Маркеры симпатической активности у больных резистентной артериальной гипертензией при дисфункции почек

Введение

Хроническая болезнь почек (ХБП) является частым осложнением артериальной гипертензии (АГ) и особенно её резистентной формы (РАГ). Отмечается, что осложнение в виде ХБП С2-С4 стадий встречается не < чем у 40% пациентов с РАГ [1]. В настоящее время о РАГ можно говорить в тех случаях, когда целевой уровень артериального давления (АД) не удаётся достичь на фоне приема ≥3 антигипертензивных препаратов, включая диуретик [2]. Показано, что значительное место в патогенезе почечного повреждения занимают развитие фиброза, а также гиперактивация симпатической иннервации почек [3][4]. Стойкая гиперактивация симпатического отдела вегетативной нервной системы характерна и для РАГ [5][6]. Возможно, это является одним из важных факторов взаимного влияния РАГ и ХБП. Считается, что определение содержания метанефринов и норметанефринов в крови и суточной моче позволяет доступно и безопасно оценивать изменение симпатической активности [4]. Новым способом оценки симпатической активности можно считать определение показателя β-адренореактивности мембран эритроцитов (β-АРМ). Этот метод предложен Стрюк Р. И. и Длусской И. Г. [7]. Согласно мнению авторов метода, индикатором симпатической активности служит выраженность ответа на адренергический стимул. Известно, что количество и чувствительность β-адренорецепторов меняется в зависимости от выраженности присутствия катехоламинов в крови пациентов. Показано, что значение β-АРМ увеличивается при уменьшении количества активных β-адренорецепторов на поверхности клеток, что свидетельствует о высокой симпатической активности. Ранее нами было показано, что β-АРМ является информативным показателем при оценке развития хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда [8] и эффективности процедуры радиочастотной аблации по поводу фибрилляции предсердий [9]. Показана информативность показателя β-АРМ при аблации почечных артерий у пациентов с РАГ [6]. Среди инструментальных методов оценки симпатической активности применяется и контроль за изменением вариабельности АД в течение суток [10].

Не менее значимым спутником РАГ является ожирение [11]. При этом ожирение само способствует нарушению функции почек и поддержанию гиперсимпатикотонии. Отмечается, что особое значение может иметь жировая ткань (ЖТ) паранефральной локализации (ПНЖТ) [12]. Увеличение толщины ПНЖТ предложено рассматривать как возможный ранний признак повреждения почек при ожирении.

Повреждение почек при увеличении ПНЖТ связывают с нарушением внутрипочечного кровотока, водно-солевого гомеостаза и секреторной функции в результате прямого обструктивного воздействия на паренхиму почек. Негативно на функцию почек влияет и избыточная продукция ЖТ целого ряда метаболических факторов [13].

Таким образом, целью работы послужило исследование информативности маркеров симпатической активности и присутствия ПНЖТ при оценке снижения функции почек при РАГ.

Материал и методы

В одномоментное одноцентровое исследование было включено 63 пациента обоего пола в возрасте от 40 до 80 лет с истинной неконтролируемой РАГ согласно действующим национальным рекомендациям по АГ [2]. АГ определялась как резистентная в случае устойчивого повышения среднесуточного АД >140/90 мм рт.ст. на фоне приема 4-х групп антигипертензивных препаратов в максимально переносимых дозах с обязательным назначением диуретика. Пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не включали пациентов при наличии хотя бы одного из следующих критериев: симптоматический характер АГ; расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м² (по формуле СKD-EPI–Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration); беременность; опухоли или хронические воспалительные заболевания почек; невозможность проведения магнитно-резонансного исследования.

Пациенты с дисфункцией почек (n=19) были выделены в основную группу. Показатель рСКФ у пациентов этой группы составил 50,2 [ 41,0; 56,7] мл/мин/1,73 м². Остальные 44 пациента с РАГ без ХБП составили контрольную группу.

Проведенное исследование соответствует этическим стандартам, разработанным в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации "Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека" с поправками 2000г и "Правилами клинической практики в Российской Федерации", утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003г № 266. Протокол исследования одобрен Комитетом по биомедицинской этике Научно-исследовательского института (протокол № 208 от 20.01.2021г).

Всем пациентам были выполнены лабораторные и клиническо-инструментальные исследования.

