФВ, перенесших ОКСпST.

Следует отметить, что альдостерон играет ключевую роль в патофизиологии СН. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II могут не подавлять выработку альдостерона в течение длительного времени, что позволяет ему оказывать патологическое влияние на фиброз миокарда и ремоделирование сердца. В исследовании, включающем 1663 пациентов с ФВ ЛЖ <35%, установлено, что блокада рецепторов альдостерона спиронолактоном в дополнение к стандартной терапии существенно снижает риск как развития тяжелой СН, так и смерти от нее у больных с тяжелой СН [13]. Метаанализ влияния АМКР у пациентов, включенных в исследования RALES (Randomized Aldactone Evalution Study), EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) и TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure With an Aldosterone Antagonist), показал, что cердечно-сосудистая смертность и смертность от всех причин снижались с помощью АМКР без существенной гетерогенности между исследованиями или возрастом (молодой или пожилой) [14].

АМКР влияют на улучшение сердечно-сосудистого прогноза у больных с СНнФВ и дисфункцией ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда [15]. Доказано, что эплеренон эффективно снижает уровни N-терминального пропептида проколлагена III типа, когда исходные значения повышены, это ограничивает образование маркеров внеклеточного матрикса в постинфарктном периоде у пациентов без СН, а также металлопротеиназы-1, металлопротеиназы-9, тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 у пациентов с ХСН с умеренно низкой ФВ (ХСНунФВ) [10][11][16].

В настоящее время установлено, что только 1 из 4 пациентов с ОКСпST с низкой ФВ ЛЖ назначается АМКР в течение 3 мес. после госпитализации, несмотря на имеющиеся доказательства высокого уровня ее эффективности для данной категории больных [17]. По результатам ретроспективного анализа исследования TOPCAT у пациентов с ФВ ЛЖ ≥45% установлено, что спиронолактон снижал частоту госпитализаций по поводу СН у пациентов с ФВ ЛЖ <55% [18], также было определено, что лечение с помощью АМКР может быть рассмотрено у пациентов с СНунФВ [17].

Таким образом, исследование влияния терапии небивололом и комбинацией небиволола с эплереноном у больных ХСНунФВ, перенесших ОКСпST, представляет особый интерес.

Цель — провести сравнительный анализ влияния длительной фармакотерапии (12 мес.) с использованием небиволола и его комбинации с эплереноном на структурные и функциональные показатели сердца у больных с ХСНунФВ после перенесенного ОКСпST.

Материал и методы

Исследование проводилось на кафедре госпитальной терапии НИУ “БелГУ” (БОКБ Святителя Иоасафа, Региональный кардиохирургический центр, г. Белгород) и кафедре внутренних болезней КГМУ (КГК Больница скорой медицинской помощи, г. Курск).

Обследовано 130 больных ОКСпST, с эффективной реваскуляризацией миокарда методом ЧКВ на фоне ХСНунФВ (41-49%), средний возраст больных составил 53,6 [ 46-57] лет. Десять больных выбыли из исследования по причине отказа от участия (по личным причинам). Критерии включения: первичный ОКСпST с эффективной реваскуляризацией миокарда методом ЧКВ в первые 4 ч от начала заболевания, умеренно сниженная ФВ ЛЖ 41-49%, функциональный класс по Killip I, наличие информированного согласия пациентов на участие в исследовании. Критерии невключения: ОКС без подъема сегмента ST, ФВ ЛЖ <40%; осложнения в ранний период (гемодинамически значимые нарушения ритма сердца, тромбозы стента, значимые кровотечения, механические осложнения), сахарный диабет 1 и 2 типов, брадикардия (частота сердечных сокращений <60 уд./мин), синдром слабости синусового узла, синоатриальные блокады, атриовентрикулярная блокада II-III ст.; выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.); клинически значимая гиперкалиемия (содержание калия в сыворотке крови в начале лечения >5,0 ммоль/л), острая и хроническая почечная недостаточность (концентрация креатинина в плазме крови >2 мг/дл у мужчин или >1,8 мг/дл у женщин); беременность; заболевания щитовидной железы; феохромоцитома; бронхиальная астма; облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей с симптомами ишемии в состоянии покоя (IV стадия по Фонтейну); сопутствующие острые воспалительные, инфекционные, онкологические заболевания; хронические заболевания в стадии обострения; острая и хроническая печеночная недостаточность; отказ больного от динамического наблюдения, обследования и лечения. Продолжительность периода наблюдения составила 12 мес.

Все пациенты находились на стандартной медикаментозной терапии: тикагрелор (Брилинта, “Астра Зенека”, Великобритания) 90 мг 2 раза/сут., ацетилсалициловая кислота (Кардиомагнил, “Такеда ГмбХ”, Германия) 75 мг/сут., периндоприл (Престариум, “Сервье”, Франция) 5-10 мг/сут. или при непереносимости валсартан (Вальсакор, “КРКА”, Словения) 40-80 мг 2 раза/сут., амлодипин (Нормодипин, “Гедон Рихтер”, Венгрия) 5-10 мг/сут., розувастатин (Крестор, “Астра Зенека”, Великобритания) 10-20 мг/сут.

