Половые и гендерные различия в здоровье и болезни. Часть II. Клиническая и медико-социальная

Введение

Важным условием успеха медицинской помощи является осведомленность клиницистов и исследователей о том, что для заболеваний характерны различия между женщинами и мужчинами в эпидемиологии, патофизиологии, клинических проявлениях, психологических эффектах, прогрессировании заболевания и реакции на лечение [1].

Несмотря на то, что практически во всем мире женщины живут дольше мужчин, продолжительность здоровой жизни в большинстве развитых стран одинакова у обоих полов¹. Иными словами, остаток своей долгой жизни женщины проводят в неудовлетворительном состоянии здоровья. Подобное явление получило название гендерный парадокс (парадокс заболеваемости и смертности), при котором женщины, несмотря на бóльшую продолжительность жизни (ПЖ), имеют большее количество заболеваний. Женщины чаще посещают врачей, принимают больше лекарств, пропускают больше рабочих дней по состоянию здоровья и проводят больше дней в больницах, чем мужчины [2]. Это свидетельствует о недостаточной осведомленности медицинских работников о половых и гендерных различиях, что, в свою очередь, отрицательно сказывается на эффективности и безопасности медицинской помощи.

В представленной второй части обзора анализируются половые и гендерные особенности эпидемиологии, факторов риска, патофизиологии, клинической картины и прогноза, а также взаимодействия пола и гендера на примере сердечно-сосудистых (ССЗ), онкологических и неврологических заболеваний — ведущих причин смерти в Европейском регионе, согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Наряду с этим рассматриваются вероятные причины гендерного парадокса и механизмы программирования здоровья в зависимости от пола.

Методология поиска

Был проведен несистематический поиск в базах данных PubMed и E-library по ключевым словам: "Sex/gender differences in cardiovascular diseases", "Sex/gender differences in oncological diseases", "Sex/gender differences in neurological disorder", "Male-female health-survival paradox", "Sex/gender differences in fetal growth", "Половые/гендерные различия в сердечно-сосудистых заболеваниях", "Половые/гендерные различия в онкологических заболеваниях", "Половые/гендерные различия в неврологических заболеваниях" во временном промежутке 2014-2023гг. Помимо этого, в обзор были включены фундаментальные публикации более раннего периода. Всего в обзор вошло 85 публикаций.

Результаты

Гендерный парадокс: причины и последствия

Одной из ключевых причин гендерного парадокса считается исторически сформированный андроцентризм в медицине. Со времен античности и до XIX века женщина считалась несовершенной версией мужчины, а внимание к женскому здоровью было сосредоточено преимущественно на аспектах, связанных с деторождением. Долгое время женщины не допускались в медицинскую науку и практику, за исключением родовспоможения. Из-за этого бóльшая часть информации была получена мужчинами и от мужчин, а многим аспектам женской анатомии и физиологии достаточного внимания не уделялось [3].

Гендерная предвзятость усугубилась после талидомидовой трагедии, когда до 90-х годов ХХ века участие женщин в клинических исследованиях ограничивалось из-за рисков для здоровья потенциального потомства. Женщины исключались и по причинам потенциальной вариабельности результатов в зависимости от фаз менструального цикла, беременности, лактации, менопаузы, приема контрацептивов и заместительной гормональной терапии [4][5]. Примечательно, что недостаточное включение представителей женского пола отмечалось не только в клинических исследованиях, но и в экспериментах на модельных организмах [6-8]. Исторически сложившееся меньшее понимание женской биологии и экстраполяция клинических данных, полученных из исследований на мужчинах, на общую популяцию, ведет к менее доказательной диагностике и терапии. В свою очередь, это может увеличивать частоту обращений за медицинской помощью [9]. К примеру, было обнаружено, что во всех регионах мира побочные действия лекарственных средств чаще отмечались у женщин, хотя серьезные и фатальные эффекты в большей степени были характерны для мужчин [10].

