Прогностическая значимость тропонина I в оценке сердечно сосудистого риска в российской популяции. По результатам многоцентровых исследований ЭССЕ-РФ1 и ЭССЕ-РФ2

Введение

Определение общего сердечно-сосудистого риска (ССР) стало первостепенной задачей в практике врача, начиная с конца прошлого века, когда была представлена модель риска, основанная на данных Фремингемского исследования [1]. С тех пор прошло четверть века. Новые модели и шкалы определения риска появились в Европе, Америке и других странах [2][3]. Однако все они имеют один общий дефект — недостаточную точность определения риска, которая нередко приводит как к его недооценке, так и переоценке [4].

В последние годы важным направлением развития кардиологии является поиск параметров, уточняющих степень риска. Были получены данные, демонстрирующие новые возможности для оценки риска из числа новых показателей, в частности, сердечных тропонинов [5].

Новые технологии определения тропонинов высокочувствительным методом и возможности с помощью низких концентраций так называемого высокочувствительного сердечного тропонина I (high-sensitivity cardiac Troponin I, hs-cTnI) выявлять лиц высокого ССР позволили высказать гипотезу о том, что сердечный тропонин Т (cTnT) и hs-cTnI можно использовать для рестратификации ССР в общей популяции [6]. По уровню hs-cTnI можно судить об активности различных патофизиологических процессов, включая некроз и апоптоз кардиомиоцитов [7]. Тропонин продемонстрировал свои диагностические и прогностические способности не только при острых поражениях миокарда, но и при ассоциации с сердечно-сосудистыми событиями в ряде длительных проспективных исследований, в которых он оказался независимым предиктором смерти от сердечно-сосудистых причин, развития инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и др. [8-10]. Преимуществом данного биомаркера является относительная простота оценки в рутинной практике и невысокая стоимость теста.

Для понимания роли hs-cTnI в оценке ССР в сравнении с уже известными биомаркерами было проведено крупнейшее в Европе исследование (BiomarCaRE; 2007-2013гг), в котором были проанализированы уровни hs-cTnI у 74738 человек из 10 популяционных когорт Европы. Были получены данные по распределению уровней hs-cTnI в популяциях Европы и положительные ассоциации с факторами риска (ФР) и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и всех причин [11][12].

В Российской Федерации (РФ) до последнего времени популяционный анализ уровня hs-cTnI и его ассоциаций с ССЗ и их ФР не проводился. Впервые в 2022г было проведено пилотное исследование по оценке распределения уровня hs-cTnI в выборке населения Вологодской области [13]. На этой выборке были изучены ассоциации тропонина с ФР ССЗ и Systematic COronary Risk Evaluation (SCORE), а также потенциальная значимость уровня hs-cTnI в оценке риска ССЗ в общей популяции населения 35-64 лет. Кроме того, впервые в РФ был проведен анализ прогностических возможностей hs-cTnI в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на популяционном уровне [14].

Результаты классификации пациентов с различным уровнем риска по европейским критериям hs-cTnI сравнивали со стандартными критериями риска по SCORE. Было показано, что точность определения риска по SCORE в нашей популяции недостаточна и часть выборки должна быть реклассифицирована.

Анализ результатов показал, что выживаемость статистически значимо выше в категориях низкого риска по сравнению с лицами, находящимися в категориях умеренного и высокого риска, определенных по уровню hs-сТnI в нашей популяции. Связь между уровнем hs-cTnI и конечной точкой (КТ) осталась значимой и при поправке на SCORE. Повышенная концентрация hs-сTnI статистически значимо ассоциируется с более высокой частотой любых сердечно-сосудистых событий среди населения 35-64 лет без ИМ и ОНМК в анамнезе, а добавление уровня hs-cTnI в модель риска SCORE может повысить точность определения ССР [14].

