Диагностические возможности инструментальных методов исследования ранних сердечно-сосудистых нежелательных явлений у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, вопросы качества и безопасности

Введение

Выживаемость среди пациентов с верифицированными злокачественными новообразованиями является ключевым показателем эффективности работы национальных служб здравоохранения [1]. Современные лекарственные препараты заметно увеличивают общую выживаемость, однако их применение тесно связано с возникновением ранних или отсроченных нежелательных явлений. Смертность от неонкологических причин среди пациентов с опухолевыми заболеваниями достигает 35%, ведущее место среди которых занимает кардиоваскулярная токсичность (КТ) [2]. В настоящее время, согласно рекомендациям ESC (European Society of Cardiology) от 2022г, термином "КТ" можно охарактеризовать любой вариант сердечно-сосудистой дисфункции, связанной с терапией злокачественного новообразования [3]. Во многом благодаря междисциплинарной специальности "кардиоонкология", показатели смертности среди целевой группы пациентов удается сдерживать [4]. КТ, в первую очередь, принято подразделять на бессимптомную (отсутствие клинических проявлений со стороны пациента при одномоментном наличии некритичных изменений миокарда по данным инструментальных методов исследования) и симптоматическую [5]. По скорости наступления сердечно-сосудистую токсичность классифицируют на острую (наступающую после/в течение 48 ч), подострую (регистрируемую в течение года) и хроническую (возникающую после 1 года) [6]. Тип и клинический вариант КТ определяются общепринятыми факторами: женский пол, возраст пациента >65 лет, коморбидный статус, предшествующая цитостатическая и/или лучевая терапия на область средостения, планируемое лечение в отношении существующей злокачественной опухоли и рядом других [7]. Чаще всего риск возникновения нежелательных явлений в процессе проведения противоопухолевого лечения рассчитывается с помощью унифицированной балльной системы [8]. Ведущее место среди инструментальных методов диагностики КТ занимают регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) и трансторакальное эхокардиографическое исследование (трансторакальная эхокардиография — ТТЭ) с оценкой фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), глобальной продольной деформации ЛЖ (ПД ЛЖ, Global longituninal strain left ventricle, GLS LV) и структурно-функциональных особенностей миокарда [9].

Спектр возможностей выявления КТ ежегодно расширяется, а диагностические решения совершенствуются. Отдельного внимания требуют алгоритмы ее профилактики и вопросы корректного оформления медицинской документации как важного показателя при проведении экспертизы качества медицинской помощи при гемобластозах.

В общей структуре онкологической заболеваемости значимое место занимают злокачественные опухоли лимфатической и кроветворной ткани. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой группу злокачественных новообразований, возникающих из двух различных типов лимфоцитов (В- или Т-лимфоцитов) [10]. В зависимости от течения заболевания их подразделяют на индолентные и агрессивные лимфомы. Ежегодно заболеваемость НХЛ в России составляет ~8 тыс., а на долю смертности приходится ~3900 случаев в год [11]. Ведение больных онкогематологического профиля, получающих потенциально токсичную противоопухолевую терапию, предполагает раннюю диагностику снижения сократительной способности миокарда и дисфункции эндотелия на этапе субклинических проявлений. В дополнение к этому, с целью контроля качества и безопасности медицинской деятельности в медицинских организациях должны быть проведены мероприятия по профилактике КТ в соответствии с нормативно-правовыми документами¹.

Материал и методы

Дизайн исследования

В проспективное исследование в период с января 2022г по май 2023г было включено 63 пациента с установленным диагнозом индолентная НХЛ (верификация диагноза согласно данным иммуногистохимического исследования операционного материала)². Все отобранные больные получали противоопухолевую терапию и проходили динамический мониторинг на базах лечебных учреждений г. Самара: ФГБУ "Клиники Самарского государственного медицинского университета" Минздрава России, Самарский областной клинический онкологический диспансер. Исследуемым пациентам было показано проведение 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии по схеме R-CHOP: Ритуксимаб 375 мг/м² внутривенно (в/в) капельно (день 0 или 1), Доксорубицин 50 мг/м² в/в капельно (день 1), Циклофосфамид 750 мг/м² в/в капельно (день 1), Винкристин 1,4 мг/м² суммарно не >2 мг (день 1), Преднизолон 100 мг внутрь (дни 1-5); лечение возобновлялось на 22 день.

