Гендерные различия структурно-функционального состояния микроциркуляторного русла кожи у лиц с впервые выявленной артериальной гипертензией

Введение

Артериальная гипертензия (АГ), как один из ведущих факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), цереброваскулярных болезней и поражения почек, по-прежнему остается самым распространенным хроническим неинфекционным заболеванием. По данным исследования ЭССЕ-РФ2 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации. Второе исследование), стандартизированная по возрасту распространенность АГ в РФ составила 44,2%, статистически значимо выше у мужчин (49,1%), чем у женщин (39,9%) [1]. Кроме гендерных различий в распространенности АГ имеются и существенные половые особенности течения патологии.

У женщин АГ развивается на 10-15 лет позже, чем у мужчин, что связывают с возрастной гормональной перестройкой. У женщин при АГ чаще встречается дилатация левого предсердия и гипертрофия левого желудочка, которая хуже корригируется на фоне антигипертензивной терапии [2]. У женщин риск ССЗ (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт) увеличивается при более низком уровне артериального давления (АД), чем у мужчин [3]. Взаимодействие половых гормонов с ферментами, участвующими в метаболизме антигипертензивных препаратов, влияет на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств, их эффективность и побочные эффекты [4]. В частности, у женщин чаще возникают гипонатриемия, гипокалиемия и аритмия при лечении диуретиками, отеки при применении дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов и кашель при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в то время как у мужчин чаще возникает подагра при лечении диуретиками и сексуальная дисфункция при лечении β-блокаторами [5].

Результаты, полученные в объединенном анализе длительных индивидуальных измерений АД на протяжении 43 лет (возрастной диапазон 5-98 лет) у 32833 человек в 4-х популяционных когортах в США, продемонстрировали более резкий рост АД у женщин по сравнению с мужчинами уже с третьего десятилетия жизни. Этот ранний гендерный диморфизм, по мнению авторов исследования, может заложить основу для нового понимания развития ССЗ, характерных для людей старшего возраста — у женщин они, как правило, наступают не просто позже, а в целом иначе [6].

Нарушения на уровне микроциркуляторного русла (МЦР) считаются одним из важнейших звеньев патогенеза АГ и поражения органов-мишеней
[7-9]. Несмотря на появление в последние два десятилетия большого числа новых методов неинвазивной диагностики системы микроциркуляции у человека, изменения микроциркуляторного кровотока на ранних стадиях АГ изучены недостаточно [10-13], а работы по оценке гендерных различий носят единичный характер [14].

Цель исследования — определение гендерных различий структурно-функционального состояния различных звеньев МЦР кожи у лиц трудоспособного возраста с впервые выявленной АГ.

Материал и методы

В исследование были включены 124 мужчины и 42 женщины трудоспособного возраста (30-60 лет) с впервые выявленной АГ. Группа была сформирована в рамках научно-исследовательской работы "Сердечно-сосудистый континуум", который включает в себя неинвазивное исследование всех отделов сердечно-сосудистой системы от капилляров до сердца. Комплекс исследований занимает не >2,5 ч и включает: 1) компьютерную видеокапилляроскопию (ВКС); 2) двухканальную лазерную допплеровскую флоуметрию (ЛДФ); 3) двухканальную фотоплетизмографию (ФПГ); 4) 4-манжеточную объемную сфигмографию; 5) определение поток-зависимой вазодилатации; 6) ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных и бедренных артерий; 7) эхокардиографию; 8) суточное мониторирование АД (СМАД); 9) электрокардиографию.

Критериями включения в анализируемые группы были: отсутствие жалоб; отсутствие приема каких-либо медикаментозных препаратов на постоянной основе (включая гормональные контрацептивы), низкий или умеренный сердечно-сосудистый риск, индекс массы тела (ИМТ) <30 кг/м², добровольное согласие на участие в исследовании, наличие АГ по данным СМАД. Критерием наличия АГ, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии (2018), считали среднесуточное АД ≥130/80 мм рт.ст. и/или дневное АД ≥135/85 мм рт.ст. и/или ночное АД ≥120/70 мм рт.ст. [15].