Основное ограничение выполненного пилотного исследования — недостаточная продолжительность наблюдения и, соответственно, недостаточное число исходов — КТ. Ограничением исследования являлось также его проведение на выборке одного региона РФ. Тем не менее, удалось получить значимые ассоциации между уровнем hs-сTnI и КТ, что, в свою очередь, может служить доказательством целесообразности определения уровня этого биомаркера в сыворотке крови для оценки ССР среди российского населения. Очевидно, что продолжение изучения связи концентрации hs-сTnI с популяционным риском в масштабах нескольких российских территорий, поможет преодолеть указанное ограничение пилотного исследования.

Цель исследования — оценить значимость уровня hs-cTnI для стратификации ССР у российских мужчин и женщин трудоспособного возраста по результатам многоцентрового исследования.

Материал и методы

Исследование базируется на данных наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) [15]. В данной работе использовались результаты обследования участников исследования ЭССЕ-РФ1 и ЭССЕ-РФ2, включающие Вологодскую, Волгоградскую, Ивановскую, Омскую, Рязанскую и Тюменскую области, Краснодарский, Красноярский и Приморский края, республики Карелия и Северная Осетия (Алания). Исследование было одобрено Независимым этическим комитетом федерального государственного бюджетного учреждения "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России). Каждый участник исследования подписал информированное согласие, включающее разрешение на использование биообразцов для целей научных исследований.

В исследовании ЭССЕ-РФ использовалась систематическая стратифицированная многоступенчатая случайная выборка, сформированная по территориальному принципу на базе лечебно-профилактических учреждений. Краткое описание: 1 шаг — случайно отбирались поликлиники; 2 шаг — в каждой поликлинике случайно отбирались врачебные участки; 3 шаг — на каждом участке случайно отбирали домохозяйство, из которого приглашали подходящего по возрасту и полу потенциального участника обследования. Более подробно протокол представлен ранее [15].

Всего обследовано 13976 человек обоего пола в возрасте 25-64 лет.

Обследование включало:

• Опрос по стандартной анкете, содержащей информацию о социально-демографических данных (пол, возраст, образование, достаток), статусе курения и анамнезе заболеваний.
• Физикальное обследование: антропометрические измерения: рост, вес, окружность талии (ОТ) и индекс массы тела (ИМТ). Артериальное давление (АД) и частоту пульса измеряли дважды, на правой руке, в положении сидя автоматическим тонометром OMRON. В анализ включали среднее из двух измерений.
• Биохимические показатели. Пробоподготовку, т.е. получение сыворотки и плазмы крови проводили в лечебно-профилактических учреждениях региона сразу после взятия крови по стандартной методике. Образцы сыворотки и плазмы крови (далее биообразцы) замораживали после аликвотирования при температуре -25^С в пробирках типа эппендорф по 500-1000 мкл. Из региона не более чем через 2 нед. образцы доставляли в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России на сухом льду при температуре -50^С. Хранились образцы при температуре -70^ С. Определяли уровни общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности, ХС липопротеи- нов высокой плотности, триглицеридов, высокочувствительного С-реактивного белка, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации (CКФ), определенной по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney disease — Epidemiology Collaboration).
• Дополнительно из биообразцов, хранящихся в биобанке ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России с 2013-2014гг и 2017гг, в конце 2020г были определены концентрации hs-сТnI. Уровень hs-cTnI измеряли с ноября по декабрь 2020г в образцах сыворотки крови, хранимых при -70^С, с помощью иммунохемилюминисцентного анализа с микрочастицами, используя реактивы Architect Stat High Sensitive Troponin I (Abbott) на автоматизированном анализаторе Architect i2000sr (Abbott, Abbot Park IL). Нижний порог определения hs-сТnI составил 1,1 пг/мл, диапазон измерений: 0-50000 пг/мл.

