Низкоинтенсивное воспаление как проявление коморбидности и фактор неблагоприятного клинического течения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса

Введение

Сердечная недостаточность (СН), являясь закономерным исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний, признана одной из актуальных проблем здравоохранения [1]. В настоящее время более половины пациентов с хронической СН (ХСН) имеют сохраненную фракцию выброса (ФВ) (СНсФВ) левого желудочка (ЛЖ) [2], и характеризуются высокой коморбидностью. При этом прогноз пациентов с СНсФВ существенно различается в зависимости от этиологии ХСН и наличия коморбидных заболеваний [3]. Согласно литературным данным и ранее проведенным исследованиям, наличие коморбидности у пациентов с ХСН ассоциировано с выраженностью низкоинтенсивного воспаления [4][5]. Данный патогенетический аспект отличает СНсФВ от СН со сниженной ФВ и, вероятно, объясняет отсутствие положительной динамики показателей смертности в когорте больных с СНсФВ, несмотря на оптимизацию медикаментозной терапии СН [6]. Лишь относительно недавно были представлены результаты клинических исследований, согласно которым несколько групп лекарственных препаратов: ингибиторы ангиотензиновых рецепторов и неприлизина и ингибиторы (АРНИ) и натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ-2), оказывали влияние на прогноз больных с ХСН независимо от величины ФВ ЛЖ [7][8].

Системное воспаление при ХСН характеризуется дисбалансом концентрации провоспалительных и противовоспалительных маркеров в крови, при этом наблюдается ассоциация с процессами ремоделирования миокарда и неблагоприятным прогнозом у пациентов с данным фенотипом ХСН [9][10]. По данным некоторых исследований, установлено повышение концентрации воспалительных маркеров у пациентов с неблагоприятным клиническим течением ХСН в виде сердечной и коронарной недостаточности, таких, как фактор некроза опухоли α, интерлейкин (ИЛ)-1β, ИЛ-6, ростовой фактор дифференцировки 15 (GDF-15), или фактор, ингибирующий макрофаги, и других. К одному из механизмов ремоделирования миокарда при СНсФВ относят нарушение регуляции интенсивности апоптоза. Ростовой фактор дифференцировки 15 (GDF-15) — белок, относящийся к семейству трансформирующего фактора роста (TGF)-β, регулирующий процессы апоптоза и воспаления [10]. Согласно литературным данным, существует ассоциация GDF-15 с коморбидными состояниями, характерными для СНсФВ: сахарным диабетом (СД) 2 типа, ожирением, дислипидемией [11]. Однако, несмотря на немалый опыт проведенных исследований, многие аспекты воспалительной теории при СНсФВ изучены недостаточно. В связи с этим, на сегодняшний день актуальным является поиск информативных прогностических маркеров в однородной группе больных с СНсФВ с отдельным вниманием к факторам системного низкоинтенсивного воспаления, протекающего в условиях коморбидности.

Таким образом, цель настоящего исследования — анализ прогностической значимости клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных параметров с позиции воспалительной концепции у пациентов с СНсФВ, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС) без обструктивного поражения коронарных артерий.

Материал и методы

В исследование включено 54 пациента с СНсФВ и ИБС с необструктивным (<50%) атеросклеротическим поражением коронарных артерий — 37 (68,5%) женщин и 17 (31,5%) мужчин. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации и одобрено локальным этическим комитетом НИИ Кардиологии Томского НИМЦ (протокол № 220 от 03.11.2021). Критерии включения: наличие клинических симптомов и признаков ХСН, сохраненная ФВ ЛЖ (≥50%), наличие структурно-функциональных изменений миокарда по данным эхокардиографии (ЭхоКГ), соответствующих диагностическим критериям СНсФВ [12], наличие ИБС (подтвержденная визуализирующими стресс-методами ишемия миокарда) с необструктивным атеросклеротическим поражением коронарных артерий (атеросклеротическая бляшка <50% в одном или нескольких коронарных сосудах по данным инвазивной коронароангиографии или компьютерной томографии), подписанное информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии невключения в исследование: инфаркт миокарда в анамнезе, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма и другая патология легких, способная вызвать изменения ЭхоКГ картины правых отделов сердца.