Критериями невключения в исследование были наличие в анамнезе заболеваний сердечно-сосудистой системы, сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе, онкологических и дерматологических заболеваний, трансплантации органов, острые инфекционные заболевания, ожирение (ИМТ ≥30 кг/м²), психические заболевания, ограничивающие адекватное сотрудничество, алкоголизм, прием наркотических препаратов, диффузные болезни соединительной ткани и отказ от дальнейшего участия в исследовании.

Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (GCP) и принципами Хельсинкской декларации. Все испытуемые дали письменное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом.

Комплекс исследований начинали натощак в 9:00 ч утра в следующей последовательности: 1) осмотр, антропометрия (масса тела, рост, окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), расчет ИМТ по формуле Кетле), сбор анамнеза, 3-кратное измерение АД; 2) ВКС на пальцах левой кисти в положении сидя; 3) 4-манжеточная объемная сфигмография в положении лежа; 4) электрокардиография; 5) ЛДФ и ФПГ на левом предплечье, указательном и среднем пальцах левой кисти с констрикторными и дилататорными тестами в положении лежа; 6) забор венозной крови для лабораторных исследований; 7) ультразвуковые методы исследования (поток-зависимая вазодилатация, ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных и бедренных артерий, эхокардиография); 8) СМАД. Клинические характеристики пациентов анализируемых групп приведены в таблице 1.

Для исключения влияния колебания уровня половых гормонов на функциональное состояние микрососудов кожи в зависимости от фазы менструального цикла, женщин обследовали в первую фазу цикла (3-9 сут. после окончания mensis). Девять (21,4%) женщин имели начальные признаки пременопаузы, которые характеризовались только нарушением регулярности менструального цикла. Относительно табакокурения мужчины и женщины распределились следующим образом: курят — 36 (29%)/8 (19%); бросили курить — 46 (37,1%)/13(31%); никогда не курили — 42 (33,9%)/21 (50%), соответственно.

По данным СМАД, которые приведены в таблице 2, маскированную АГ имели более половины пациентов — 72 (58,1%) мужчины и 21 (50%) женщина.

Описание неинвазивных методов исследования микроциркуляции (ВКС, ЛДФ, ФПГ) и последовательность проведения обследования представлены в ранее опубликованной работе [16].

При ВКС оценивали размер перикапиллярной зоны (ПЗ), количество функционирующих капилляров (функциональная плотность капиллярной сети — ФПКС), максимальное количество капилляров, способных вовлекаться в кровоток (структурная плотность капиллярной сети — СПКС) и коэффициент ФПКС/СПКС.

При ЛДФ оценивали уровень тканевой перфузии (М), среднее квадратичное отклонение (s) амплитуды колебаний кровотока от среднего арифметического М, усредненную по времени амплитуду вазомоций (Ai) по максимальным значениям в соответствующем частотном диапазоне для эндотелиального (Аэ), нейрогенного (Ан), миогенного (Ам), венулярного (Ав) и кардиального (Ас) механизмов модуляции кровотока. Показатели М, s и Ai приведены в условных перфузионных единицах (пф). Кроме абсолютных значений амплитуды вазомоций оценивали функциональный вклад каждого регуляторного механизма в общий уровень тканевой перфузии по формуле: Аi/М×100%, где Ai — амплитуда вазомоций регуляторного механизма, М — средний уровень тканевой перфузии, и вклад в общую спектральную мощность отраженного сигнала (ОСМ) по формуле: Ai²/ОСМ×100%, где Ai — амплитуда вазомоций регуляторного механизма, ОСМ — общая спектральная мощность отраженного сигнала (ОСМ=Аэ²+Ан²+Ам²+Ав²+Ас²). Для тонус-формирующих механизмов модуляции микрокровотока (эндотелиальный, нейрогенный, миогенный) дополнительно рассчитывали показатель их вклада в общий тонус микрососудов в пф по формуле: ЭТ (эндотелиальный тонус) =s/Aэ; НТ (нейрогенный тонус) =s/Aн; МТ (миогенный тонус) =s/Aм. На основе показателей амплитуды пульсовых (Ас) и респираторно обусловленных (Ав) колебаний кровотока, которые определяют объемное кровенаполнение МЦР, рассчитывали показатель внутрисосудистого сопротивления (R) в пф по формуле: R=(Ac+Ав)/s. Исследование констрикторной активности при дыхательной пробе (ДП) и дилататорного резерва при пробе с 5-минутной артериальной окклюзией (АО) проводили согласно ранее описанной методике [17].

