Минеральная плотность кости и показатели костного обмена у мужчин с хронической сердечной недостаточностью различного генеза

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является частым, неблагоприятным исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), причем тяжесть прогноза при ХСН сопоставима с онкологическими заболеваниями [1]. Распространенность ХСН в европейской части Российской Федерации составляет 8,2%, доля пациентов с ХСН III-IV функционального класса (ФК) — 3,1% [2]. Общая смертность пациентов любого ФК ХСН за 9-летний период наблюдения составляет 6,0%, что выше популяционной в 10,1 раза (отношение шансов =10,1, р<0,0001) [2].

С целью улучшения прогноза пациентов с ХСН, поддержания физической активности и качества жизни, все большее внимание уделяется сопутствующим заболеваниям. ХСН сопровождается широким спектром метаболических нарушений в опорно-двигательном аппарате, жировом обмене, мышечной ткани, которые могут привести к потере веса вплоть до сердечной кахексии [3]. В ряде исследований была показана связь ХСН с низкой костной массой, которая является суррогатным маркером остеопороза (ОП) [4][5].

ОП широко распространен в Российской Федерации, и особую значимость имеет осложнение в виде перелома проксимального отдела бедра (ПОБ), характеризующегося высокой летальностью [6]. В крупном исследовании [7] пожилых мужчин и женщин с ХСН после перенесенного остеопоротического перелома бедра смертность увеличивалась в ~2 раза по сравнению с лицами с ХСН без перелома. В другом крупном популяционном когортном исследовании [8] за 5-летний период наблюдения у больных ХСН было отмечено на 30% больше переломов, чем у пациентов без ХСН.

Современные данные свидетельствуют об общих факторах риска (ФР) у ХСН и ОП. Среди них выделяют возраст, постменопаузу, курение, низкую физическую активность, ограничение пребывания на солнце, почечную дисфункцию, сахарный диабет (СД). Предполагают, что патофизиология ХСН и остеопоротических переломов может также иметь некоторые общие механизмы. Экспериментальные исследования показывают, что гиперальдостеронизм, являющийся ключевым компонентом патогенеза ХСН, также может быть причиной потери костной массы у данных пациентов [9]. Другим потенциальным общим патофизиологическим механизмом развития ХСН и ОП является действие матриксных белков, таких как коллаген 1-го типа, протеогликан, остеопонтин и остеонектин, которые содержатся в компонентах костного и сосудистого матрикса [10]. Матриксные белки играют важную роль как в формировании костной ткани, так и в развитии атеросклероза. Повышенная продукция цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α) также может лежать в основе патогенеза как сердечной недостаточности, так и ОП [11]. Свой вклад в изменение процессов ремоделирования костной ткани и потерю костной массы при ХСН также вносят, по всей вероятности, окислительный стресс, гипоперфузия костной ткани и дефицит питания при кахексии [12].

Вышесказанное позволяет рассматривать пациентов с ХСН как группу высокого риска по снижению костной массы и развитию остеопоротических переломов. Понимание причинно-следственной связи ХСН и ОП, а также вклад общих ФР является предметом научных дискуссий и может послужить платформой для профилактических и терапевтических мероприятий, направленных на оба состояния.

Цель — оценить минеральную плотность кости (МПК) и показатели костного обмена у мужчин с ХСН различного генеза.

Материал и методы

Настоящее исследование проведено на базе ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. В одномоментное исследование включено 100 мужчин в возрасте 20-70 лет, подписавших информированное согласие. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Основную группу составили 60 пациентов с ХСН I-III ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New-York Heart Association) и фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤50%, диагностированной не менее чем за 1 год перед включением в исследование. Критериями включения в основную группу явились мужской пол, стабильное течение заболевания, отсутствие госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН в течение последних 6 мес., отсутствие изменений в составе групп препаратов для лечения ХСН в течение 6 мес. до включения в исследование, в случае приема петлевых диуретиков — прием препарата на протяжении >6 мес. В контрольную группу вошли 40 мужчин без ХСН, среди них 20 человек с гипертонической болезнью 1-2 стадии и 20 здоровых лиц. Критерии невключения для всех групп: наличие хронических заболеваний, влияющих на костный обмен — аутоиммунные и онкологические заболевания, миеломная болезнь и другие гематологические заболевания, тяжелая печеночная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <35 мл/мин), гиперфункция щитовидной железы, синдром Кушинга, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма, СД 1 и 2 типа, ревматоидный артрит и заболевания соединительной ткани; сопутствующая или в прошлом терапия бисфосфонатами, кальцитонином, эстрогенами, глюкокортикостероидами, цитостатиками, препаратами витамина D или кальция, варфарином; инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних 6 мес. перед исследованием, ревматические пороки сердца, инфекционный эндокардит; алкогольная, токсическая, дисгормональная кардиомиопатии; участие пациента в исследованиях лекарственных препаратов. Проводился опрос пациентов, включающий информацию о ФР ССЗ и ОП, сопутствующих заболеваниях и принимаемых препаратах, регистрировались антропометрические показатели (рост, вес), артериальное давление и частота сердечных сокращений. Всем мужчинам выполнялся тест шестиминутной ходьбы, для оценки клинического состояния у пациентов с ХСН использовали шкалу (ШОКС) в модификации В. Ю. Мареева, 2000.

