Роль раннего повышения уровня сосудистого эндотелиального фактора роста-А после коронарного стентирования в развитии рестеноза стента с лекарственным покрытием

Введение

Появление в рентгенхирургической практике стентов с антипролиферативным покрытием стало революцией на пути к снижению частоты развития рестеноза при коронарном стентировании [1][2]. Тем не менее, в 2-4% случаев имплантация стентов с лекарственным покрытием (СЛП) сопровождается развитием ангиографического рестеноза в отдаленном периоде [3][4].

Рестеноз внутри стента (РВС) остается одной из основных проблем эндоваскулярных процедур, ограничивающих широкое распространение коронарной реваскуляризации. Лечение рестеноза в СЛП является более сложным в сравнении с лечением рестеноза голометаллических стентов и требует использования баллона с лекарственным покрытием и имплантации стента, покрытого другим антипролиферативным препаратом. Убедительных данных по эффективности той или иной медикаментозной терапии и профилактики развития рестеноза СЛП и голометаллических стентов все еще нет [5].

Исследование 2011г, проведенное Marx SO, et al., показало, что повреждение эндотелия артерии имплантированным стентом подвергает "оголенную" медию воздействию циркулирующих факторов роста, стимулируя, тем самым, миграцию в эту зону гладкомышечных клеток (ГМК) и их активную пролиферацию [6]. Исходя из этого, восстановление эндотелиального покрытия при полном отграничении медии предполагало остановку роста неоинтимы в отсутствие стимулирующего фактора.

В 1996г Isner JM, et al. описали физиологическое свойство сосудистого эндотелиального фактора роста-А (VEGF-A — Vascular Endothelial Growth Factor-A), позволяющее быстро формировать нескольких слоев эндотелиоцитов над стратами имплантированного стента, что в дальнейшем ограничивает прогрессивный рост неоинтимы в этой зоне. Это свойство было предложено использовать у пациентов, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам, как стратегию, снижающую риск рестеноза [7]. Основной эффект VEGF-А основан на активации эндотелиоцитов, их миграции и пролиферации в зону повреждения. После формирования эндотелиального "барьера" воспалительная реакция прекращается, миграция и пролиферация ГМК останавливается. На основании этого было выдвинуто предположение, что VEGF-А-опосредованная эндотелизация уменьшит развитие рестеноза. Это подтвердилось в исследованиях на животных, где локальная доставка гена VEGF-A при помощи плазмид-направленного носителя приводила к усилению краткосрочной и умеренной эндотелиализации и сохранению достаточного просвета артерии [8][9].

В дальнейших исследованиях с участием людей эти результаты не подтвердились. Локальная доставка VEGF-A стимулировала гиперплазию неоинтимы в месте повреждения и ускоряла развитие рестеноза артерии после имплантации стента [8][10][11].

Ключевым процессом в развитии рестеноза является миграция, гиперплазия и пролиферация ГМК. При этом стимуляторы этих, а также сопутствующих процессов исследованы недостаточно [12][13].

Нами описано предположение о том, что высокий уровень VEGF-A через сутки после коронарного стентирования может запускать каскад реакций с участием клеточных и гуморальных факторов эндотелиальной дисфункции, в т.ч. воспалительных и протромбогенных, инициирующих гиперплазию неоинтимы.

Материал и методы

Пациенты. Исходно в исследование было включено 49 пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС), подтвержденной данными коронароангиографии (КАГ) и нагрузочного теста. Значимость стеноза определялась при закрытии ≥70% просвета артерии, а также по данным оценки фракционного резерва кровотока при индексе <0,8. Всем участникам исследования имплантированы стенты с лекарственным покрытием второго поколения: XIENCE^TM (Abbott, CA, USA), PROMUS Element^TM (Boston Scientific, USA), BioMatrics Flex^TM (Biosensors Int Tech, Singapore).

Критерии включения: верифицированная ИБС: стенокардия II и III функционального класса, как показание для первичного стентирования; возраст 35-75 лет; гемодинамически значимый стеноз ≥1 коронарных артерий (≥70%); информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: пациенты с острым коронарным синдромом в течение 3 мес. до стентирования; анамнез или признаки онкологического процесса или гематологического заболевания; острый, подострый миокардит; декомпенсация хронической сердечной недостаточности, острая почечная и печеночная недостаточность.