По результатам контурного анализа пульсовой волны при ФПГ определяли следующие параметры: 1) индекс жесткости (SI); 2) индекс отражения (RI); 3) расчетный индекс аугментации (AIp75), корригированный по частоте сердечных сокращений (ЧСС) 75 уд./мин; 4) насыщение крови кислородом (SpO2).

Статистический анализ. Статистическую обработку выполняли с помощью программы Statistica 10.0 ("StatSoft Inc.", США). Для оценки вида распределения признака использовали критерий Шапиро-Уилка. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильных интервалов (Ме [Q25; Q75]). Для определения различий показателей между группами использовали критерий Манна-Уитни. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Результаты исследования капиллярного русла в области ногтевого ложа и ногтевой фаланги безымянного пальца левой кисти приведены в таблице 3.

Из полученных данных ВКС видно, что у мужчин относительно женщин отмечается статистически значимо бóльший размер ПЗ, которая отражает степень гидратации интерстициального пространства и дистанцию кровь↔клетка для питательных веществ и продуктов тканевого метаболизма. ФПКС в 1 мм² кожи у мужчин статистически значимо ниже, чем у женщин, меньше у них и СПКС. Несмотря на это, соотношение ФПКС/СПКС, которое отражает степень метаболического обеспечения тканей и процессов терморегуляции в состоянии покоя, у мужчин статистически значимо выше, чем у женщин.

Результаты ЛДФ с амплитудно-частотным вейвлет-анализом колебаний тканевой перфузии, констрикторной активности и дилататорного резерва МЦР на ладонной поверхности ногтевой фаланги среднего пальца левой кисти приведены в таблице 4.

Из полученных данных видно, что у женщин относительно мужчин в коже пальца отмечается статистически значимо более низкий уровень тканевой перфузии, ниже вклад в ОСМ эндотелиального и нейрогенного механизмов регуляции, а расчетный показатель их вклада в общий тонус микрососудов (ЭТ и НТ) выше. У женщин выше вклад пульсовых колебаний микрокровотока в тканевую перфузию, ОСМ и выше показатель R. При функциональных тестах у женщин статистически значимо ниже констрикторный ответ на активацию симпатической нервной системы при ДП, но уровень постокклюзионной реактивной гиперемии при АО выше, чем у мужчин.

Результаты ЛДФ в коже наружной поверхности дистального отдела левого предплечья приведены в таблице 5.

По данным ЛДФ на предплечье различий между группами существенно меньше. У женщин относительно мужчин статистически значимо выше перфузионный вклад миогенного и кардиального (пульсового) механизмов регуляции микрокровотока, а различия в уровне тканевой перфузии не достигают статистической значимости.

Результаты контурного анализа пульсовой волны в ногтевой фаланге указательного пальца левой кисти и сатурации крови при ФПГ приведены в таблице 6.

По результатам ФПГ у женщин отмечаются более высокие значения насыщения SpO₂ и значения корригированного Alp75, который характеризует вклад давления отраженной пульсовой волны в пульсовое АД. SI и RI между группами не различаются.

Обсуждение

Несмотря на существенный вклад в формирование периферического сосудистого сопротивления резистивных микрососудов, анализ их функционального состояния по данным неинвазивных методов исследования системы микроциркуляции на ранних стадиях АГ встречается в единичных работах [10][13], а анализ гендерных различий выявлен в единственной доступной работе [14].

МЦР кожи в структурно-функциональном плане очень неоднородно и имеет существенные регионарные и гендерные особенности [16]. Комплексный подход позволяет изолированно оценивать состояние различных звеньев МЦР кожи: ВКС — обменное звено (капиллярное русло); ЛДФ — прекапиллярные артериолы, в которых доминирует гуморальный механизм регуляции тонуса; ФПГ — более крупные распределительные артериолы, в которых доминирует нейрогенный механизм регуляции тонуса.