Критерии включения в исследование: возраст >18 лет; диагноз "индолентная НХЛ"; показания к инициации противоопухолевой терапии; функциональный статус по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2 балла; отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы; отрицательный результат стресс-эхокардиографического исследования (стресс-ЭхоКГ).

Критерии невключения: возраст <18 лет; тяжелые сопутствующие патологии в стадии декомпенсации; беременность; терапия любыми потенциально кардиотоксическими лекарственными препаратами в анамнезе; положительный результат стресс-ЭхоКГ; отказ от участия в исследовании. Критерии исключения: появление в ходе лечения нежелательных специфических осложнений, не позволяющих использовать планируемые препараты; развитие у пациента заболеваний, относящихся к критериям невключения; отказ пациента от дальнейшего обследования.

Дизайн исследования в отношении инструментальных методов диагностики КТ представлен на рисунке 1. Пациенты простой рандомизацией методом конвертов были разделены на 2 группы. Больным основной группы (n=29, мужчин 12±41,3%) проводился сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр, регистрация ЭКГ, ТТЭ, анализ ПД ЛЖ в три этапа: визит 1 (V1) — до начала лечения, визит 2 (V2) — после 3 курсов и визит 3 (V3) — после 6 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии. Пациентам контрольной группы (n=34, мужчин 17±50,0%) предполагалось проведение сбора жалоб и анамнеза, физикального осмотра, ТТЭ троекратно в аналогичные визиты. Дополнительно в течение всего периода лечения у пациентов обеих групп наблюдения регистрировались данные в отношении любых кардиоваскулярных событий.

Методы исследования

У всех больных были проанализированы клинико-демографические и антропометрические показатели, данные физикального обследования и анамнеза заболевания, информация о ходе получаемой терапии и наличии/отсутствии кардиоваскулярных осложнений в про-
цессе лечения. Информация, полученная исследователями в отношении пациентов, регистрировались в индивидуальной регистрационной карте. На момент включения в исследование все пациенты имели низкий риск КТ, а повторный анализ предполагался при появлении нежелательных явлений у пациентов обеих групп наблюдения.

Инструментальные данные

Запись ЭКГ проводилась в 12 отведениях, после 30 мин отдыха, в положении лежа на спине на 3-канальном аппарате Fukuda FX-7102 (Япония). ТТЭ исследование проводилось больным в покое, в положении лежа на боку через левый парастернальный и апикальный доступы, одним и тем же сертифицированным специалистом на ультразвуковом аппарате Mindray Resona I9 (Китай), изучались отдельные динамические параметры, ФВ ЛЖ по 2-проекционому методу Симпсона, объемы камер сердца, работа клапанного аппарата. Дополнительно с помощью применения тканевого Допплера оценивалась средняя ПД ЛЖ.

Этические аспекты

Исследование демонстрирует ограниченную часть данных, полученных в ходе проведения клинической апробации, одобренной к реализации Министерством здравоохранения Российской Федерации от 2022г "Метод раннего выявления КТ у больных с индолентными неходжкинскими лимфомами". Все пациенты, включенные в исследование, подписывали добровольное информированное согласие на участие в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики. Возможные риски от участия в исследовании одинаковы с пациентами, не включенными в исследование.