В сыворотке крови определялись следующие биохимические показатели: кальций общий, фосфор неорганический, общая щелочная фосфатаза (ОЩФ), витамин D, паратгормон (ПТГ), альдостерон. Для подтверждения диагноза ХСН измерялся уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP). Маркер костной резорбции С-концевой телопептид коллагена 1 типа (СТх) и маркер костеобразования N-концевой пропептид проколлагена 1 типа (Р1NР) исследовали с помощью электрохемилюминесцентного метода.

МПК позвоночника (L1-L4), шейка берда (ШБ) и ПОБ измеряли с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Hologic (Delphi W,
США). Показатели МПК оценивались как в абсолютных значениях (г/см²), так и в величинах стандартного отклонения (SD). Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения диагноз низкой костной массы устанавливался для мужчин <50 лет на основании Z-критерия при значении -2SD и ниже, для мужчин ≥50 лет по T-критерию (остеопения от -1 до -2,5SD,
ОП от -2,5SD и ниже).

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Institute Inc., USA). Для непрерывных величин представлено среднее значение (М) и SD, а также медиана (Me) и интерквартильный размах [Q25; Q75]. При анализе межгрупповых различий для показателей, измеренных по интервальным шкалам, вычисляли значения параметрического t-критерия Стьюдента и непараметрического критерия точной вероятности Фишера. Также был использован набор непараметрических критериев, содержащий тесты ANOVA-1-WAY и тесты Вилкоксона, Краскела-Уоллеса, Ван-дер-Вардена и Сэвиджа. При корреляционном анализе рассчитывали линейные корреляции по Пирсону и ранговые корреляции по Спирмену. Значимость различий между распределениями ранговых показателей в таблицах сопряженности оценивали с помощью критерия χ² Пирсона. Для оценки отношения шансов клинико-инструментальных и лабораторных показателей в изменении костной массы было использовано многомерное моделирование с расчетом пошаговых регрессий. Достоверными считались результаты при р<0,05.

Результаты

Характеристика пациентов в целом по группам представлена в таблице 1. Медиана возраста в основной группе составила 57 [ 50; 64] лет, в группе сравнения — 56 [ 46; 63] лет. Группы были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), частоте избыточной массы тела и ожирения и различались по частоте курения и артериальной гипертензии (АГ). В группе ХСН пациенты чаще принимали ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина, β-блокаторы (ББ), антагонисты минералокортикоидных рецепторов, статины, петлевые диуретики, прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), антиаритмические препараты, антиагреганты в сравнении с контрольной группой.

Среди причин ХСН наиболее часто выступала сочетанная сердечно-сосудистая патология: сочетание АГ с ишемической болезнью сердца (ИБС) у 57%, АГ с фибрилляцией предсердий у 15%. Среди пациентов с ИБС инфаркт миокарда перенесли 50%. Различные варианты кардиомиопатий встречались у 28% пациентов. При этом большинство пациентов имели атеросклеротический генез ХСН (65%), остальные 35% по данным доплеровского ультразвукового исследования и ангиографии не имели атеросклеротического поражения сосудов. Низкую ФВ ЛЖ (<40%) имели 48% пациентов, промежуточную ФВ ЛЖ (40-50%) — 52% мужчин.

Согласно классификации В. Х. Василенко Н. Д. Стражеско более половины пациентов с ХСН имели 2А стадию заболевания (57%), 20% — 1 стадию, 23% — 2Б стадию. Согласно классификации по NYHA и ШОКС подавляющее число пациентов отнесены к I-II ФК ХСН (рисунок 1).