Мужчины чаще страдают от жизнеугрожающих ССЗ и онкологических заболеваний, которые становятся основной причиной гендерного разрыва в ПЖ. У женщин же чаще встречаются аутоиммунные, неврологические заболевания и болезни опорно-двигательного аппарата, не приводящие к быстрому летальному исходу, но значительно снижающие качество жизни. Предполагается, что, поскольку мужская смертность выше на протяжении всей жизни, то дожившие до старости мужчины, вероятно, будут обладать лучшим состоянием здоровья, поскольку остальные умрут раньше [11]. Бóльшая ПЖ предрасполагает женщин к коморбидности и подверженности полипрагмазии [12], что дополнительно заставляет их обращаться за врачебной помощью.

Еще одной причиной парадокса может быть социальное ожидание женской гендерной роли, из-за чего женщины внимательнее относятся к физическому дискомфорту и болезням, чем мужчины, и чаще обращаются к врачам. В то же время, традиционные стереотипы о социальных нормах могут стать причиной неверной оценки мужчинами состояния собственного здоровья, позднего обращения за медицинской помощью и низкой приверженности к лечению [13].

Среди нервно-психических заболеваний тревожные расстройства чаще встречаются у женщин [14], что также может увеличить количество обращений к врачу.

Таким образом, совокупность биопсихосоциальных особенностей, уникальных для каждого пола, привела к тому, что несмотря на бóльшую ПЖ, заболеваемость среди женщин выше, а качество жизни ниже, чем у мужчин.

Пол и программирование здоровья

Формирование специфичных для пола немодифицируемых факторов риска (ФР) начинается уже на ранних стадиях внутриутробного развития. На ранних сроках развития клетки зародышевой линии подвергаются геномному импринтингу — эпигенетическому процессу, обеспечивающему моноаллельную экспрессию генов в зависимости от родительского происхождения [15]. Многие из импринтированных генов оказывают существенное влияние на рост и развитие плода. Обнаружено, что их экспрессия разнится в зависимости от пола [16], и, по-видимому, этим объясняется более высокая скорость роста плода мужского пола.

Эмбрионы мужского пола быстрее достигают стадии бластоцисты и состоят из большего количества клеток, чем эмбрионы женского пола. Высокая скорость роста сочетается с повышенной метаболической активностью: эмбрионы мужского пола усваивают большее количество глюкозы и пирувата и продуцируют большее количество лактата. Уже в первом триместре беременности у плодов мужского пола отмечались бóльшие, по сравнению с плодами женского пола, показатели окружности головы, живота и расстояния от макушки до крестца [17]. Установлено, что беременность плодом мужского пола связана с более высоким риском осложнений (гестационной гипертензии, гестационного диабета, преэклампсии, эклампсии, преждевременной отслойки плаценты и послеродовых кровотечений) [18], что указывает на более высокую сердечно-сосудистую и метаболическую нагрузку для организма матери. Примечательно, что при анализе транскриптома в плацентах плодов мужского пола отмечалась повышенная экспрессия регуляторов роста плода, тогда как в плацентах плодов женского пола — генов, связанных с иммунным ответом и цитокин-опосредованной сигнализацией [19]. Эти результаты служат основанием для предположения, что у плодов мужского пола приоритет отдается росту в ущерб другим функциям, а у плодов женского пола — реакции на окружающую среду и иммунной функции.

Приоритетность фетоплацентарного роста над поддержанием энергетического резерва плаценты делают плод мужского пола более зависимым от получения питательных веществ от матери. Недоедание, стресс или заболевания матери подвергают его большему риску неблагоприятных пренатальных и неонатальных исходов [20]. Кроме того, существуют свидетельства того, что иммунный ответ матери также различается в зависимости от пола плода. При беременности плодом мужского пола чаще отмечалась инфильтрация плаценты децидуальными лимфоплазматическими клетками, что потенциально может указывать на аномальный материнский иммунный ответ против мужского (XY) интерстициального трофобласта [21]. Соответственно, более "рискованное" нахождение плода мужского пола в утробе матери предрасполагает его к большей вероятности неблагоприятных перинатальных исходов.