Статистический анализ

Обработка полученных в ходе исследования данных осуществлялась с помощью стандартных статистических программ Statistiсa 10.0. Описание количественных признаков приведено с указанием среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±SD). Применена описательная статистика, при сравнении выборок использовали t-критерий Стьюдента. Для анализа различия частот в двух независимых группах объектов исследования использовали расчет χ² критерия Пирсона. Статистически значимыми параметры были приняты при условии p<0,05.

Результаты

На момент скрининга, все больные соответствовали критериям включения и не имели признаков, которые относятся к перечню невключения. Статистическая сопоставимость групп (p>0,05) (таблица 1) позволила максимально точно оценивать анализируемые параметры инструментальных методов диагностики КТ. Динамика показателей инструментальных методов исследования отражена в таблице 2. Учитывая данные мировой медицинской литературы, подтверждающие увеличение риска возникновения КТ у пациентов с увеличенным корригированным интервалом QT (QTc), фокус внимания в отношении анализа ЭКГ был принципиально смещен на заявленный показатель. Полученные результаты демонстрировали увеличение QTc в процессе наблюдения за пациентами основной группы: с 0,31±0,04 до 0,42±0,08 сек, однако статистически значимых различий по данному параметру получено не было (р_V1-V3=0,12). Учитывая внушающий объем показателей ТТЭ, требующий отдельного анализа, оценка КТ была ограничена динамическим наблюдением за ФВ ЛЖ в обеих группах наблюдения. Согласно полученным результатам, параметр прогрессивно снижался на каждом планируемом визите: с 58,9±1,07 до 48,1±0,73% (р<0,05) у пациентов основной и с 57,7±1,13 до 49,4±0,58% (р<0,05) у больных контрольной группы исследования. Важно отметить, что статистически значимые различия в отношении ФВ ЛЖ были получены только на заключительном этапе при сравнении показателя на первом и третьем визитах. Исследование ПД ЛЖ проводилось с помощью методики speckle tracking. С учетом отрицательного значения анализируемого показателя, для простоты восприятия в тексте статьи, результат представлен в виде модульного числа. Показатель демонстрировал закономерное снижение на каждом визите: с |21,1±1,18| до |14,0±1,61|%, однако статистически значимые различия были получены уже на экваторе наблюдения после 3 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии (р<0,05). Дополнительным этапом исследования включенных пациентов являлся мониторинг КТ с регистрацией ее клинического фенотипа. На старте наблюдения за больными, до применения химиотерапевтических лекарственных средств, клинические фенотипы не оценивались ввиду их исходного отсутствия у пациентов обеих групп. В случае возникновения любых клинических проявлений КТ, проводилось дополнительное обследование пациента: детальный сбор жалоб; физикальный осмотр; внеплановые инструментальные обследования (например, регистрация ЭКГ, проведение ТТЭ и др.); консультация врача кардиолога для верификации фенотипа КТ.

Кардиоваскулярные осложнения разделялись по клиническому фенотипу.

Аритмический фенотип. Наиболее распространенные жалобы со стороны пациента: ощущение сердцебиения и/или перебоев в работе сердца. Особенности физикального осмотра: при аускультации сердца выявляется неправильный ритм. Инструментальное подтверждение: наличие синусовых нарушений ритма (синусовая тахикардия/брадикардия/аритмия; частые желудочковые/наджелудочковые экстрасистолии; фибрилляция/трепетание предсердий и др.). Консультация специалиста в рамках исследования: необходима — врача кардиолога, нечасто — врача реаниматолога.

Гипертензионный фенотип. Наиболее распространенные жалобы со стороны пациента: эпизоды ощущения шума в ушах, головокружения, головной боли. Особенности физикального осмотра: при определении уровня артериального давления (АД) на обеих верхних конечностях регистрируется гипертензия 1-3 ст. Инструментальное подтверждение: суточное мониторирование АД, уровень давления в легочной артерии по результатам ТТЭ. Консультация специалиста в рамках исследования: необходима — врача кардиолога.