У мужчин с ХСН отмечалось снижение МПК в зависимости от повышения ФК во всех измеряемых участках скелета (рисунок 2). Выявлена значимая отрицательная корреляционная связь между ФК ХСН по NYHA и показателями МПК L1-L4 (r=-0,41, p<0,01), МПК ШБ (r=-0,53, p<0,001), ПОБ (r=-0,52, p<0,001). Аналогичная взаимосвязь определена между ФК ХСН по ШОКС и показателями МПК L1-L4 (r=-0,45, p<0,001), ШБ (r=-0,51, p<0,001), ПОБ (r=-0,50, p<0,001). В многомерном регрессионном анализе подтвержден независимый характер взаимосвязи ФК ХСН с МПК L1-L4 (β=
-0,135, p=0,0003), ШБ (β=-0,122, р=0,0001), ПОБ (β=-0,127, р=0,0001) с учетом возраста, ИМТ, NT-proBNP, теста шестиминутной ходьбы.

При оценке МПК позвоночника, ШБ и ПОБ не было обнаружено достоверных различий в средних показателях между основной и контрольной группами (таблица 2). Согласно приведенным ранее критериям низкая МПК у мужчин <50 лет обнаружена у 23% лиц с ХСН и 18% контрольной группы (р=0,328), у мужчин ≥50 лет остеопения выявлена у 35% пациентов основной группы и 34% контрольной группы (р=0,314), ОП — у 17% и 10% (р=0,321), соответственно.

Дефицит витамина D выявлен у 62% больных с ХСН и 52% группы контроля (р=0,36), недостаточность витамина D — у 23 и 35% (р=0,32), соответственно. По уровню сывороточного витамина D достоверных различий между группами не выявлено. Медианы показателей фосфора неорганического, ОЩФ, ПТГ и альдостерона были значимо выше в группе ХСН, но не выходили за рамки референсных значений. Концентрация маркера костеобразования P1NP в сыворотке крови была значимо ниже в основной группе в сравнении с группой контроля. По среднему уровню маркера костной резорбции СТх достоверные различия между группами отсутствовали, однако значения СТх выше референсных отмечены у 7% больных ХСН и не встречались среди пациентов контрольной группы (р<0,05) (таблица 3).

При анализе взаимосвязи маркеров костного обмена с показателями тяжести ХСН выявлены статистически значимые положительные корреляции между маркером резорбции костной ткани СТх и стадией ХСН (r=0,28, р<0,05), NT-proBNP (r=0,41, р<0,01), а также с эхокардиографическими показателями: отрицательная корреляционная связь с ФВ ЛЖ (r=-0,36, р<0,01) и положительная связь с конечно-диастолическим объемом ЛЖ (r=0,34, р<0,01). Корреляции между ФК ХСН и СТх не определялось. В регрессионном анализе была подтверждена связь СТх со стадией ХСН (β=0,137, р=0,001) и NT-proBNP (β=0,128, р=0,001) с учетом в качестве конфаундеров ПТГ, ОЩФ и альдостерона. Также выявлена положительная корреляционная связь ПТГ с уровнем NT-proBNP (r=0,416, p<0,001).

Обсуждение

Настоящая работа посвящена изучению состояния костной ткани у мужчин с ХСН различной этиологии. Исследования по изучению МПК у пациентов с ХСН немногочисленны, в большинстве случаев выполнены у пожилых женщин, а результаты носят противоречивый характер. Тем не менее, в метаанализе [4], включавшем 6 клинических проспективных и наблюдательных исследований типа "случай-контроль" (552 пациента с ХСН и 243 пациента без ХСН), было показано, что у пациентов с ХСН МПК была значительно ниже по сравнению со здоровым контролем, причем степень снижения МПК коррелировала с тяжестью заболевания. Принимая во внимание тот факт, что ~30% переломов бедра приходится на мужчин, а уровень госпитальной смертности и смертности в течение первого года после перенесенного перелома бедра у мужчин выше, чем у женщин [13], представляет интерес проанализировать изменение МПК у мужчин с ХСН. В настоящем исследовании были выявлены ассоциации между наличием и тяжестью ХСН и снижением костной массы несмотря на то, что мужчины отличались относительно молодым возрастом (медиана возраста 57 лет), тогда как в ряде работ отечественных и зарубежных авторов средний возраст пациентов значимо превышал данное значение. В то же время, в большинстве опубликованных работ в группу пациентов с ХСН были включены лица женского пола, в т.ч. и в постменопаузе. Как известно, распространенность ОП у женщин выше, чем у мужчин, потеря костной массы начинается раньше, уже в первые 5 лет после менопаузы, а в поздней постменопаузе быстро нарастает риск ССЗ, обусловленных атеросклерозом, и остеопорозных переломов [14]. В работах отечественных авторов [15][16] большинство пациентов с ХСН представлено женщинами, а средний возраст пациентов составил 86,9±4,6 и 73,2±6,9 лет, соответственно.