Для каждого участника устанавливался статус курения: курит или не курит в настоящее время. Ожирение определялось как ИМТ ≥30 кг/м² и/или ОТ ≥102 см для мужчин и ≥88 см женщин (абдоминальное ожирение). Артериальная гипертония (АГ) диагностировалась при уровне систолического АД ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического АД ≥90 мм рт.ст., или при приеме антигипертензивных препаратов. Наличие заболевания регистрировалось при положительном ответе на вопрос "Говорил ли Вам врач, что у Вас имеются следующие заболевания?". Индивидуальные уровни ССР определялись c помощью шкалы SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation). Значения SCORE <1% определялись как низкий риск, 1-4% — умеренный, 5-9% — высокий и ≥10% — очень высокий риск [2].

Аналогично исследованию BiomarCaRE участников разделили на три группы в соответствии с уровнем hs-сТnI в зависимости от пола. Для мужчин: <6 пг/мл, 6-12 пг/мл и >12 пг/мл; для женщин: <4 пг/мл, 4-10 пг/мл и >10 пг/мл.

В проспективное когортное наблюдение, в котором собирались КТ, включены выборки из населения указанных выше регионов, за исключением Волгоградской области и республики Северная Осетия (Алания). Сбор КТ осуществлялся один раз в два года с помощью прямого и непрямого контактов. В первую очередь устанавливали жизненный статус участника, затем причины смерти и новые случаи ССЗ. Данные по смертности получены из регионального регистра с закодированными причинами смерти по международной классификации болезней (МКБ-10). Заболеваемость проверялась и уточнялась по историям болезни и в Фонде обязательного медицинского страхования. Кроме того, регистрировали первое нефатальное заболевание: ИМ и/или ОНМК.

Исследование ассоциаций уровня hs-cTnI со SCORE и КТ было проведено в популяции ≥35 лет без ССЗ в анамнезе и включало 10417 человек. Медиана периода наблюдения для всей выборки составила 5,2 [ 3,8; 6,2] лет. Для исследования ЭССЕ-РФ1 — 6,2 [ 5,4; 6,7] лет, для исследования ЭССЕ-РФ2 — 3,8 [ 3,7; 3,9] лет.

За время наблюдения получено 222 жестких КТ (смерть от ССЗ или нефатальный ИМ), что составило 2,14% выборки. Также выявлено 325 комбинированных КТ (смерть от ССЗ или нефатальный ИМ или нефатальное ОНМК) — 3,13% выборки.

В выборке без ССЗ в анамнезе (лица, ранее перенесшие ИМ и/или ОНМК) выявлено 178 жестких КТ и 261 комбинированная КТ.

Статистический анализ. Статистический анализ проведен в среде R 4.1. Непрерывные параметры представлены средним и стандартным отклонением (M±SD) или медианой и интерквартильным размахом [Me (Q25; Q75)]. Качественные показатели описаны относительными частотами в процентах. Оценка различий между двумя независимыми выборками для непрерывных параметров проведена с использованием критерия Манна-Уитни, для дискретных — точного двустороннего критерия Фишера. Зависимость логарифма уровня hs-cTnI от возраста оценивалась при помощи линейной регрессии. Ассоциации между уровнем hs-cTnI и бинарными ФР оценивали при помощи квантильной регрессии [16], между уровнем hs-cTnI и КТ — при помощи модели пропорциональных рисков Кокса. Оценка реклассификации шкалы SCORE при помощи уровня hs-cTnI проведена с использованием таблиц реклассификации и NRI (net reclassification improvement index) [17]. Уровень статистической значимости при проверке каждой из гипотез принят равным 0,05.

Проспективная часть исследования выполнена в рамках государственного задания на 2020-2022гг № АААА- А20-120013090086-0 к ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" Минздрава России, Москва "Факторы риска ХНИЗ, их значение для прогноза здоровья населения различных возрастных групп в некоторых регионах РФ. Оценка влияния на заболеваемость и смертность (популяционное исследование)". Исследование было выполнено при финансовой поддержке компании ЭББОТ (Abbot Diagnostics), США.