Застойный фенотип. Наиболее распространенные жалобы со стороны пациента: одышка при нагрузке различной степени (от незначительной до умеренной), отечный синдром. Особенности физикального осмотра: отеки нижних конечностей, выраженная общая слабость. Особенности физикального осмотра: положение ортопноэ, периферические отёки, тахипноэ. Нечасто (в случае тяжелой КТ) — цианоз слизистых губ, акроцианоз, набухание шейных вен, изменение границ сердца и печени, влажные хрипы над поверхностью легких. Инструментальное подтверждение: нарушения сократительной способности сердца, в т.ч. дилатационные изменения по данным ТТЭ, изменения границ/конфигурации сердца по данным обзорной рентгенографии органов грудной клетки, появление выпота в плевральных полостях и/или внутри брюшной полости по данным ультразвукового исследования. Консультация специалиста в рамках исследования: необходима — врача кардиолога, нечасто — врача торакального хирурга (при появлении критического уровня жидкости в плевральных полостях), нечасто — врача реаниматолога (в случаях дыхательной недостаточности).

Сосудистый фенотип. Наиболее распространенные жалобы со стороны пациента: давящая/сжимающая боль в грудной клетке, внезапная потливость, эпизоды рвоты на высоте болевого синдрома. Особенности физикального осмотра: изменение уровня АД (гипо- или гипертонического характера). Инструментальное подтверждение: изменение сегмента ST, зубца T по данным ЭКГ, нарушения сократительной способности сердца до данным ТТЭ, изменение сосудистой стенки по данным коронароангиографии. Лабораторное подтверждение: (возможно) повышение кардиоферментов. Консультация специалиста в рамках исследования: необходима — врача кардиолога, врача сердечно-сосудистого хирурга.

Смешанный фенотип. Проявление признаков, характерных для нескольких клинических фенотипов. Наиболее распространенная комбинация: гипертензионный в сочетании с аритмическим.

При анализе полученных результатов в отношении V2 и V3 выявлена тенденция к увеличению общего числа больных с верифицированной КТ: с 3±10,3 до 11±37,9% в основной группе и с 3±8,8 до 9±26,4% в контрольной группе. Прямой корреляционный анализ полученных результатов с суммарными дозами противоопухолевой терапии проведен не был. Смешанный клинический фенотип КТ, по данным проведенного исследования, можно считать самым распространенным (20,6% среди пациентов основной и 8,8% среди больных контрольной группы). На заключительном визите частота возникновения данного фенотипа стала достоверно значима в основной группе (р=0,03). Других статистических различий в процессе наблюдения за клиническими проявлениями КТ не получено, вероятно, ввиду небольшой выборки и недостаточной приверженности пациентов к открытому диалогу с врачом (утаивание жалоб с целью продолжения противоопухолевой терапии в прежнем режиме). Реже (достоверно незначимо) встречались пациенты с аритмическим (от 3,4 до 6,8% в основной и 5,8% в контрольной группе) и гипертензионным (от 3,45 до 10,3% в основной и от 5,8 до 8,8% в контрольной группе) фенотипами. Сопоставляя данные сократительной способности ЛЖ и частоту возникшей КТ, важно отметить, что на экваторе противоопухолевой терапии (V2) при потенциально "интактной" ФВ ЛЖ, частота ранней верификации пациентов с КТ составляет >10%.