Для минимизации влияния на костную массу исключались заболевания и состояния, приводящие к потере МПК, в частности СД 1 и 2 типа был отнесен к критериям невключения, в связи с известным ухудшением качества кости и увеличения риска переломов [17]. Однако в предыдущих исследованиях [8][16] среди сопутствующих заболеваний у пациентов с ХСН присутствовал СД, который в настоящее время рассматривается в качестве этиологического фактора как ХСН, так и ОП.

В отечественных работах причиной развития ХСН являлась ИБС в сочетании с АГ, что предусматривает атеросклеротический генез ХСН. В то время как в настоящее исследование были включены пациенты с ХСН как атеросклеротического, так и неатеросклеротического генеза. Связь между атеросклерозом и ОП подтверждена в эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследованиях [18-20].

Следует отметить, что в настоящей работе пациенты с ХСН были представлены в большинстве случаев 2А стадией заболевания, I-II ФК по NYHA, т.е. с относительно легким течением заболевания. Полученные данные в группе ХСН о снижении костной массы при нарастании ФК ХСН подтверждаются данными других проведенных исследований [4][21] и предполагают зависимость степени изменений МПК от тяжести ХСН.

Низкие значения маркера костного метаболизма P1NP у пациентов с ХСН в отличие от контрольной группы наводят на мысль о преимущественном подавлении костеобразования в процессе ремоделирования костной ткани, о чем упоминали и другие авторы [15]. Увеличение уровня СТх при нарастании тяжести (стадии ХСН) и концентрации NT-proBNP свидетельствует о повышении костной резорбции и ускоренной потере костной массы на фоне прогрессирования сердечной недостаточности [15, 22]. Возможно, что костные маркеры, особенно СТх, которые отражают более ранние изменения в метаболизме костной ткани, чем МПК, в дальнейшем могут быть использованы для прогнозирования потери костной массы у пациентов с ХСН.

Выявленное в данном исследовании повышение концентрации ПТГ у больных ХСН по сравнению с контрольной группой, согласуется с результатами других исследований [12][16]. Причинами вторичного гиперпаратиреоза при ХСН выступают нарушение функции почек, повышенный уровень альдостерона, усиленная секреция кальция с мочой при длительном приеме петлевых диуретиков, нарушение всасывания кальция, а также синтеза витамина D [23]. У больных ХСН вторичный гиперпаратиреоз тесно коррелирует со снижением МПК, а также с тяжестью заболевания [24]. В подтверждение этому мы наблюдали отрицательную корреляционную связь между уровнем ПТГ и показателем МПК ШБ (r=-0,266, p<0,05) и положительную корреляционную связь с уровнем NT-proBNP (r=0,416, p<0,001).

Ограничения исследования. В исследовании продемонстрированы результаты промежуточного анализа и не рассмотрены ассоциации МПК с лекарственными препаратами, такими как антигипертензивные, антиаритмические петлевые диуретики, которые могут оказывать влияние на МПК внутри группы ХСН.

Одномоментный дизайн исследования и относительно небольшое число пациентов не позволяют определить причинно-следственные связи между МПК, маркерами костного обмена и клинико-инструментальными параметрами ХСН, поэтому необходимы проспективные исследования.

Заключение

Снижение МПК выявлено у >50% мужчин с ХСН, при этом костная масса негативно ассоциируется с ФК ХСН. У мужчин с ХСН различного генеза не было обнаружено различий в показателях МПК в сравнении с контрольной группой. Изменение маркеров костного метаболизма свидетельствует о подавлении костеобразования в целом у мужчин с ХСН и ассоциации костной резорбции с тяжестью заболевания. Для доказательства устойчивости связи ХСН с нарушением минерализации и метаболизма костной ткани требуется дальнейшее наблюдение за пациентами.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.