С целью выявления и оценки гендерных различий структурно-функционального состояния различных звеньев МЦР кожи в популяции лиц трудоспособного возраста с впервые выявленной АГ было проведено одномоментное комплексное исследование, включающее ВКС, ЛДФ и ФПГ. Все пациенты на момент включения их в исследование никаких жалоб не предъявляли, субъективно считали себя здоровыми и не принимали никаких медикаментозных препаратов на постоянной основе. По данным обследования, у них отсутствовали признаки поражения органов-мишеней и более половины из них имели маскированную форму АГ — 58% среди мужчин и 50% у женщин. Необходимо также отметить, что у женщин трудоспособного возраста с сохранной гормональной функцией частота АГ была значительно ниже, что определило количественный состав анализируемых групп. По данным СМАД (таблица 2) женщины относительно мужчин имели статистически значимо более низкие среднесуточные и дневные значения систолического АД (САД) и более высокие среднесуточные и ночные значения ЧСС. Мужчины относительно женщин имели более высокие значения ИМТ. Избыточную массу тела (ИМТ=25,0-29,99 кг/м²) имели 91 (73,4%) мужчина и 18 (42,9%) женщин.

По данным ВКС (таблица 3) у мужчин отмечается статистически значимо более высокая степень гидратации интерстициального пространства (ПЗ) на фоне меньших значений ФПКС и СПКС. Аналогичные соотношения по плотности капиллярной сети и степени гидратации интерстициального пространства отмечаются и в группах здоровых нормотензивных мужчин и женщин [16]. На этом фоне коэффициент ФПКС/СПКС, который отражает степень вовлеченности капилляров в поддержание тканевого и температурного гомеостаза кожи в термонейтральных условиях, у мужчин статистически значимо выше, чем у женщин, что можно расценивать как более эффективное течение обменных процессов на уровне капилляров у женщин. Плотность капиллярной сети является важным фактором, который определяет максимальную скорость потребления кислорода в ткани, а у женщин скорость пикового потребления кислорода в коже выше, чем у мужчин [18]. Вероятнее всего, более высокая плотность капиллярной сети у женщин позволяет сократить дистанцию "кровь↔клетка" для питательных веществ и продуктов тканевого метаболизма, что отражается в меньших размерах ПЗ.

Выбор двух областей кожного покрова верхних конечностей при ЛДФ обусловлен регионарными особенностями строения МЦР. В коже предплечья артериоло-венулярные анастомозы, величина просвета которых регулируется исключительно симпатической нервной системой, залегают на глубине >1 мм от поверхности кожи, поэтому регистрируемые параметры ЛДФ на предплечье больше соответствуют нутритивной направленности микроциркуляторного кровотока. Особенностью МЦР кожи ладонной поверхности дистальных фаланг пальцев является обилие поверхностно расположенных артериоло-венулярных анастомозов различного диаметра, поэтому параметры ЛДФ на пальце в большей степени отражают терморегуляторную (шунтовую) направленность кожной перфузии.

По данным ЛДФ в области пальца (таблица 4) у женщин относительно мужчин отмечается статистически значимо более низкий уровень тканевой перфузии, более высокие значения расчетных показателей вклада в общий тонус микрососудов эндотелиального (ЭТ) и нейрогенного (НТ) механизмов регуляции со снижением их вклада в общую спектральную мощность отраженного сигнала. Аналогичный тренд демонстрирует и миогенный механизм регуляции тонуса микрососудов, но статистически значимых различий он не достигает. Несмотря на более высокий вклад пульсовых колебаний микрокровотока в тканевую перфузию и ОСМ отраженного сигнала у женщин, расчетный показатель R у них выше, чем у мужчин. Повышением тонуса резистивных микрососудов можно объяснить и статистически значимо более низкие значения констрикторной реакции микрососудов при ДП, т.к. степень укорочения гладкомышечных клеток определяется величиной их тонуса — чем выше исходный тонус миоцита, тем меньше степень его укорочения. На этом фоне уровень постокклюзионной реактивной гиперемии у женщин статистически значимо выше, чем у мужчин. Полученные результаты позволяют сделать заключение, что у женщин относительно мужчин с впервые выявленной АГ на уровне прекапиллярных артериол в области пальцев рук отмечаются более выраженные признаки вазомоторной дисфункции микрососудистого эндотелия, более выраженный вклад нейрогенного механизма регуляции тонуса микрососудов и более высокое внутрисосудистое сопротивление.

