Сердечная ресинхронизирующая терапия: потенциал для модификации аритмического риска

Введение

Высокая медико-социальная значимость хронической сердечной недостаточности (ХСН) обусловлена не только вероятностью инвалидизации, но и риском развития летальных исходов, связанных с острой декомпенсацией сердечной деятельности вследствие снижения сократимости либо возникновения устойчивых желудочковых тахиаритмий (ЖТ). Сердечная ресинхронизирующая терапия (СРТ) — интервенционный метод лечения ХСН, направленный, прежде всего, на коррекцию электромеханической диссинхронии и улучшение сократительной способности миокарда левого желудочка (ЛЖ) [1]. Несмотря на активное изучение разных эффектов СРТ, единая точка зрения в вопросах влияния СРТ на клинически значимые конечные точки, все еще не достигнута.

Авторы крупного метаанализа, объединив результаты 28 ранее проведенных исследований (7605 пациентов), доказали наличие ассоциации между ответом на СРТ и частотой ЖТ — 13 vs 29% в пользу ответивших на СРТ (р<0,0001) [2]. Согласно недавно представленному анализу данных исследования MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial-Cardiac Resynchronization Therapy) СРТ снижало риск возникновения ЖТ на 32% [3]. В то же время авторы шкалы MADIT-ICD (Implantable Cardioverter-Defibrillator) Benefit Score, разработанной на основании клинических данных и информации о конечных точках 4-х исследований MADIT с участием >4500 больных c ХСН, наличие СРТ отнесли к факторам, оказывающим влияние на вероятность неаритмической смерти, не включив в состав предикторов ЖТ [4]. Существует мнение, что даже супер-ответ на СРТ не снижает риск ЖТ [5]. Более того, обсуждается, что левожелудочковая стимуляции из рубцовой области может оказывать потенциально проаритмогенный эффект [6].

Неоднозначность отношения к влиянию СРТ на риск ЖТ во многом связана с гетерогенностью подходов к оценке эффекта СРТ и отсутствию стандартизованного определения "положительного ответа" на СРТ [2]. В большинстве исследований наличие ответа на СРТ определяется по уменьшению конечного систолического объема (КСО) ЛЖ либо увеличению фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Согласно ранее полученным на сравнительно небольшой когорте больных c ХСН собственным результатам, уменьшение КСО ЛЖ на ≥15% ассоциируется со снижением 2-летней сердечно-сосудистой летальности, в то время как прирост ФВ ЛЖ на ≥5% чувствителен к модификации аритмического риска [7].

Изучение терапевтических возможностей СРТ представляет несомненный интерес с позиций оценки эффективности и организации предимплантационного скрининга больных c ХСН, что подчеркивает актуальность представленного исследования.

Цель работы — оценить влияние СРТ на риск возникновения устойчивых ЖТ у больных ХСН с кардиовертером-дефибриллятором (ИКД), имплантированным для первичной профилактики внезапной сердечной смерти.

Материал и методы

Отбор больных

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО "Астраханский ГМУ" Минздрава России (протокол № 3 заседания ЛЭК от 30.12.2021г), представлен в публичном регистре clinicaltrials.gov (NCT05539898). После подписания информированного согласия на участие в исследовании пациенты были подвергнуты стандартному общеклиническому обследованию.

В исследование включались больные с ХСН II-IV функционального класса и ФВ ЛЖ ≤35%, которым в период 2013-2020гг проводилась имплантация ИКД с целью первичной профилактики внезапной сердечной смерти. Большинство пациентов с ХСН IV функционального класса при отсутствии показаний к проведению СРТ находились в листе ожидания на трансплантацию сердца. Критерии невключения: гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная дисплазия правого желудочка, верифицированные наследственные каналопатии, наличие показаний к кардиохирургическому вмешательству (реваскуляризации, коррекции клапанной недостаточности).

Имплантация и программирование ИКД

При наличии выраженных нарушений внутрижелудочковой проводимости в соответствии с действующими национальными рекомендациями имплантировался ИКД с функцией СРТ (СРТ-Д) [8]. Остальным больным имплантировался двухкамерный ИКД. Имплантация устройств проводилась согласно принятым методикам [9][10]. Биполярный или квадриполярный левожелудочковый электрод имплантировался при помощи системы доставки в одну из вен коронарного синуса. Предпочтительной для имплантации была боковая вена сердца, обычно располагающаяся над зоной поздней активации ЛЖ у больных с полной блокадой левой ножки пучка Гиса.