Содержание в сыворотке крови биомаркеров воспаления определяли иммуноферментным методом с помощью диагностических наборов. Концентрацию ИЛ-1β и ИЛ-18 (пг/мл) определяли наборами фирмы "Вектор-Бест", (Россия). Содержание GDF-15 — с использованием наборов "BioVendor" (Чехия), криопирина (NLRP3) — "Cloud-Clone Corp." (США). У всех пациентов определяли уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), "BioMedica" (Австрия). Исследование биомаркеров было проведено с использованием оборудования Центра коллективного пользования "Медицинская геномика" Томского НИМЦ.

Исследование структурно-функциональных параметров миокарда с помощью ЭхоКГ проводили на приборе экспертного класса "PHILIPS HD15", в т.ч. оценивали функцию правого желудочка (анализ амплитуды движения фиброзного кольца трикуспидального клапана в систолу (TAPSE), систолическую скорость движения фиброзного кольца трикуспидального клапана (RV S'), миокардиального индекса правого желудочка (индекса Tei), измеренного тканевой допплерографией). Выполнено ультразвуковое исследование (УЗИ) легких с подсчетом количества B-линий в 4-х сегментах грудной клетки [13]. У всех пациентов проводился функциональный тест на наличие бендопноэ и тест с 6-мин. ходьбой.

Качество жизни (КЖ) анализировалось по данным опросника SF-36 (The Short Form-36) и Миннесотского опросника КЖ больных с ХСН (MLHFQ — Minnesota living with heart failure questionnaire); уровень тревоги и депрессии — по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale). Приверженность к лечению оценивалась с помощью опросника Мориски-Грина, состоящего из 4-х вопросов, позволяющих определить регулярность и соблюдение режима приема препаратов. Больные, набравшие по результатам теста 4 балла, считаются приверженными, 3 балла — недостаточно приверженными. Показатели КЖ и приверженности к лечению анализировались на этапе включения и через 12 мес. проспективного наблюдения.

При проспективном годичном наблюдении анализировали развитие комбинированной конечной точки. В состав комбинированной конечной точки были включены следующие события: необходимость парентерального введения диуретика или 2-кратного увеличения дозы диуретика, незапланированная реваскуляризация, нарушение ритма сердца (НРС), потребовавшее госпитализации или антиаритмической терапии, утяжеление функционального класса (ФК) ХСН по New York Heart Association (NYHA) Functional Classification, ухудшение КЖ по данным Миннесотского опросника на ≥5% от исходного суммарного количества баллов.

За время наблюдения у 2 (3,7%) пациентов возникла необходимость в парентеральном введении диуретика, в 2 (3,7%) случаях отмечалось прогрессирование ИБС, потребовавшее проведения незапланированной реваскуляризации; у 3 (5,6%) больных возникло НРС с необходимостью госпитализации или назначения антиаритмической терапии; у 5 (9,3%) пациентов регистрировалось утяжеление ФК ХСН по NYHA; у 20 (37%) человек за время прогностического наблюдения ухудшилось КЖ по данным Миннесотского опросника. По результатам наблюдения пациенты были разделены на две группы: с неблагоприятным (1-я группа, n=22) и благоприятным (2-я группа, n=32) течением СНсФВ.

Статистический анализ проведен с использованием программы Statistica 10. Количественные показатели представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха [Q25; Q75], учитывая отличное от нормального распределение количественных данных. Категориальные показатели представлены абсолютными и относительными величинами — n (%). Для сравнительного анализа количественных показателей в независимых группах пациентов использован критерий Манна-Уитни, сравнение качественных показателей осуществлялось с использованием критерия χ² Пирсона или двустороннего точного теста Фишера. Для оценки независимого прогностического значения отдельных факторов применялся многофакторный логистический регрессионный анализ. Критический уровень значимости (p-value) принят равным 0,05.