Аналогичные гендерные различия при ЛДФ в области ладонной поверхности среднего пальца правой кисти у лиц с АГ 1 ст. были получены в исследовании В. И. Подзолкова с др., но без указания гормонального статуса женщин. Относительно мужчин, женщины имели статистически значимо более низкий уровень тканевой перфузии на фоне большего вклада пульсовых колебаний в модуляцию микрокровотока. Женщины продемонстрировали более низкий вклад эндотелиального и нейрогенного механизмов в регуляцию тканевой перфузии, однако эти различия статистической значимости не достигли [14].

По данным ЛДФ в области предплечья (таблица 5), где характер кожной перфузии больше отражает нутритивную направленность кожного микрокровотока, половые различия менее выражены. Статистически значимые различия получены только для вклада миогенного и пульсового механизмов регуляции в тканевую перфузию, которые у женщин выше. Различий в активности эндотелиального, нейрогенного механизмов регуляции и уровне R между мужчинами и женщинами не выявлено. Сопоставимы и показатели функциональных тестов — констрикторной реакции при ДП и дилататорного резерва при АО.

По данным ФПГ на просвет (таблица 6) у женщин относительно мужчин статистически значимо выше уровень SpO₂ и Alp75. Более высокие значения Alp75 у женщин свидетельствует о более высоком вкладе давления отраженной волны в формирование пульсового давления. Аналогичные половые различия отмечаются и у нормотензивных мужчин и женщин [16]. Относительно показателя RI, который характеризует тонус терминальных мышечных артерий и крупных (50-150 мкм) распределительных артериол, необходимо отметить, что у женщин и мужчин с впервые выявленной АГ он не различается — 37,15 и 36,9% (p=0,8035), а у нормотензивных женщин он ниже, чем у мужчин — 25 и 33,4% (p=0,088), хотя и не достигает статистически значимых различий [16]. Полученные данные позволяют предположить, что у женщин по мере развития АГ более выражено увеличение тонуса терминальных артерий и распределительных артериол, в которых доминирует симпатический нейрогенный механизм регуляции тонуса. Полученные данные можно объяснить либо половыми особенностями развития АГ у женщин, либо тем, что у женщин с возрастом активность симпатической нервной системы увеличивается больше, чем у мужчин [19].

Заключение

В процессе комплексного исследования сердечно-сосудистой системы для исключения поражения органов-мишеней при АГ не проводился анализ на микроальбуминурию, что является ограничением данной работы. Достоинством данного исследования является включение в исследование только женщин с впервые выявленной АГ на фоне сохраненной гормональной функции, а также тот факт, что сами исследования проводились в первую фазу менструального цикла.

В результате комплексного исследования различных звеньев МЦР кожи у мужчин и женщин трудоспособного возраста с впервые выявленной АГ, выявлены половые различия, которые больше выражены в пальцах рук. У женщин, несмотря на бóльшую плотность капиллярной сети по данным ВКС, при ЛДФ отмечаются более низкие значения тканевой перфузии. Женщины имеют более высокие значения расчетных показателей вклада в общий тонус микрососудов эндотелиального (ЭТ) и нейрогенного (НТ) механизмов регуляции микрососудов и более высокие значения R на уровне прекапиллярных артериол. На этом фоне констрикторная реакция микрососудов кожи при активации симпатической нервной системы у женщин ниже, а уровень постокклюзионной реактивной гиперемии выше. По результатам ФПГ у женщин выше значения Alp75. Учитывая ранее полученные результаты исследования МЦР у нормотензивных лиц трудоспособного возраста, можно сделать предположение, что нарушения регуляции резистивных микрососудов симпатической нервной системой у женщин в большей степени вносят вклад в развитие АГ, чем у мужчин.

Выявленные различия функционального состояния резистивных микрососудов на ранних стадиях развития АГ у женщин с сохраненной гормональной функцией могут быть полезными в клинической практике для выработки гендерно-ориентированной тактики ведения пациентов данной категории с целью профилактики развития возможных осложнений.

Отношения и деятельность. Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций. Источник финансирования — федеральный бюджет (государственное задание МЗ РФ, НИР № 121021100129-2).