Раннее развитие ишемической болезни сердца и выраженная гипертриглицеридемия у пациента с моногенной формой сахарного диабета

Введение

MODY-диабет — это сокращенное название сахарного диабета (СД) взрослого типа у молодых людей (maturity-onset diabetes of the young, MODY), которое впервые использовали Tattersall RB, et al. (1975) [1]. MODY-диабет представляет группу моногенных заболеваний, с аутосомно-доминантным типом наследования. СД взрослого типа обычно дебютирует в возрасте до 25-30 лет у людей с нормальной массой тела, имеющих при этом родственников с СД 1, 2 или даже 3 ст. линии родства. MODY-диабет — редко диагностируемое заболевание, встречающееся с частотой 1 случай на 10 тыс. у взрослых и 1 на 23 тыс. у детей [2]. Более 90% генетически подтвержденных случаев MODY связаны с вариантами в генах GCK, HNF1A и HNF4A, которые кодируют глюкокиназу, гепатоцитарный ядерный фактор-1-α и гепатоцитарный ядерный фактор-4-α, соответственно [3]. Известно, что GCK-MODY не приводит к сердечно-сосудистым осложнениям (ССО). При HNF1A-MODY и HNF4A-MODY частота возникновения ССО такая же, как при СД, которые находятся в прямой зависимости от контроля пациента за уровнем гликемии [4][5]. HNF4A-MODY встречается реже, имеет бóльшую вариабельность фенотипических проявлений (от асимптомных носителей мутации до тяжелого течения СД с ССО) и относительно мало описан в литературе, в отличие от HNF1A-MODY. В настоящей работе приводится описание клинических симптомов, течения заболевания и эффективности гипогликемической и гиполипидемической терапии у пациента с HNF1A-MODY и новым патогенным вариантом в гене HNF4A.

Клинический случай

Пациент М, 47 лет, наблюдается в ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России с апреля 2022г, когда впервые обратился к кардиологу с жалобами на дискомфорт за грудиной, возникающий при ходьбе до 400 м; на ощущение онемения в пальцах нижних конечностей.

Из анамнеза известно, что с 2005г (с 30 лет), страдает артериальной гипертензией с максимальным подъемом артериального давления до 200/100 мм рт.ст. Принимает антигипертензивную терапию нерегулярно. В том же в 2005г у пациента был выявлен СД 2 типа. Индекс массы тела (ИМТ) в то время был 24,6 кг/м². В течение 3 мес. пациент принимал метформин 1500 мг с последующей самостоятельной отменой препарата. С 18 лет пациент курит до 20 сигарет/сут., употребляет алкоголь (вино, крепкие алкогольные напитки) в умеренных количествах. Известно, что пациент дважды перенес острый панкреатит. Семейный анамнез: мать 73 года, СД нет. Отец умер в возрасте 59 лет от туберкулеза легких. Тетя по материнской линии с 23 лет болела СД 1 типа (тип СД установлен клинически). В настоящее время пациент связи с тетей не поддерживает. Две дочери 18 и 23 лет с нормальной массой тела, уровень глюкозы крови находится в референсных пределах.

В мае 2016г, в возрасте 40 лет, пациент обратился к эндокринологу с жалобами на жажду, сухость во рту с последующей госпитализацией в специализированное отделение. При осмотре: рост — 176 см, вес — 100 кг, ИМТ — 32,3 кг/м². При обследовании уровень гликированного гемоглобина (HbA_1c) был 8,9%, С-пептида — 5,24 нг/мл, триглицеридов (ТГ) — 66,3 ммоль/л. Динамика биохимических показателей приведена в таблице 1.

При дуплексном сканировании (ДС) сонных артерий (СА) выявлены атеросклеротические бляшки (АСБ): слева в бифуркации общей СА со стенозом до 25-30%, с переходом на устье внутренней СА со стенозом до 20-25%. Справа в бифуркации общей СА определяется утолщение комплекса интима-медиа до 1,3 мм. При ДС артерий нижних конечностей (н/к) выявлен распространенный стенозирующий атеросклероз магистральных артерий, при эхокардиографии (ЭхоКГ) — уплотнение восходящего отдела аорты и створок аортального клапана. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости были выявлены диффузные изменения печени (стеатоз) и поджелудочной железы (ПЖ). Пациенту назначена терапия: метформин 1700 мг/сут., гликлазид 60 мг/сут.