Действительно, мужской пол был связан с бóльшим риском задержки внутриутробного развития, преждевременных родов, осложнений в родах, мертворождения и частотой кесарева сечения [22][23]. Мужской пол также был связан с более высоким риском асфиксии, хотя существенных различий в смертности от нее не отмечено [24]. Недоношенные мальчики в большей степени подвержены риску смерти и неонатальных осложнений по сравнению с девочками того же срока гестации. В многочисленных исследованиях отмечено, что мужской пол связан с худшими респираторными исходами, такими как респираторный дистресс-синдром и бронхолегочная дисплазия, что связывают с подавлением андрогенами продукции сурфактанта, а также внутрижелудочковыми кровотечениями и ретинопатией новорожденных. В дальнейшем у мальчиков отмечались более высокие отдаленные показатели инвалидности, когнитивных нарушений и использования ингаляторов [20][25-27].

В послеродовом периоде среди близнецов женского пола отмечалась меньшая ранняя неонатальная и младенческая смертность и меньший риск респираторных осложнений по сравнению с близнецами мужского пола на любом сроке гестации. В парах дизиготных близнецов разного пола новорожденные мужского пола имеют меньший риск респираторных осложнений. Напротив, для новорожденных женского пола наличие близнеца мужского пола связано с повышенным риском респираторных и неврологических заболеваний на уровне, аналогичном наблюдаемому у близнецов мужского пола [28][29]. В постнатальном периоде защитный эффект грудного вскармливания от респираторных инфекций оказывается сильнее у новорожденных девочек по сравнению с мальчиками [30]. В долгосрочной перспективе мальчики, родившиеся с низкой для гестационного возраста массой тела, были в большей степени предрасположены к ССЗ, ожирению и хронической болезни почек, чем девочки [31][32]. Это указывает на то, что повышенная уязвимость мужского пола закладывается внутриутробно и сохраняется на протяжении всей жизни.

Появляются данные, что пренатальный материнский стресс может способствовать формированию поведенческих особенностей человека в зависимости от пола. Сообщалось, что у женщин такой стресс связан с депрессией и тревожностью во взрослой жизни, тогда как у мужчин отмечалась связь стресса с повышенным уровнем агрессии и снижением когнитивных способностей [33]. Возможно, что это имеет определенный адаптивный смысл: в неблагоприятных условиях высокий уровень тревожности у самок может привести к большей бдительности и защите потомства, тогда как агрессия у самцов может способствовать большему репродуктивному успеху.

ССЗ

ССЗ являются ведущей причиной смерти в большинстве стран Европейского региона. У мужчин частота ССЗ и связанного с ними уровня смертности выше, чем у женщин, но с увеличением возраста разрыв в этих показателях сокращается [34].

Кардиометаболические ФР в различной степени влияют на сердечно-сосудистую систему в зависимости от пола. Хотя распространенность традиционных ФР (курения, злоупотребления алкоголем, артериальной гипертензии (АГ), нерационального питания, дислипидемии и др.) выше среди мужчин, влияние их различается в зависимости от пола [35]. Исследования показывают, что влияние АГ, ожирения и повышенного уровня холестерина на сердечно-сосудистые исходы у женщин и мужчин в значительной степени схожи, но курение и злоупотребление алкоголем в большей степени отрицательно влияют на женщин [36][37]. Одним из наиболее очевидных примеров различий в действии ФР является синдром такоцубо. Вероятно, разница в восприятии и переживании эмоционального стресса может способствовать большей распространенности синдрома такоцубо у женщин [38]. Установлено, что у женщин по сравнению с мужчинами более высокие исходные уровни циркулирующих маркеров воспаления и более выраженная продукция провоспалительных цитокинов в ответ на различные повреждения миокарда [39], что подвергает их большему риску развития эндотелиальной дисфункции, вызванной психическим стрессом, и ишемии миокарда.

Разнятся и траектории распространенности кардиометаболических ФР. При анализе 51 фенотипа, обычно используемых в качестве ФР или биомаркеров (параметры анализа крови, антропометрические измерения, артериальное давление и факторы образа жизни), обнаружено, что большинство из них быстро изменялись в возрасте менопаузы у женщин в сравнении с постепенными изменениями на протяжении всей жизни у мужчин [40].

Другие нетрадиционные ФР, такие как насилие со стороны партнера, низкий социально-экономический статус, детские браки, стресс, связанный с ведением домашнего хозяйства и уходом за родственниками, в большей степени распространены среди женщин². Связанные с женским полом факторы, влияющие на риск ССЗ, также включают терапию рака молочной железы, аутоиммунные и ревматические заболевания, депрессию [41]. Кроме того, выявлены специфичные для женщин ФР, такие как раннее менархе и менопауза, возраст первых родов, паритет (количество родов), выкидыши и гистерэктомия [41], однако пока им уделяется недостаточное внимание и их только предстоит включить в наиболее часто применяемые калькуляторы риска ССЗ [42].