Обсуждение

В медицине XXIв особое внимание уделяется улучшению возможностей лечения онкобольных с помощью применения менее токсичных лекарственных препаратов. Однако в условиях реальной клинической практики до сих пор используются относительно агрессивные схемы противоопухолевой терапии, которые вызывают нежелательные кардиоваскулярные события [12]. При поиске актуальной медицинской литературы, посвященной изучению КТ, было обнаружено, что широкой популярностью пользуются исследования, в которых представлены попытки верификации субклинических изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, получающих противоопухолевое лечение. Крупный метаанализ 2018г Oikonomou EK, et al. показал, что изменения ПД ЛЖ демонстрирует мощный потенциал в отношении диагностики ранней КТ среди онкологических пациентов, однако одномоментно с этим демонстрирует статистическую неоднородность [13]. В работе Sulaiman L, et al. представлен корреляционный анализ сократительной способности миокарда и уровня NT-proBNP (N-концевого промозгового натрийуретического пептида) в плазме крови. В процессе наблюдения за больными с раком молочной железы, получающими противоопухолевое лечение, отмечалось достоверное снижение ПД ЛЖ, которое было обозначено маркером субклинической сердечно-сосудистой токсичности [14]. В 2022г опубликован крупный систематический обзор, включающий 10 исследований, который также зафиксировал достоверное снижение ПД ЛЖ у пациентов с зарегистрированной КТ по сравнению с исходным уровнем на 14,13% больше, чем у пациентов без нее [15].

Высокая частота сердечно-сосудистых осложнений после лечения онкологического заболевания, необходимость изучения возможностей диагностики субклинической КТ и активное обсуждение любых результатов, полученных в ходе анализа сердечно-сосудистых событий у целевой группы пациентов, обуславливают научную новизну представленной работы. Безусловно, авторы подтверждают, что дизайн проведенного исследования сопоставим с результатами других ученых, изучающих изменения сердечно-сосудистой системы у больных, которым показана противоопухолевая терапия, однако в данной работе проанализированы возможности ранней диагностики КТ у больных с конкретной нозологической единицей (индолентные НХЛ).

Согласно литературным данным, многие лекарственные препараты, применяемые среди пациентов со злокачественными опухолями, удлиняют интервал QT, что может привести к фатальным последствиям. Известно, что химиотерапевтические агенты имеют способность продлевать продолжительность интервала за счет прямого воздействия на работу ионных каналов [16]. Такие изменения, безусловно, увеличивают риск возникновения потенциально опасной для жизни желудочковой аритмии, но, в действительности, частота регистрации осложнения крайне низкая (до 1%) [17]. В процессе наблюдения за 63 пациентами, получающими противоопухолевую терапию, изменение интервала QT не было статистически значимым во всем периоде наблюдения. Ведущим методом диагностики КТ у пациентов со злокачественными опухолями является ТТЭ [18]. Несмотря на то, что изменение ФВ ЛЖ является относительно надежным диагностическим маркером, выявление КТ на субклиническом этапе затруднено ввиду высокой вариабельности параметра. В работе 2017г Larsen CM, et al. описаны изменения ФВ ЛЖ на более позднем этапе, когда у больных в процессе терапии развивается тяжелая КТ [19]. Подобные выводы в отношении неизменной ФВ ЛЖ до стадии истощения механизмов компенсации миокарда изложены в работе 2020г Ye L, et al. [20]. Согласно проведенному исследованию, нежелательные кардиоваскулярные явления среди включенных пациентов обеих групп регистрировались уже на втором визите после 3 курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии, но снижение ФВ ЛЖ на данном этапе не было статистически значимым.