Результаты

В таблице 1 представлены данные по распределению уровня hs-cTnI в половозрастных подгруппах. Обращает на себя внимание более высокий уровень hs-cTnI в выборке мужчин по сравнению с женщинами в каждой возрастной группе (p<0,001). Рисунок 1 демонстрирует увеличение медианы hs-cTnI в зависимости от возраста как у мужчин, так и у женщин.

У мужчин средний уровень hs-cTnI нарастает со скоростью 2,5% в год, у женщин — со скоростью 3,5% в год. По данным пилотного исследования в Вологодской выборке ЭССЕ-РФ эти показатели составляли: 2,6% в год у мужчин и 5,9% в год у женщин, (p<0,001 для обоих полов) [13].

Анализ ассоциаций уровня hs-cTnI с ФР ССЗ проводился с использованием трех моделей: 1) однофакторный анализ с поправкой на регион, 2) однофакторный анализ с поправкой на пол, возраст и регион (таблица 2) и 3) многофакторный анализ. Следует отметить, что при коррекции по полу, возрасту и региону практически все факторы, включенные в анализ, достоверно ассоциированы с изменением медианы hs-cTnI, однако в многофакторной модели большинство этих связей исчезает и остаются статистические ассоциации с АГ, ожирением, сахарным диабетом, уровнями общего ХС и С-реактивного белка, а также ОНМК и СКФ.

У участников со значением SCORE >5% (группа высокого риска) медиана hs-cTnI выше на 1,5 (1,37-1,63; p<0,001). С учетом поправки на пол и возраст эти цифры уменьшаются до 0,6 (0,43-0,77; р=0,000).

Как уже упоминалось, исследование КТ проведено в популяции ≥35 лет. В таблице 3 приведены результаты анализа ассоциации КТ и уровня hs-cTnI. В частности, превышение уровня 12 пг/мл у мужчин и 10 пг/мл у женщин ассоциировано с увеличением риска наступления жесткой КТ в 3,39 (1,91-6,03) раза и риска наступления комбинированной КТ в 2,69 (1,6-4,52) раза.

Полученные результаты позволили провести реклассификацию групп риска сравнительно со шкалой риска SCORE с последующей оценкой индекса реклассификации NRI для категориальных переменных [18]. Выборка была разделена по категориям SCORE предварительно без добавления уровня hs-cTnI: зеленый цвет — низкий риск, желтый — умеренный и красный — высокий и очень высокий (рисунок 2).

Согласно SCORE, 4066 человек составили группу умеренного риска. Из них, после добавления в число показателей уровня hs-cTnI, 3306 (81%) человек имели hs-cTnI ≤6/4 пг/мл (мужчины/женщины), и потому были перемещены в группу низкого риска. В то же время 201 (5%) участник имел уровни hs-cTnI >12/10 пг/мл (мужчины/женщины), и потому перешли в группу высокого риска. Оказалось, что частота жесткой КТ в группе умеренного риска по SCORE составила 1,7%. В то же время, в подгруппе низкого риска по hs-cTnI она составила 1,4%, а в подгруппе высокого риска — 7%. Подобная реклассификация значима: для жесткой КТ NRI =13%, для комбинированной NRI =11% (p<0,001 для обеих КТ).

Анализ по полу показал, что в группе мужчин реклассификация значима для жесткой и комбинированной КТ, NRI =19 и 20%, соответственно (p<0,001 для обеих КТ); в группе женщин — NRI =11 (p<0,05) и 3% (p>0,05), соответственно.

Обсуждение

Настоящее исследование является первым в РФ анализом возможности прогнозировать ССР на популяционном уровне на основании количественного определения hs-сТnI. Результаты пилотного исследования, которые вошли в настоящий анализ, не противоречат полученным данным.