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее изученным примером гендерных различий в эпидемиологии, клинической картине и исходах заболеваний. В крупных исследованиях неоднократно описана более высокая смертность среди женщин с инфарктом миокарда (ИМ). Систематический обзор различий в проявлении симптомов острого ИМ показал, что женщины имели более низкую частоту загрудинных болей по сравнению с мужчинами. У женщин значительно чаще отмечались такие симптомы, как утомляемость, боль в шее, обмороки, тошнота, боль в правой руке, головокружение и боль в челюсти [43]. У женщин чаще развивается необструктивная ИБС (INOCA — Ischemia with Non-Obstructive Coronary Arteries) и ИМ с необструктивными коронарными артериями (MINOCA), возникший в результате необструктивной ИБС. Патофизиология INOCA по сравнению с обструктивной ИБС изучена недостаточно. Пациенты с INOCA сообщают о низком качестве жизни, нуждаются в частых госпитализациях и диагностических вмешательствах [44-46], что подвергает их повышенному риску неблагоприятного исхода. Гиподиагностика, в свою очередь, предрасполагает женщин к отсроченному или недостаточно доказательному лечению. К примеру, общенациональный анализ 450 тыс. пациентов с ССЗ показал, что женщины, особенно с ранним началом заболевания, с меньшей вероятностью попадут в отделение интенсивной терапии, чем мужчины того же возраста, независимо от тяжести состояния [47]. У них также чаще отмечались худшие исходы после операции аортокоронарного шунтирования из-за более старшего возраста и коморбидности [48]. Это свидетельствует о том, что женщины в большей степени подвержены неравенству при получении медицинской помощи при ИБС. В зарубежной литературе явление, при котором женщинам вовремя диагностируется ИБС и назначается своевременная терапия, только если она будет иметь "классическую", "мужскую", обструктивную клиническую картину называют "синдромом Йентл" [49].

Риск развития сердечной недостаточности (СН) в течение жизни сопоставим между полами. Однако у женщин отмечается более благоприятное течение из-за лучшей адаптации миокарда к стрессовым условиям и более низкий риск желудочковой тахикардии, мерцательной аритмии и внезапной сердечной смерти по сравнению с мужчинами [50]. В то же время женщины с СН имели более низкое качество жизни, большее количество симптомов и частоту депрессии по сравнению с мужчинами [51].

Использование нейрогормональных модуляторов благоприятствовало лучшему исходу СН у женщин. Исследование PARAGON-HF (Prospective Comparison of ARNI with ARB Global Outcomes in HF with Preserved Ejection Fraction) продемонстрировало положительное влияние на конечные точки у женщин, получавших сакубитрил-валсартан, но не у мужчин [52]. Кроме того, в некоторых ретроспективных исследованиях, изучавших влияние антагонистов минералокортикоидных рецепторов на конечные точки СН, сообщалось о тенденциях к большей эффективности этих препаратов у женщин [53]. Отмечено, что наименьший риск смерти или госпитализации по поводу СН у женщин наблюдался при приеме половины рекомендуемой дозы ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина и β-блокаторов [54]. Сердечная ресинхронизирующая терапия оказалась более эффективной у женщин, но они реже подвергаются операции по установке имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора [55]. Таким же образом женщины с терминальной стадией СН подвергаются трансплантации сердца реже, чем мужчины, несмотря на аналогичные преимущества от операции [55]. Следовательно, стратегии лечения при СН менее адаптированы для женщин, и существует искажение, ограничивающее применение передовых методов лечения СН.

Гендерные факторы в общении между пациентом и врачом также могут влиять на исходы ССЗ. Так, в двух исследованиях было показано, что пациентки женского пола имели бóльший риск неблагоприятных исходов, если их лечили врачи-мужчины [56]. Авторы связывают это явление с тем, что гендерное несоответствие ведет к недостаточному взаимопониманию между врачом и пациентом.