Для лабораторных исследований использовали суточную мочу и периферическую (венозную) кровь, которую брали утром натощак в пробирки BD Vacutainer K3-EDTA (3 мл). В образцах крови всем пациентам оценивали β-АРМ, используя коммерческий набор "Бета-АРМ-Агат" (ООО "Агат-Мед", Россия https://www.agat.ru/ documents/instructions/4994/) в соответствии с инструкцией производителя. Количественное определение свободного метанефрина и норметанефрина в образцах плазмы и суточной мочи проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов LDN Labor Diagnostika Nord (Германия). За референсные значения лабораторных показателей принимали уровни аналита, указанные в инструкции производителя.

Функциональное состояние почек оценивали по скорости клубочковой фильтрации, значение которой рассчитывали по формуле CKD-EPI [14].

Мониторирование суточного АД проводили на плечевой артерии одной руки в течение 24 ч с интервалами в 15 мин в дневное и 30 мин в ночное время. При выполнении исследования использовали системы автоматического измерения АД АВРМ-04 (Meditech, Венгрия) и BPLab (ООО "Петр Телегин", Россия).

Ожирение диагностировали при значении индекса массы тела ≥30 кг/м², абдоминальное ожирение — при окружности талии ≥80 см у женщин, ≥94 см у мужчин.

Данные о ПНЖТ получали по результатам магнитно-резонансных томографий (МРТ), проведенных на высокопольном томографе (Titan Vantage, Toshiba, 2010, Япония). Исследование выполняли в положении пациента лежа на спине с расположенными вдоль тела руками в аксиальной и коронарной проекциях с синхронизацией по дыханию. Область сканирования включала расстояние от купола диафрагмы до входа в малый таз. Обработку изображений выполняли с использованием программных средств 3D Slicer 4.9.0 (2018) и Centricity Universal Viewer v.6.0 (GE, 2020) на базе Центра коллективного пользования "Медицинская геномика". Обведение ЖТ было полуавтоматическим, согласно подобранному диапазону интенсивности МР-сигнала, соответствующего ЖТ, с возможностью ручной корректировки. Определяли диаметр почки (передне-задний размер почки, измеренный на уровне почечной вены) и диаметр Герота (расстояние между листками фасции Герота на уровне почечной вены). Толщину ПНЖТ рассчитывали как разность между диаметром Герота и диаметром почки. Помимо этого, рассчитывали отношение диаметра почки к толщине паранефральной клетчатки (диаметр почки/ПНЖТ).

Статистический анализ данных приводили с использованием программы STATISTICA 10,0. Гипотезу распределения Гаусса проверяли при помощи критерия Шапиро-Уилка. Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха Me [Q25; Q75]. Анализ количественных переменных проводили при помощи критерия Уилкоксона. Качественные данные анализировали с использованием таблиц сопряженности (χ² Пирсона). Корреляционные связи оценивали с использованием непараметрического корреляционного коэффициента Спирмена. Статистически значимыми различия считались при p≤0,05.

Результаты

В таблице 1 представлены клинико-демографические характеристики пациентов основной и контрольной групп. В группе пациентов с РАГ и ХБП (основная группа) показатель рСКФ в 1,7 раза ниже, чем в группе с РАГ (контроль), что отражает наличие ХБП. Значимое различие между группами выявилось и по возрасту: контрольная группа была представлена более молодыми пациентами. По остальным ключевым клинико-демографическим характеристикам группы не различались. Пациенты обеих групп получали в среднем 4 антигипертензивных препарата, включая диуретик, в максимально переносимых дозах. Помимо диуретика большинство пациентов получали ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента либо блокаторы рецепторов ангиотензина II, антагонисты кальция, β-блокаторы; около половины больных в обеих группах получали спиронолактон, небольшая часть — α-блокаторы и агонисты имидазолиновых рецепторов.

Результаты оценки биохимических показателей, отражающих состояние симпатической активности, представлены в таблице 2. Видно, что значения метанефрина, полученные при исследовании крови и суточной мочи, не выходили за пределы референсных значений. Иной результат получен для норметанефрина. Величина этого показателя в пробах крови пациентов основной и контрольной групп превышала верхнюю границу нормальных значений в 1,5 и 1,8 раза, соответственно. Напротив, содержание норметанефрина в суточной моче не выходило за пределы референсных значений, причём такой результат был получен для пациентов обеих групп.

При анализе результатов определения β-АРМ оказалось, что основная и контрольная группы практически не различались по этому показателю; при этом полученные значения β-АРМ в 2 раза превысили референсный уровень.

В таблице 3 представлены результаты суточного мониторирования АД пациентов основной и контрольной групп. Оказалось, что средние показатели вариабельности АД в группе с ХПБ не отличались от показателей в контрольной группе. При этом только величина показателя суточного индекса систолического АД существенно выходила за границы референсных значений. Причем наличие ХБП характеризовалось в 2 раза более выраженным изменением этого показателя, чем у пациентов контрольной группы, однако это различие не достигло статистической значимости.