В последующем все пациенты случайным образом (с помощью таблицы случайных чисел) были разделены на 2 группы терапии: первую группу составили больные, получающие небиволол, вторую группу — небиволол и эплеренон. Исходные характеристики в исследуемых группах больных по основным демографическим, анамнестическим, клиническим и лабораторным показателям были сопоставлены (таблица 1). Среднесуточная доза небиволола (“Небилет”, “Берлин Хеми”, Германия) в первой группе больных составила 5,4±2,3 мг/сут., во второй группе 5,6±2,1 мг/сут. Среднесуточная доза эплеренона (“Инспра”, Pfizer PGM, Франция) составила 50 мг/сут.

Результаты

Проведен сравнительный анализ влияния длительной (12 мес.) фармакотерапии с применением небиволола (группа 1) и комбинации небиволола с эплереноном (группа 2) на структурно-функциональные характеристики миокарда ЛЖ у больных ХСНунФВ, перенесших ОКСпST. В первой группе установлен рост ФВ ЛЖ на 7,2% (p<0,05), снижение ИНЛС — на 13,0% (p<0,05), увеличение соотношения Е/А на 11,1% (р<0,05) и уменьшение показателя Е/e' на 7,2% (р<0,05) (таблица 2).

Во второй группе больных, при добавлении эплеренона к оптимальной базовой терапии, установлено достоверное увеличение ФВ ЛЖ на 16,0% (p<0,01), уменьшение ИКСО ЛЖ на 17,9% (р<0,01) и ИНЛС на 26,7% (p<0,01), при этом значимо снизился показатель ИММЛЖ на 22,2% (р<0,01). Обращает на себя внимание положительный эффект эплеренона на диастолическую функцию ЛЖ. Показатель отношения Е/А достоверно увеличился на 22,2% (<0,01), при этом Е/e' значимо уменьшился на 29,6% (р<0,01).

Следует отметить, что результаты настоящего исследования согласуются с данными, полученными в субанализе EPHESUS (Eplerenone PostAcute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) у больных СНнФВ [19]. В представленной работе у больных с ХСНунФВ после перенесенного ОКСпST с изначально сохранной функцией почек и отсутствием гиперкалиемии, уровень калия также оставался в пределах нормальных значений на протяжении длительной терапии эплереноном.

Таким образом, у больных с ХСНунФВ после перенесенного ОКСпST сравнительный анализ динамики структурно-функциональных показателей ЛЖ в двух группах фармакотерапии показал достоверное преимущество комбинации небиволола с эплереноном (таблица 3). Комбинированная терапия сопровождалась более значимым влиянием на ФВ ЛЖ (р<0,05), ИКСО (р<0,05), ИНЛС (р<0,05), ИММЛЖ (р<0,01), а также диастолическую дисфункцию в виде значимого увеличения Е/А (р<0,05) и снижения Е/e' (р<0,01).

Обсуждение

Несмотря на то, что в последних руководствах ESC (European Society of Cardiology) была введена новая категория классификации СН, включающая пациентов с умеренно низкой ФВ (41-49%), этот подтип все еще недостаточно определен и плохо представлен в большинстве клинических исследований. Среди больных с ОКСпST доказана связь между тяжестью СН и смертностью [20], а в сравнительно недавнем исследовании Song PS, et al. [21] определена эффективность назначения БАБ у больных с СНунФВ после острого инфаркта миокарда. Полагают, что одним из патогенетических механизмов прогрессирования СН является резкое снижение выработки оксида азота (NO), т.к. дефицит NO прямо связан со степенью тяжести декомпенсации (чем выше ФК, тем более выражена эндотелиальная дисфункция, связанная с дефицитом NO). Установлено положительное влияние небиволола на динамику ФВ ЛЖ у больных с СНнФВ за время наблюдения [8][22]. В нашем исследовании в первой группе больных с СНунФВ после ОКСпST отмечено улучшение как систолической функции в виде увеличения ФВ ЛЖ, так и диастолической — в виде роста соотношения Е/А и снижения показателя Е/e'.

Эплеренон является одним из нейрогуморальных модуляторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Однако исследования с использованием АМКР при инфаркте миокарда без СН или с СНунФВ малочисленны, что не дает точных данных для оценки его воздействия на снижение заболеваемости и смертности в данной категории больных [23][24]. Результаты проведенного исследования доказали значительную положительную динамику как структурных (в виде уменьшения ИКСО, ИНЛС, ИММЛЖ), так и функциональных показателей (в виде роста ФВ и нормализации Е/А и Е/е’) при применении эплеренона в длительной комплексной фармакотерапии больных с СНунФВ после ОКСпST.

Это свидетельствует о способности комбинации небиволола с эплереноном за счет активного влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему снижать формирование фиброза миокарда [25], уменьшать жесткость миокарда у больных с ХСНунФВ после перенесенного ОКСпST.

Ограничением нашего исследования является малая выборка, а также исключение у больных с ОКСпST сопутствующей патологии.

Заключение

Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о том, что применение эплеренона в комплексной терапии пациентов с ХСНунФВ, перенесших ОКСпST с успешной реваскуляризацией миокарда методом ЧКВ способствует торможению процессов ремоделирования миокарда, снижению индексированных объемных показателей, повышению сократительной способности ЛЖ, улучшению диастолической функции миокарда ЛЖ и, тем самым, препятствует прогрессированию ХСН.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.