Если для мужчины первым сердечно-сосудистым событием скорее всего, будет ИМ, то у женщин таким событием с большей вероятностью станет инсульт. Риск смерти или инвалидизации и низкого качества жизни после инсульта у женщин выше, что связывают со старшим возрастом, бóльшим количеством сопутствующих заболеваний и более высоким уровнем социальной изоляции из-за вдовства [57].

Несмотря на то, что фибрилляция предсердий чаще встречается у мужчин, риск кардиоэмболического инсульта у женщин выше [58]. Ожирение и сахарный диабет являются ФР ССЗ для обоих полов, однако эта связь сильнее выражена у женщин. Некоторые данные показывают, что риск инсульта у женщин становится значительным при более низком пороге систолического артериального давления [59]. Как и для ИБС, для инсульта обнаружены специфичные для пола ФР. Прием оральных контрацептивов был связан с увеличением риска инсульта, особенно у женщин >35 лет, с наличием в анамнезе курения, АГ или синдрома поликистозных яичников. Повышение риска инсульта было связано с неблагоприятными исходами беременности, такими как выкидыши, преждевременные роды, гестационная гипертензия и гестационный диабет, преэклампсия и задержка внутриутробного развития плода. Особенно высокий риск материнского инсульта отмечался в первые две недели после родов [60]. Другие репродуктивные ФР ССЗ включали высокий паритет (большое количество родов в анамнезе) и отсутствие грудного вскармливания. Отмечался повышенный риск инсульта при ≥5 живорождениях, по сравнении с одним или двумя, хотя в некоторых исследованиях поправка на ФР, особенно повышенный ИМТ, устраняла эту связь [61]. Женский пол включен в список ФР ССЗ в широко используемой шкале CHA₂DS₂-VASc (Congestive Heart failure, Hypertension, Age, Diabetes mellitus, Stroke, Vascular disease, Age, Sex category) [60], однако существует необходимость в разработке прогностических шкал риска инсульта с учетом специфичных для женщин сердечно-сосудистых ФР.

Вопрос о том, действительно ли атипичные симптомы инсульта чаще встречаются у женщин, чем у мужчин, является спорным, поскольку большинство исследований по этой теме не были скорректированы с учетом потенциальных искажающих факторов, таких как возраст и сопутствующие психические и психосоматические расстройства. Однако у женщин отмечалось большее время до начала проведения визуализирующих исследований, даже с поправкой на возраст [62].

Аспирин снижал риск основных сердечно-сосудистых событий у представителей обоих полов, а у женщин он снижал риск ишемического инсульта без существенного увеличения риска геморрагического инсульта. У мужчин аспирин не влиял на риск ишемического инсульта, но значительно повышал риск геморрагического инсульта по сравнению с плацебо. Аспирин повышал риск крупных кровотечений как у женщин, так и у мужчин, в то время как желудочно-кишечные кровотечения чаще отмечались у женщин [63].

Несмотря на значительные различия в результатах отдельных исследований, объединенные данные показывают, что женщинам с острым инсультом внутривенный тромболизис назначают реже, чем мужчинам [64]. Недавний систематический обзор в целом не выявил половых различий в частоте использования эндоваскулярной терапии или ее исходах, но с разницей между отдельными странами [65]. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что женщины имеют больше пользы от вмешательства, чем мужчины, но это преимущество используется не в полной мере.

ССЗ представляют собой пример противоположного взаимодействия пола и гендера. Результаты исследований демонстрируют, что независимо от преимущества биологического женского пола в риске ССЗ, недооценка специфической для женщин патофизиологии увеличивает риск неблагоприятных исходов.

Онкологические заболевания

Онкологические заболевания являются второй основной причиной смерти в большинстве стран Европейского региона, входящих в ВОЗ. За исключением опухолей репродуктивных органов, заболеваемость и смертность от онкологических заболеваний выше у мужчин.

Перевес мужского пола в структуре онкологической заболеваемости, поражающей оба пола, отмечен во всем мире, во всех расах и во всех возрастах, и варьируется от 1,26:1 до 4,86:1. Заболеваниями, явно преобладающими у мужчин, являются рак ротоглотки и миндалин, гортани, пищевода и мочевого пузыря. Женщины превалируют в структуре заболеваемости раком аноректальной области, желчного пузыря и щитовидной железы [66].