При статистической обработке данных МРТ, полученных при исследовании почек (рисунок 1), оказалось, что у пациентов основной группы толщина ПНЖТ статистически значимо (р=0,013) превышала результат, полученный для контрольной группы (пациенты без ХБП). Значимыми (р=0,046) были и различия в диаметре почек. При этом почки пациентов основной группы имели меньший диаметр, чем почки пациентов контрольной группы. Проведение корреляционного анализа как в общей выборке пациентов, так и отдельно в каждой группе не выявило взаимосвязи между показателями ПНЖТ и ИМТ.

Была оценена корреляция показателя рСКФ с показателями, отражающими выраженность симпатической активности в рассматриваемой когорте пациентов с РАГ. В исследуемой выборке значимая линейная зависимость между рСКФ и показателями, характеризующими активность симпатической системы, отсутствовала (таблица 4). Однако показатель рСКФ обратно коррелировал с толщиной ПНЖТ (r=-0,27, р<0,05) и, напротив, прямо коррелировал с диаметром почек (r=0,36, р<0,05).

Обсуждение

Известно, что ожирение часто сопровождает РАГ и при этом, нарушая функцию почек и поддерживая гиперсимпатикотонию, усугубляет течение основного заболевания [11]. В настоящей работе проведена оценка информативности маркеров симпатической активности для контроля за функцией почек у больных РАГ. В рассматриваемой выборке пациентов общее ожирение присутствовало в >70% случаев независимо от наличия ХБП. Этот результат подтверждает высокую сопряженность ожирения и РАГ. В то же время, согласно литературным данным, в общей популяции избыток ЖТ встречается не > чем в 40% [15].

Опубликованы данные о том, что гиперсимпатикотония у пациентов с РАГ сопровождается повышенным содержанием катехоламинов в пробах крови и суточной мочи [16]. В настоящем исследовании тоже было показано повышение показателей, отражающих состояние симпатической регуляции. У пациентов уровень норметанефрина крови > чем в 1,5 раза превышал референсные значения. Напротив, значения метанефрина и норметанефрина в суточной моче не выходили за референсные границы. Такая закономерность также описана в литературе [17]. Значения β-АРМ превышали референсные значения в 2 раза и этот результат хорошо согласуется с ранее опубликованными данными [6][7][18].

Известно, что ХБП может осложнять течение основного заболевания [19][20] и влиять на симпатическую регуляцию [21]. Однако в наcтоящем исследовании показатели, отражающие состояние симпатической регуляции, у пациентов с РАГ и ХБП значимо не отличались от аналогичных показателей в группе контроля. Такой результат, скорее всего, обусловлен многофакторностью АГ и особенно формой РАГ. Вовлечённость гиперсимпатикотонии в развитие РАГ определённо является более первичной и к моменту развития ХБП может считаться полностью реализовавшейся. Группа пациентов с ХБП была более возрастной, но по показателям суточного мониторирования АД значимо не отличалась от контрольной группы. Высказанное предположение хорошо согласуется и с тем фактом, что для величины рСКФ мы не получили значимой корреляции с показателями, отражающими активность симпатической системы. Нельзя исключать, что когда пациенты основной группы достигнут возраста пациентов контрольной группы, у них разовьется ХБП.

В настоящем исследовании пациенты с ХБП имели значимо бóльшую толщину ПНЖТ и напротив меньший диаметр почки. Эти показатели имели, соответственно, обратную и прямую корреляцию с величиной рСКФ. Такой результат, очевидно, свидетельствует о том, что состояние ПНЖТ имеет важное значение для функциональной состоятельности почек.

Вполне вероятно, что показатели, отражающие активность симпатической системы, могут оказаться информативными при оценке вероятности снижения функции почек у более молодых пациентов, имеющих РАГ.

Ограничения исследования. Ограничением настоящего исследования может служить небольшая выборка пациентов, включенных в исследование; оценка приверженности пациентов к терапии по данным опроса; отсутствие динамики наблюдения клинического течения РАГ и ХБП у пациентов и изменения показателей размеров жировых депо, функции почек и активности симпатической системы.

Заключение

Наличие ХБП у пациентов с РАГ в возрасте >65 лет не сопровождается дополнительным значимым изменением состояния симпатической регуляции, оцениваемой по уровням катехоламинов крови и суточной мочи, степени десенситизации адренорецепторов и вариабельности АД.

Увеличение паранефральной ЖТ по данным МРТ у больных РАГ может служить фактором снижения фильтрационной функции почек.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.