Результаты

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, медианные значения которого составили 67 [ 64; 70] лет в 1-й группе и 68 [ 64; 71,5] лет во 2-й (p=0,76). Все пациенты на момент включения в исследование имели целевые уровни артериального давления (АД) и гликемии на фоне оптимальной медикаментозной терапии. Согласно полученным данным, пациенты с неблагоприятным течением СНсФВ имели более длительный анамнез гипертонической болезни (ГБ) — 17,5 [ 10; 20] лет в 1-й группе vs 7 [ 5; 15] лет во 2-й (p=0,03), среди них чаще регистрировались такие факторы, как курение (36,4 vs 9,4%, p=0,035) и нарушение углеводного обмена — как в виде нарушения толерантности к углеводам (НТГ) (27,3 vs 6,25%, р=0,047), так и в виде суммарного показателя, включающего НТГ + СД (54,5 vs 15,62%) (p=0,003) (таблица 1). Различий в частоте назначения отдельных групп препаратов (β-адреноблокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов, статинов, а также иНГЛТ-2) выявлено не было. Кроме того, в группе с неблагоприятным течением заболевания имела место более низкая приверженность пациентов к лечению: доля больных, не соблюдавших врачебные назначения, составила 59,1% в 1-й группе vs 28,1% во 2-й (p=0,02). Исходно по отдельным шкалам опросника SF-36 показатели КЖ были статистически значимо ниже у пациентов с регистрацией конечных точек, кроме того, в данной группе были более высокие баллы депрессии по шкале HADS (p=0,027). При этом баллы по шкале тревоги были сопоставимы (p=0,99). Количество баллов, отражающих степень как тревоги, так и депрессии у всех больных соответствовало отсутствию данных за психоэмоциональные расстройства или их субклиническую выраженность, т.е. клинически выраженная тревога или депрессия в исследуемой когорте не регистрировалась (таблица 1).

Анализ биомаркеров показал, что в группе пациентов с неблагоприятным течением заболевания наблюдались более высокие уровни воспалительного маркера GDF-15: 1841 [ 1237; 3552] пг/мл по сравнению с группой пациентов с благоприятным течением — 1709,5 [ 1158; 2492] пг/мл (p=0,026). При этом по другим исследуемым провоспалительным маркерам (ИЛ-1β, ИЛ-18, NLRP3), а также используемым в рутинной клинической практике показателям воспалительной реакции (количество лейкоцитов и тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов, уровень С-реактивного белка и фибриногена) различий между группами не было. Показатели липидного спектра и уровень NT-proBNP также были сопоставимы у пациентов с благоприятным и неблагоприятным течением СНсФВ (таблица 2).

Основные структурно-функциональные параметры сердца при ЭхоКГ исследовании, в т.ч. показатели, характеризующие состояние правых отделов сердца (TAPSE, RV S', индекс Tei) были сопоставимы в исследуемых группах и соответствовали диагнозу СНсФВ. Количество B-линий в проекции легких по результатам УЗИ также было сопоставимо в обеих группах (таблица 3).

Для подтверждения независимой прогностической роли факторов, оказывающих влияние на клиническое течение СНсФВ, проведен многофакторный логистический регрессионный анализ. С учетом возраста, пола и индекса массы тела пациентов, согласно полученным данным, независимыми предикторами развития комбинированной конечной точки в исследуемой когорте являлись низкая приверженность к лечению (p=0,035) и наличие нарушений углеводного обмена (p=0,029) (таблица 4).

Обсуждение

Несмотря на изобилие современных методов медикаментозной терапии, СНсФВ остается одной из нерешенных проблем в кардиологии. При этом влияние коморбидной патологии на клиническое течение и прогноз заболевания у больных с данным фенотипом ХСН на сегодняшний день сомнений не вызывает. Согласно современным представлениям, хроническое низкоинтенсивное воспаление в условиях влияния коморбидных состояний, таких, как ожирение, артериальная гипертензия и СД 2 типа, способствует развитию эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса, что относят к одним из основных механизмов развития СНсФВ [14]. Более частое выявление нарушений углеводного обмена в группе с неблагоприятным течением СНсФВ, обнаруженное в настоящем исследовании, соответствует данным литературы [15][16], согласно которым дисфункция эндотелия обнаруживается задолго до установления диагноза СД 2 типа у пациента, в том числе при НТГ, вероятно, вследствие длительного периода латентной инсулинорезистентности и гипергликемии [17]. В свою очередь, накопление активных форм кислорода и снижение концентрации оксида азота при эндотелиальной дисфункции сопровождаются повышенным отложением коллагена в межклеточных пространствах и увеличением жесткости миокарда [18][19]. Как следствие, развивающиеся структурно-функциональные изменения сердечной мышцы способствуют прогрессированию диастолической дисфункции сердца, что клинически выражается утяжелением ФК ХСН и снижением КЖ пациентов.