На момент обращения в "НМИЦ ТПМ" в апреле 2022г: ИМТ — 30 кг/м², соответствующий ожирению 1 ст. Пациент ведет малоподвижный образ жизни. При самоконтроле гликемии натощак уровень глюкозы составлял 7-13 ммоль/л. В качестве сахароснижающей терапии пациент принимал метформин 2000 мг/сут., эмпаглифлозин 50 мг/сут., глимеперид 4 мг/сут. По данным биохимического анализа крови: уровень ТГ — 27-19 ммоль/л (в динамике), липопротеина (a) — 1,7 мг/дл. При ДС СА отмечается умеренное прогрессирование имеющегося атеросклероза (максимальный стеноз во внутренней СА до 40%), в т.ч. появление новых АСБ. При стресс-ЭхоКГ признаков скрытой коронарной недостаточности не выявлено, при мультиспиральной компьютерной томографии органов брюшной полости — аорта и подвздошные артерии с кальцинированными АСБ в стенках, изменений в ПЖ не обнаружено, при ДС артерий н/к — множественные АСБ со стенозом бедренных артерий, максимально до 30-40%. Пациент был проконсультирован эндокринологом "НМИЦ ТПМ": рекомендована диета с ограничением простых углеводов, обогащенная растительной клетчаткой; регулярные аэробные физические нагрузки, целевой уровень HbA_1c <7%, назначен метформин 2000 мг/сут., эмпаглифлозин 25 мг/сут., семаглутид 0,5 мг 1 раз/нед. Учитывая наличие прогрессирующего мультифокального атеросклероза, назначен розувастатин 20 мг/сут.

В марте 2023г пациент был вновь госпитализирован в "НМИЦ ТПМ" в связи с возникновением эпизодов клиники стенокардии II функционального класса и повышения артериального давления до 170/110 мм рт.ст., при обследовании в кардиологическом отделении: ИМТ — 39,2 кг/м², HbA_1c — 6,7%, ТГ — 4,56 ммоль/л. Назначенные ранее статины не принимал. При ДС СА — без отрицательной динамики по сравнению с данными обследования 2022г. Учитывая положительную пробу стресс-ЭхоКГ, была проведена коронароангиография: в передней межжелудочковой ветви — в среднем сегменте стеноз 90%, заднебоковая артерия — стеноз в проксимальном отделе 80%, правая коронарная артерия — в проксимальном сегменте окклюзия. При ДС — признаки выраженного облитерирующего атеросклероза н/к, стеноз бедренных артерий максимально до 40-45%.

Учитывая ранний дебют СД, отягощенный семейный анамнез, отсутствие инсулинотерапии, была рассчитана вероятность наличия у пациента MODY-диабета в "калькуляторе MODY"¹. Вероятность наличия HNF4A-MODY составила 4,6%. Для более точного диагноза была рекомендована молекулярно-генетическая диагностика. Для выполнения генетического исследования был проведен забор крови для хранения в биобанке "НМИЦ ТПМ" [6]. Исследование одобрено Независимым этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Пациент дал письменное информированное согласие. При выписке пациенту рекомендован прием розувастатина 40 мг/сут. и фенофибрата 145 мг/сут., гипогликемическая терапия без изменений, а также антигипертензивная, антиангинальная и антиагрегантная терапия. В мае 2023г проведено плановое стентирование передней межжелудочковой ветви. В анализах крови: ТГ — 7,26 ммоль/л, HbA_1c — 6,9%. В июне 2023г попытка реканализации хронического окклюзированного сегмента (правой коронарной артерии) не увенчалась успехом. Ранее подобранная 3-компонентная гипогликемическая терапия была достаточно эффективна: уровень HbA_1c составлял 7,1%. На фоне приема розувастатина в рекомендуемой дозе и фенофибрата уровень ТГ оставался высоким — 15,8 ммоль/л. При осмотре: пациент похудел, ИМТ составил 28,4 кг/м². Эндокринологом было скорректировано лечение: добавлен лираглутид (саксенда) подкожно — 1,2 мг/сут. Также пациент был консультирован липидологом центра: к терапии добавлены омега-3-полиненасыщенных жирных кислот этиловые эфиры (омакор) 2000 мг/сут., рекомендована модификация образа жизни, а именно отказ от курения, увеличение аэробных физических нагрузок, гиполипидемическая диета.