Наибольшие перспективы в отношении ранней диагностики КТ в настоящее время связывают с определением ПД ЛЖ. В исследованиях, указанных выше, были зарегистрированы результаты, которые подтверждают предположения о большей точности показателя по сравнению с ФВ ЛЖ. Согласно рекомендациям зарубежных ученых экспертов от 2014г, инструментально значимым изменением считается снижение ПД ЛЖ более чем на 15% от исходной величины [21]. С 2020г Европейское общество медицинской онкологии предложило считать показателем ранней КТ снижение ПД ЛЖ на >12% от исходной величины или на 5% в абсолютном значении [22]. В работе Крюкова Е. В. и др., в которой изучалась диагностика ранних сердечно-сосудистых нежелательных явлений у пациентов с НХЛ, зарегистрировано статистически значимое снижение глобальной и сегментарной систолической деформации ЛЖ после применения 4-х курсов противоопухолевой иммунохимиотерапии с доксорубицином [23]. Согласно результатам настоящего исследования, в котором регистрировалось статистически значимое снижение ПД ЛЖ у исследуемых групп пациентов, полученные результаты не противоречили данным отечественной и зарубежной литературы. Клинические варианты КТ среди включенных больных демонстрировали широкую вариабельность. Преобладание смешанного клинического фенотипа с наибольшей вероятностью объясняется влиянием противоопухолевых препаратов на несколько патогенетически значимых путей развития КТ. Экспертиза качества медицинской помощи, которая является одним из главных аспектов контрольно-экспертных мероприятий в обязательном медицинском страховании, проводится с помощью оценки технологии оказания медицинской помощи на предмет соответствия порядкам, стандартам, критериям качества, клиническим рекомендациям. Профилактика и выявление КТ — важные аспекты оказания медицинской помощи, именно поэтому проведение экспертизы качества медицинской помощи при лимфопролиферативных заболеваниях должно проводиться с учетом нежелательных сердечно-сосудистых явлений. Отсутствие выполнения ЭхоКГ и ЭКГ в первичной медицинской документации может быть отнесено к 3 группе нарушений³. Важно отметить, что в процессе наблюдения за пациентами с НХЛ, получающими противоопухолевую иммунохимиотерапию, жизнеугрожающих сердечно-сосудистых нежелательных явлений и/или критического снижения ФВ ЛЖ (на основании которой, согласно отечественным клиническим рекомендациям, регламентируется ведение больных с возникшей КТ) выявлено не было, что позволило воздержаться от кардиопротективной стратегии и, в свою очередь, не влияло на дальнейшие полученные результаты и их трактовку.

Заключение

КТ напрямую ассоциирована со снижением качества жизни пациентов, их инвалидизацией и возникновением дополнительных финансовых затрат на нивелирование нежелательных событий. Инструментальные методы диагностики неинвазивны и легко воспроизводимы в условиях реальной клинической практики, поэтому в настоящее время остаются золотым стандартом в диагностике кардиоваскулярных осложнений. Среди пациентов с НХЛ, по данным проведенного исследования, наиболее чувствительным маркером в отношении ранних проявлений КТ является изменение ПД ЛЖ. Показатель демонстрировал статистически значимое снижение с |21,1±1,18| до |16,2±1,14|% (р<0,05) уже на втором визите у основной группы больных, в то время, как ФВ ЛЖ, несмотря на закономерное снижение с 58,9±1,07 до 51,6±2,14% (р=0,08) в этом же временнóм интервале наблюдения (по окончанию 3 курсов противоопухолевой терапии) статистически достоверных изменений не показала. Одномоментно с этим изменение QTc, исследуемого в качестве одного из предикторов субклинической КТ, не демонстрировало ключевых "сдвигов". В настоящем исследовании в качестве ограничений выступают некоторые факторы: анализ КТ на ограниченной группе пациентов ввиду небольшой когорты больных, неотягощённых по сердечно-сосудистому анамнезу; отсутствие ранней кардиопротективной стратегии на этапе субклинической КТ; недостаточная приверженность к открытому диалогу с врачом со стороны пациента в отношении жалоб (утаивание с целью продолжения терапии в прежней дозе). Для уточнения когорты пациентов, нуждающихся в длительном наблюдении врача-кардиолога, включая годовой период после прекращения лечения (с учетом зарегистрированных случаев отсроченных сердечно-сосудистых событий), необходимо проведение дальнейших исследований, которые будут конкретизировать пограничные параметры сократительной способности миокарда в рамках субклинической КТ. Более точные диагностические критерии позволят оптимизировать тактику ведения больных при применении кардиотоксичной терапии. С целью минимизации финансовых санкций со стороны контрольно-надзорных органов в первичной медицинской документации следует отражать данные, полученные в отношении оценки риска развития КТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.