До имплантации стента пациенты получали терапию одним антиагрегантом и статином в комбинации с селективным ингибитором абсорбции холестерина или без него. Непосредственно после имплантации стента пациенты получали двойную антиагрегантную (аспирин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором) и гиполипидемическую (статины, эзетрол) терапию. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом.

Через 12 мес. осуществлялось избирательное проведение КАГ группам пациентов с низким либо высоким послеоперационным уровнем VEGF-A на предмет наличия или отсутствия у них ангиографического рестеноза, который диагностировался при локальном или циркулярном сужении стентированного сегмента за счет гиперплазии неоинтимы на ≥50%.

Лабораторные исследования. За сутки до коронарного стентирования и через 24 ч после него осуществлялся забор венозной крови для количественного определения в плазме VEGF-A. Уровень оценивался с использованием панели для иммуноферментного анализа "eBioscience, Bender MedSystems". Аналитическая чувствительность метода — 7,9 пг/мл.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных осуществлялась при помощи пакета прикладных программ для Windows "Statistica 10.0". Данные выражены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Сопоставление совокупностей с нормальным распределением проводилось с помощью t-критерия Стьюдента для двух зависимых или двух независимых выборок. Для анализа данных из совокупностей с распределением, отличным от нормального, использовали непараметрические методы. Для сопоставления двух несвязанных групп использовался U-критерий Mann-Witney. Значимость различий количественных признаков в связанных выборках оценивалась по W-критерию Wilkoxon. Сравнение качественных признаков проводилось с использованием χ² Пирсона с поправками Фишера и Йетса. Для анализа направления и силы корреляционных связей использовались ранговые коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена. Значимость критериев определялась при р<0,05.

Результаты

Характеристика пациентов

Согласно результатам повторно проведенной КАГ у 9 (18%) пациентов обнаружены ангиографические признаки рестеноза в имплантированном стенте. В дальнейшем все участники исследования были разделены на 2 группы: пациенты с диагностированным рестенозом и без такового.

По данным анализа клинических и анамнестических признаков в исследуемых группах было установлено, что наличие в анамнезе РВС ассоциировано с развитием аналогичного события при последующих реваскуляризациях (р=0,002). Этот предиктор описан у 55% больных с рестенозом (r=0,44; р<0,0001). Другие клинические и анамнестические признаки были сопоставимы в группах пациентов с рестенозом в отдаленном периоде и без него (таблица 1).

Сопоставление факторов процедуры коронарного стентирования и ангиографических показателей представлено в таблице 2.

Суммарное количество имплантированных пациенту одномоментно стентов преобладало в группе с ангиографическим рестенозом: в 8 случаях из 9 (89%) пациенты получили 2 стента одномоментно (р=0,001).

Нами установлено, что одномоментная имплантация 2 стентов чаще приводит к развитию РВС (р=0,001).

Медиана суммарной длины имплантированных стентов в группе с диагностированным рестенозом значимо превышала данный показатель среди пациентов без рестеноза: 26 мм (24; 28) и 18 мм (14; 28), соответственно (р=0,02). Похожие результаты получены в метаанализе 2023г, где длина стентированного сегмента >20 мм рассматривалась в качестве предиктора ангиографического рестеноза [14].

Влияние коронарного стентирования на уровень VEGF-A в группе пациентов с рестенозом и без него

Исходные уровни VEGF-A в плазме крови в сравниваемых группах были сопоставимы (рисунок 1): 476 (268; 767) пг/мл в группе пациентов с ангиографическим рестенозом в отдаленном периоде и 560 (339; 766) пг/мл — в группе пациентов без него (р=0,67).

Через сутки после коронарного стентирования зарегистрировано значимое, более чем 2-кратное увеличение значений Me (Q25; Q75) VEGF-A в плазме крови среди пациентов, демонстрировавших по данным контрольной КАГ рестеноз: 476 (267; 602) и 1117 (1089; 1573) пг/мл, соответственно (рисунок 2).