Опрос и программирование ИКД проводили интраоперационно, на 4-5 сут. и через 3 мес. после имплантации устройства, далее 1 раз в 12 мес. Параметры, устанавливаемые для стимуляции, выбирались, исходя из необходимости лечения брадикардии (у больных с ИКД без функции СРТ). В случае имплантации СРТ-Д для обеспечения стимуляции ЛЖ выбирался вектор с меньшим порогом стимуляции и отсутствием стимуляции диафрагмального нерва. Подбор предсердно-желудочковой задержки осуществляли таким образом, чтобы обеспечить максимальный (~100%) процент бивентрикулярной стимуляции. Межжелудочковая задержка определялась по минимальной продолжительности стимулированного желудочкового комплекса на электрокардиограмме. При наличии возможности для подбора задержек использовались автоматические алгоритмы производителей.

Параметры детекции и электротерапии ЖТ были подробно описаны авторами ранее [11].

Послеоперационное наблюдение

Включенные в исследование пациенты получали оптимальную медикаментозную терапию сердечной недостаточности и наблюдались кардиологами центра, в котором была проведена имплантация. Во время визитов в клинику (через 6, 12, 18, 24 мес.) при тестировании ИКД устанавливалось возникновение первичной конечной точки, в качестве которой выступал впервые возникший устойчивый пароксизм ЖТ (продолжительностью ≥30 с), детектированный в "мониторной" зоне ЖТ, либо пароксизм ЖТ, потребовавший применения электротерапии (антитахикардитической стимуляции или шоковой терапии). Дополнительно проводилась трансторакальная эхокардиография для выявления пациентов, ответивших на СРТ приростом ФВ ЛЖ на ≥5% от исходного уровня.

Статистический анализ

Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов проводилась в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2010. Статистический анализ осуществлялся с использованием программы IBM SPSS Statistics 26. Протокол статистического анализа был подробно описан авторами ранее [1].

Результаты

Исходно в протокол послеоперационного наблюдения вошли 470 больных. Досрочно выбыли из исследования 82 больных: сердечно-сосудистая летальность была зарегистрирована у 38 больных, по некардиальным причинам умерли 7 пациентов, 5 пациентов были направлены на трансплантацию сердца, в 32 случаях не удалось установить связь с больными. Результаты наблюдения оставшихся 388 пациентов были подвергнуты дальнейшему анализу. Было установлено, что в группе ИКД было больше больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и чаще регистрировались ассоциированные с ИБС состояния: постинфарктный кардиосклероз и перенесенные процедуры, направленные на реваскуляризацию миокарда (таблица 1).

Изучаемая аритмическая конечная точка возникла в среднем через 21 (0,6) мес. после имплантации у 104 (27%) больных: у 30% в группе ИКД и у 24% в группе СРТ-Д (р=0,142).

В группе СРТ-Д у 118 (53%) пациентов проводимая СРТ была признана эффективной: у ответивших на СРТ ФВ выросла с 27 (22-32) до 38 (33-45)% (р=0,0001). Абсолютный прирост ФВ ЛЖ составил: <35% — 48 (41%) больных, 36-40% — 36 (30%) больных, у оставшихся 34 (29%) пациентов значение этого показателя на фоне СРТ составило >40%.

Было установлено, что у больных, ответивших на СРТ, частота ЖТ была достоверно ниже: 15 vs 32% в группе неэффективной СРТ. Влияние эффективной СРТ на исследуемый аритмический риск продемонстрировано и результатами анализа выживаемости (рисунок 1).

Полученные данные показали, что увеличение ФВ ЛЖ на ≥5% снижало вероятность возникновения ЖТ в 3 раза — отношение шансов (ОШ)=0,34; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,13-0,86 (р=0,02). Статистически значимая модификация аритмического риска была верифицирована при увеличении ФВ ЛЖ до значений 36-40% (рисунок 2).

Обсуждение

Представленный в статье материал является частью проводимого исследования, направленного на поиск новых предикторов ЖТ у больных с имплантированными двухкамерными и 3-камерными ИКД.