Более высокий риск развития онкологических заболеваний среди мужчин частично объясним более высоким бременем ФР, таких как курение, злоупотребление алкоголем, менее здоровые пищевые привычки и работа на вредных производствах. Тем не менее, даже после соответствующей поправки на эти ФР и статистической оценки данных, взрослые женщины по-прежнему имеют более высокую защиту от рака [67]. Если исключить рак, специфичный для пола, солидные опухоли и гематологические злокачественные новообразования чаще встречались у мужчин, переживших атомные бомбардировки Хиросимы и Нагасаки (93,7 и 86,9 на 10⁴ человеко-лет, соответственно) по сравнению с женщинами (63,7 и 48,8, соответственно) [68]. Мужчины имеют более высокий риск рака, ассоциированного с ожирением. Установлено, что у мужчин и женщин с ожирением (ИМТ ≥30 кг/м²) риск рака выше на 33 и 22%, соответственно, по сравнению с лицами с нормальным ИМТ [69]. Преобладание мужского пола отмечалось и в структуре онкологической заболеваемости детей до года. Обнаружено, что время, необходимое для преодоления критической точки повреждения генома для возникновения рака у мужского пола, короче, чем у женского [70]. Это указывает на фундаментальную роль пола в биологии рака.

Некоторое половое неравенство в заболеваемости также может быть обусловлено преобладанием врожденных дефектов у мальчиков и хромосомными аномалиями, как например, синдром Дауна, которые связаны с повышенным риском рака [71]. Половые различия в иммунной функции, демонстрируемые большей смертностью от инфекционных заболеваний у мужчин и повышенной частотой аутоиммунных заболеваний у женщин, вероятно, играют решающую роль в различиях по заболеваемости раком [72]. Как и при Х-сцепленных заболеваниях, наличие двух Х-хромосом может служить буфером против мутации аллеля Х у индивидуума с более чем одной Х-хромосомой [68]. Как отмечено в первой части обзора, на Х-хромосоме находится большое количество генов-супрессоров опухолей. Неравновесная Х-инактивация приводит к биаллельной экспрессии этих генов у женского пола, что может оказать защитное действие от рака [73]. И напротив, обнаружено, что некоторые сцепленные с Y-хромосомой гены потенциально могут влиять на развитие, прогрессирование и исходы злокачественных опухолей специфическим для мужчин образом [68]. После полового созревания циркулирующие гормоны оказывают дополнительное влияние на возникновение и прогрессирование опухолей путем эпигенетических модификаций. К примеру, прогрессирование рака молочной железы и простаты может стимулироваться эстрогенами и тестостероном, соответственно. Эстрогены оказывают противоопухолевое действие при раке печени и толстой кишки (с преобладанием мужского пола) и проонкогенное — по отношению к менингиомам и раку щитовидной железы [66]. Таким образом, бóльшая предрасположенность мужчин к раку, вероятно, является следствием генетического программирования мужских клеток, влияния половых гормонов и дополнительно усиливается гендерно-специфическим поведением.

Как и в случае с другими лекарственными препаратами, у женщин отмечается более высокий риск возникновения побочных эффектов при проведении химиотерапии [74]. Различия в иммунном ответе подразумевают влияние на эффективность иммунотерапии у мужчин и женщин. Обнаружено, что пожилые пациенты и мужчины склонны к "горячим", с высокой мутационной нагрузкой, опухолям, которые более уязвимы для распознавания иммунной системой и вызывают более сильный иммунный ответ. Напротив, у молодых пациентов и женщин чаще отмечаются "холодные" опухоли, со скудной инфильтрацией Т-лимфоцитов, хуже реагирующие на терапию ингибиторами контрольных точек [75]. Следовательно, стратегии химио- и иммунотерапии онкологических заболеваний также должны адаптироваться с учетом пола пациента.