Полученные ранее результаты классификации пациентов с различным риском по уровню hs-cTnI, выполненного с учетом европейских критериев, при сравнении со стандартной шкалой риска SCORE показали, что точность определения риска по SCORE в нашей популяции недостаточна и часть выборки должна быть реклассифицирована. У мужчин по мере нарастания уровня hs-cTnI подтверждена достоверно более высокая вероятность развития как жесткой, так и комбинированной КТ в группах умеренного, высокого и очень высокого риска, формируемых на основании шкалы SCORE. У женщин такой ассоциации выявлено не было для комбинированного исхода; это, в частности, может быть обусловлено все еще относительно малым сроком наблюдения и, соответственно, недостаточным количеством КТ, что неудивительно для женщин данного возраста. Это послужило основанием включить в анализ ассоциаций с КТ всю выборку без учета пола.

Полученные нами результаты согласуются с основными результатами исследования ARIC (Atherosclerosis Risk In Communities), в котором >8 тыс. пациентов в возрасте 54-74 лет без клинических признаков ССЗ наблюдались в течение 15 лет. Повышенный уровень hs-сТnI (≥3,8 пг/мл, 5 квинтиль) ассоциировался с более высокой частотой развития ишемической болезни сердца, ишемического инсульта, ССЗ, связанных с атеросклерозом, по сравнению с лицами, имеющими низкий уровень hs-сТnI ≤1,3 пг/мл (1 квинтиль). Примечательно, что уровень 5 квинтиля в исследовании ARIC (3,7 пг/мл) был существенно ниже европейского (5,9 пг/мл) [8].

В настоящем исследовании нам удалось сравнить прогностическое значение hs-cTnI у мужчин и женщин, хотя число исходов преобладает в мужской когорте и ассоциации с КТ среди женщин выражены несколько слабее и менее достоверно, чем у мужчин. В то же время, в исследовании ARIC для случаев ишемической болезни сердца повышенные показатели hs-cTnI ассоциировались с несколько бóльшим риском нежелательных явлений у женщин, чем у мужчин. Аналогичные данные получены в популяционном исследовании здоровья HUNT (The Nord-Trøndelag Health Study). Однако в исследовании, проведенном в Рейкьявике [18], и проспективном исследовании пожилых жителей Упсалы PIVUS (Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors) [19] различий в ассоциациях между полами выявлено не было.

Следует помнить, что наша выборка относительно молодая и находится в трудоспособном возрасте в отличие от многих популяций, например, исследования ARIC.

В настоящей работе показано, что повышенная концентрация hs-сTnI статистически значимо ассоциируется с более высокой частотой любых сердечно-сосудистых событий в выборке населения 35-64 лет без ИМ и ОНМК в анамнезе, а добавление уровня hs-cTnI к модели риска SCORE достоверно повышает точность определения ССР. После добавления к модели риска уровня hs-cTnI, 201 человек перешел в группу высокого риска (7%). Таким образом, приведенная реклассификация может свидетельствовать, как о недостаточной точности SCORE, так и о высоком популяционном риске.

Найденные значимые ассоциации между уровнем hs-сTnI и исходами могут служить доказательством целесообразности определения уровня этого биомаркера для оценки ССР российского населения.

Заключение

Анализ результатов индивидуальных данных выборки 35-64 лет (без ИМ и ОНМК в анамнезе) из российских регионов показал, что повышенный уровень hscTnI является независимым предиктором возникновения любых сердечно-сосудистых событий, а добавление его в шкалу SCORE улучшает прогнозирование рисков этих событий, особенно у мужчин. Полученные в исследовании данные позволяют надеяться, что определение уровня hs-cTnI будет играть значительную роль в оценке ССР, а также будет использовано для улучшения прогноза развития ССЗ в российской популяции.

Благодарности. Авторы благодарят сотрудников отдела эпидемиологии хронических неинфекционных заболеваний, сотрудников лаборатории "Банк биологического материала" и Клинико-диагностической лаборатории. Большая благодарность участникам исследования ЭССЕ-РФ1 и ЭССЕ-РФ2.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.