Опубликованные за последние годы работы подвергают сомнению возможности эффективной СРТ оказывать положительное влияние на частоту возникновения ЖТ. Так, Linhart М, et al. пришли к выводу о наличии ассоциаций между возникновением пароксизма ЖТ и наличием миокардиального рубца, подчеркнув отсутствие влияния СРТ на эту конечную точку [12]. Стоит заметить, что авторы этого исследования определяли эффективность СРТ по уменьшению КСО ЛЖ на ≥15%, а достаточно длительный период наблюдения (медиана составила 45 (24-75) мес.) мог снизить прогностическую ценность сделанных выводов. Тот же критерий эффективности использовался и исследователями из Японии, также не обнаружившими потенциала СРТ в модификации аритмического риска [13].

Имеются данные, напротив, свидетельствующие о значительном снижении риска возникновения ЖТ на фоне СРТ [14]. В относительно небольшом одноцентровом исследовании авторы также пришли к выводу, что регистрация эхокардиографических критериев ответа на СРТ ассоциируется со снижением частоты ЖТ (ОШ=0,14; p=0,005) [15].

Нами было установлено, что увеличение ФВ ЛЖ даже на ≥5% в ходе проведения СРТ следует рассматривать в качестве важного предиктора модификации аритмического риска. Сформулированные выводы соответствуют ранее опубликованным данным, полученным на меньшей когорте больных c ХСН [7]. ФВ ЛЖ, не являясь показателем сократительной способности, отражает только изменение объемов ЛЖ. Представляя собой отношение ударного объема к конечному диастолическому, ФВ отражает структурные изменения ЛЖ. По всей видимости, увеличение этого показателя во время проведения СРТ указывает на модификацию аритмогенного субстрата ЛЖ, а значит, ассоциируется со снижением риска ЖТ. В крупном многоцентровом наблюдательном исследовании BioCONTINUE (BIOtronik Study to Assess the CONTINUation of Existing Risk of Ventricular Arrhythmias After CRT-D Replacement for Patients with Primary Prevention Indication) также было продемонстрировано, что отсутствие прироста ФВ ЛЖ до 40% ассоциировалось с повышенным риском ЖТ после смены устройства (ОШ=3,5; р=0,004), а в случае увеличения ФВ ЛЖ ≥40% риск ЖТ был минимальным (5,7%) [16].

В соответствии с представленными данными подобный положительный эффект СРТ максимально проявляется при достижении ФВ ЛЖ величины 36-40%. Значения показателя, лежащие вне указанного диапазона, не позволяют утверждать о развитии обратного ремоделирования ЛЖ, ассоциированного со снижением аритмического риска. Вместе с тем, эти результаты должны интерпретироваться с позиций сохранения минимальной частоты первой манифестации ЖТ в группе больных, ответивших приростом ФВ ЛЖ >35%, которая в настоящем исследовании составила 7,6%. Сохранение аритмического риска при длительном наблюдении за больными с супер-ответом на СРТ было отмечено и другими исследователями [5].

Ограничения исследования. В проведенном исследовании частота больных с ХСН, ответивших на СРТ, составила 53%, в то время как другими исследователями указываются значительно более высокие значения этого показателя [17]. Стоит подчеркнуть, что набор участников в исследование проводился с 2013г, по этой причине у части больных ответ на СРТ мог быть не достигнут по ряду объективных причин, связанных с несовершенством систем доставок, отсутствием квадриполярных электродов для стимуляции ЛЖ, особенностями программирования имплантированных устройств. На частоту регистрации конечной точки могло оказать влияние и появление новых классов препаратов для лечения ХСН, обладающих антиаритмическим эффектом [18].

Заключение

Эффективная СРТ обладает потенциалом для модификации аритмического риска у больных с ХСН и сниженной ФВ ЛЖ.

Увеличение ФВ ЛЖ на ≥5% у больных с имплантированными СРТ устройствами снижает риск возникновения ЖТ в 3 раза.

Полученные результаты указывают на необходимость поиска путей оптимизации СРТ в случае недостаточного увеличения ФВ ЛЖ даже при улучшении клинического статуса больного с ХСН.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.