В настоящем исследовании для пациентов с регистрацией комбинированной конечной точки был характерен более длительный анамнез ГБ. Согласно современным представлениям, иммунные нарушения являются неотъемлемой частью патогенеза артериальной гипертонии: у пациентов с ГБ регистрируется повышенное содержание многих провоспалительных молекул, включая ИЛ-17, ИЛ-6, ИЛ-1β, TNF-α, ИЛ-23. При этом хроническое низкоинтенсивное воспаление при ГБ является дополнительным повреждающим фактором для органов-мишеней и ассоциировано с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [20]. Таким образом, артериальная гипертензия, гиперинсулинемия, а также курение, представляют собой взаимосвязанные процессы, вызывающие изменения миокарда и сосудов, и потенциирующие хроническое низкоинтенсивное субклиническое воспаление органов и тканей [21-23].

Обращает на себя внимание, что среди пациентов с неблагоприятным течением СНсФВ отмечалась тенденция к более частому наличию ожирения (p=0,08), что соответствует концепции сердечно-сосудистого континуума и метаболического синдрома в условиях инсулинорезистентности [24][25]. Хроническое низкоинтенсивное воспаление, вызванное комплексом коморбидных состояний, в рутинной клинической практике не выявляется ввиду низкой чувствительности классических воспалительных маркеров в диагностике данного патофизиологического феномена. При этом в настоящее время активно исследуются новые, более чувствительные провоспалительные и противовоспалительные маркеры с целью определения их диагностического и прогностического потенциала при различных нозологиях [10]. В настоящем исследовании у пациентов с неблагоприятным течением СНсФВ регистрировался повышенный уровень маркера GDF-15. Это соответствует данным литературы, в которой указывается связь уровня данного воспалительного маркера с тяжестью течения и неблагоприятным прогнозом при СНсФВ [26].

Крайне важно отметить, что реализация негативного влияния коморбидной патологии на характер клинического течения ХСН в исследуемой когорте осуществлялась на фоне низкой приверженности пациентов к назначаемой медикаментозной терапии. Согласно полученным данным, более половины пациентов с неблагоприятным клиническим течением СНсФВ оказались "неприверженными" лечению, что, безусловно, оказывало отдельное негативное влияние на клиническое состояние больных и уровень их КЖ.

Согласно результатам логистического регрессионного анализа, при учете гендерно-возрастных особенностей и индекса массы тела, независимое значение при проспективном наблюдении продемонстрировали такие факторы, как нарушение углеводного обмена и степень приверженности пациентов к лечению. Таким образом, очевидно, что в когорте пациентов с СНсФВ чрезвычайно важными являются стратегия активной модификации основных факторов риска, а также повышение приверженности пациентов к немедикаментозным и медикаментозным методам лечения.

Ограничения исследования. Основным ограничением исследования является небольшой объем выборки ввиду высокой селективности исследуемой популяции (наличие СНсФВ на фоне ИБС с необструктивным поражением коронарных артерий), что ограничивает ее мощность. Вместе с тем, полученные результаты могут служить обоснованием дальнейших более крупных исследований в данной когорте больных.

Заключение

Коморбидные состояния, такие как нарушение углеводного обмена, длительный стаж ГБ, в сочетании с курением, ассоциированы с более высокими значениями воспалительного биомаркера GDF-15 у больных с СНсФВ, и оказывают, наряду с низкой приверженностью пациентов к лечению, неблагоприятное влияние на характер клинического течения заболевания.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.