Генетический анализ был выполнен методом секвенирования следующего поколения (Next Generation Sequencing) на секвенаторе NextSeq 550 (Illumina, США) с использованием таргетной панели, включавшей белок-кодирующие регионы 217 генов и 18489 вариантов, входящих в различные шкалы генетического риска (ШГР) хронических неинфекционных заболеваний. Патогенность выявленных вариантов оценивалась на основании российских рекомендаций для интерпретации данных, полученных методами массового параллельного секвенирования [7], а также рекомендаций Американского колледжа медицинской генетики и геномики (ACMG, American College of Medical Genetics and Genomics) 2015 [8]. Кроме того, учитывались базы данных OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)², gnomAD (v2.1.1) [9], ClinVar (2021/01/10) [10], dbSNP [11], HGMD (Human Gene Mutation Database) [12], LOVD (Leiden Open Variation Database) v.3.0³. В связи с ранним развитием и тяжелым течением СД пациенту была проведена генетическая диагностика на наличие моногенных форм СД (гены GCK, HNF1A, HNF4A) [13]. Учитывая наличие выраженной гипертриглицеридемии (ГТГ) [14], мы провели генетическую диагностику на наличие патогенных или вероятно-патогенных вариантов в генах LPL (липопротеинлипаза), APOC2 (аполипопротеин C2), APOA5 (аполипопротеин A5), LMF1 (фактор созревания липазы 1), GPIHBP1 (гликозилфосфатидилинозитол, заякоренный белок 1, связывающий липопротеины высокой плотности) и GPD1 (глицерин-3-фосфатдегидрогеназа 1), и ответственных за развитие моногенных синдромов с повышением уровня ТГ, вариантов в гене APOE (аполипопротеин E), ответственных за развитие гиперлипидемии III типа [15]. Для исключения полигенной ГТГ рассчитали взвешенную ШГР40, включающую 40 вариантов с использованием b-коэффициентов из оригинальной работы [16], и сравнили с распределением значения ШГР40, полученного для популяционной выборки исследования ЭССЕ-Иваново (n=1883) [17].

У пациента был выявлен новый патогенный вариант в гене HNF4A ENST00000316099.8:c.1145dup (GRCh38.p14::chr20:g.44428350dup, ENSP00000312987.3:p.Pro383ThrfsTer37). Патогенных или вероятно-патогенных вариантов в других генах, связанных с моногенными формами СД, и в генах, связанных с моногенными формами выраженной ГТГ, выявлено не было. Данных за наличие полигенной ГТГ также получено не было.

Обсуждение

При HNF4A-MODY наблюдается прогрессирующее снижение работы β-клеток ПЖ. HNF4 — ядерный фактор транскрипции, экспрессируемый в различных органах человека: печени, ПЖ, кишечнике и почках [18]. Он регулирует экспрессию генов печени, отвечающих за транспорт липидов и обмен глюкозы. Варианты в гене NHF4A являются причиной развития NHF4A-диабета (MODY1).

Для лечения HNF4A-MODY препаратом выбора являются производные сульфонилмочевины. В зависимости от возраста начала терапии, эффективность такого лечения становится низкой по прошествии в среднем пяти лет. Также описаны эпизоды гипогликемии, как нежелательный эффект данного лечения. В процессе прогрессирования заболевания может потребоваться инсулинотерапия [19]. Положительный эффект при применении эмпаглифлозина также описан в литературе [20]. В настоящее время требуется проведение больших клинических исследований для выработки единых принципов лечения пациентов с MODY-диабетом, с одной стороны, и формирования персонализированного подхода в зависимости от клинического течения данного заболевания, с другой.

Учитывая полученные данные генетического тестирования, стоит рассмотреть возможность, возврата к лечению СД препаратами сульфонилмочевины. Представленный клинический случай демонстрирует эффективность применяемой 3-компонентной гипогликемической терапии, в т.ч. применении эмпаглифлозина. Несмотря на то, что пациент с СД достигает целевого уровня HbA_1c, сочетание с другими факторами риска развития ССО (артериальная гипертензия, ГТГ, ожирение, курение, мужской пол) привело к прогрессированию коронарного и периферического атеросклероза. Поэтому стоит подчеркнуть важность соблюдения пациентом строгой гиполипидемической диеты и приема комбинированной гиполипидемической терапии (розувастатин, фенофибрат и препараты омега-3-полиненасыщенных жирных кислот) с целью достижения целевого уровня холестерина липопротеинов низкой плотности <1,4 ммоль/л и ТГ <1,7 ммоль/л [21].

Заключение

Случай представляет интерес сочетанием моногенной формы СД HNF4A-MODY с выраженной ГТГ, прогрессирующей ишемической болезнью сердца с ранним началом и выявленным новым патогенным вариантом в гене HNF4A. Кроме того, продемонстрирована эффективность применяемой 3-компонентной гипогликемической терапии, в т.ч. применении эмпаглифлозина для лечения моногенного СД.

Информированное согласие. От пациента получено письменное добровольное информированное согласие на публикацию описания клинического случая (дата подписания 05.04.2022г).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.