Неврологические заболевания

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной причиной смерти от неврологических заболеваний, причем две трети больных составляют женщины. Возраст является наиболее мощным ФР развития этого заболевания [76]. Генотип АРОЕ ε4 является основным генетическим ФР развития ранней БА [77]. У гомозиготных носителей БА диагностируется в среднем в 68 лет, у гетерозигот в среднем в 76 лет, а у неносителей ɛ4 — в 84 года. Среди лиц с диагнозом БА до 60% являются как минимум гетерозиготами. У женщин, гетерозиготных по APOE ɛ4 БА манифестирует в среднем на 5 лет раньше по сравнению с гетерозиготами-мужчинами, а у гомозиготных носителей обоих полов БА начинается на 10 лет раньше по сравнению с неносителями [78].

У женщин с ИБС и СН вероятность развития БА в 1,6 и 1,3 раза выше, чем у мужчин с тем же заболеванием. Появляются данные, что определенные ФР БА чаще встречаются у женщин (депрессия, аутоиммунные заболевания, низкая физическая активность, нарушения сна, низкий уровень образования) или же в большей степени влияют на женщин (сахарный диабет, черепно-мозговые травмы). В настоящее время отсутствие семьи является единственным ФР БА, который влияет на мужчин больше, чем на женщин [79]. Такие состояния как гестационный диабет, преэклампсия, ранняя или искусственная менопауза, также связаны с повышенным риском БА [80]. Связанное с менопаузой изменение метаболизма в головном мозге, характеризующееся снижением функции митохондрий и сменой источника энергии с глюкозы на липиды, по-видимому, представляет собой специфичный для пола патофизиологический механизм БА [81]. Кроме того, женщины чаще, чем мужчины осуществляют уход за больными с БА. Лица, осуществляющие уход, могут подвергаться более высокому риску когнитивных нарушений или деменции из-за психосоциальных (депрессия, социальная изоляция и нарушения сна), поведенческих (недостаток физической активности и нерациональное питание) и физиологических (метаболический синдром и воспаление) факторов [82]. Таким образом, непропорциональное бремя БА у женщин, по-видимому, является следствием суммарного взаимодействия большей продолжительности жизни, биологической предрасположенности и подверженности влиянию гендер-специфичных ФР.

Течение заболевания также имеет различия: у женщин БА связана с большей тяжестью депрессивных и психотических симптомов и аберрантного двигательного поведения, в то время как у мужчин проявляется более выраженная апатия [83]. После постановки клинического диагноза БА у женщин с умеренными когнитивными нарушениями заболевание прогрессирует в 2 раза быстрее, чем у мужчин. Предполагается, что из-за лучшей вербальной памяти женщины показывают лучшие результаты в нейропсихологических тестах, предназначенных для диагностики БА [79]. Из-за этого диагноз может выставляться на более поздних стадиях.

Данные о безопасности и эффективности препаратов, используемых при фармакотерапии БА, неоднозначны [84], однако имеются сообщения о половых различиях в нежелательных явлениях при применении ривастигмина и мемантина [85], что свидетельствует о необходимости коррекции стратегии фармакотерапии БА.

Заключение

Данные, приведенные в этом обзоре, свидетельствуют о значительном влиянии гендерных и половых различий на течение и исходы заболеваний, являющихся основными причинами смерти. Однако гендерное неравенство продолжает оставаться серьезной проблемой в медицине. В настоящее время необходимы исследования, изучающие влияние биопсихосоциальных различий между женщинами и мужчинами во всех аспектах, связанных с оказанием медицинской помощи, а также учитывающие, что пол и гендер могут влиять на исходы в противоположных направлениях. Пол и гендер следует учитывать на протяжении всего процесса исследования, от разработки исследовательских вопросов до интерпретации результатов исследования. При наличии фактических данных необходимо разрабатывать практические рекомендации, протоколы и шкалы с учетом пола. Изучение половых и гендерных различий должно быть включено в образовательные программы медицинских вузов. Репродуктивный и гендерно-специфичный социальный анамнез пациенток должен учитываться при стратификации групп высокого риска. Врачам необходимо знать о половых различиях в фармакокинетике и фармакодинамике для того, чтобы снизить количество побочных эффектов лекарственных препаратов у женщин. Кроме того, необходимы кампании по информированию общественности о различиях в ФР и их распространенности среди мужчин и женщин. В конечном итоге, учет физиологических, психических и социальных различий между мужчинами и женщинами приведет к оказанию более качественной и безопасной медицинской помощи для представителей обоих полов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.