При этом в группе пациентов без рестеноза уровни VEGF-A после коронарного стентирования значимо не отличались от исходных: 481 (259; 674) и 560 (339; 766) пг/мл, соответственно (р>0,05).

Лишь у 1 (11%) пациента с РВС отмечалось повышение уровня VEGF-A <50% от исходного.

Между показателем VEGF-A в плазме крови через сутки после имплантации стента и развитием ангиографического рестеноза была установлена положительная умеренная корреляционная связь (r=0,55; р<0,001). По данным ROC-анализа, уровень VEGF-A в плазме крови >1059 пг/мл достоверно коррелирует с развитием ангиографического рестеноза; площадь под кривой (AUC) =0,829, рисунок 3.

Обсуждение

Преобладание частоты развития рестеноза имплантированного стента среди других неблагоприятных исходов коронарного стентирования стало причиной глубокого изучения этого процесса и активного поиска его предикторов. Основной проблемой, связанной с развитием рестеноза является рецидив стенокардии напряжения и необходимости повторной госпитализации с применением высокотехнологичных вмешательств, что не только снижает качество жизни пациентов, но и увеличивает расходы здравоохранения [15].

Встречаемость рестеноза даже при наличии на поверхности стента антипролиферативного покрытия заставляет искать его новые предикторы, помимо известных классических, таких как сахарный диабет II типа, большая протяженность стентированного сегмента, малый диаметр артерии и т.д.

В исследовании Clare J, et al. описаны уровни VEGF-А и его синтез моноцитами периферической крови после коронарного стентирования. По результатам анализа была отмечена корреляция показателя экспрессии гена VEGF-А моноцитами периферической крови с развитием рестеноза независимо от наличия или отсутствия на стенте антипролиферативного покрытия [16].

В настоящем исследовании показано, что значимое нарастание уровня VEGF-A в течение суток после имплантации СЛП связано с гиперплазией неоинтимы, в то время как стабильно повышенный уровня VEGF-A как до, так и после стентирования, не провоцирует развитие рестеноза.

Патогенетически высокий уровень VEGF-A отражает степень повреждения адвентиции артерии в результате баллонной дилатации и последующей имплантации стента, что приводит к локальному воспалительному ответу и вторичному синтезу VEGF-А активированными и гладкомышечными клетками [17]. Все это в сочетании с активацией синтеза моноцит-хемоатрактантного пептида I типа ГМК усиливает адвентициальный ангиогенез и привлекает в зону воспаления моноциты, повторно секретирующие VEGF-А и усиливающие, тем самым, развитие неоинтимы [18].

Предполагаем, что исходно повышенный уровень VEGF-A в плазме крови обеспечивает высокий ангиогенный потенциал при стабильной ИБС, направленный на коллатерализацию ишемизированного миокарда и не провоцирующий гиперплазию неоинтимы в результате имплантации стента. При этом резкое нарастание VEGF-A в сочетании с острой воспалительной реакцией ассоциировано с высоким риском гиперплазии неоинтимы и развитием рестеноза. Данная группа пациентов должна быть отнесена к группе риска по развитию рестеноза, в связи с чем требует усиленного наблюдения в динамике с ранним применением стресс-теста или контрольной КАГ.

Ограничения исследования. Малая выборка пациентов, в т.ч. тех, кто был стентирован ранее и имел РВС в анамнезе. Помимо этого, повторная коронарография проводилась пациентам избирательно, с учетом наличия низкого либо высокого послеоперационного уровня VEGF-A.

Заключение

Поиск ранних предикторов рестеноза имплантированного стента не теряет актуальности. В настоящем исследовании описана корреляция высокого уровня VEGF-A через сутки после стентирования с развитием ангиографического РВС в отдаленном периоде, что дает возможность выделять пациентов высокого риска, своевременно осуществлять в этой группе динамическое наблюдение и особенно тщательно влиять на модифицируемые факторы риска рестеноза такие как: воспаление с назначением высоких доз статинов, дисфункцию эндотелия с назначением препаратов-ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в максимально переносимых дозировках, тромбогенность и др. В перспективе целесообразен поиск путей медикаментозной или иной профилактики развития рестеноза у пациентов из группы риска.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.