Маммографическая плотность молочной железы и сердечно-сосудистые заболевания у женщин. Обзор литературы

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смерти в женской популяции [1], но, к сожалению, службы здравоохранения до сих пор не располагают эффективными и действенными методологиями для проведения широкомасштабного скрининга этих заболеваний среди женщин, что приводит к недооценке уровня риска и позднему началу профилактических мероприятий [2][3]. Ведется поиск новых подходов к повышению точности прогнозирования ССЗ у женщин, среди которых в последние годы активно обсуждается проблема использования с указанной целью некоторых маммографических параметров. Накоплены многочисленные данные о связи легко выявляемого при маммографии кальциноза артерий молочной железы (МЖ) с высокой заболеваемостью и смертностью от ССЗ среди женского населения [4-6]. В самые последние годы появились сведения о том, что еще один маммографический показатель — плотность МЖ может служить суррогатным маркером риска ССЗ [7, 8]. Результаты этих исследований дают основания рассматривать маммографию в качестве инструмента для совместного скрининга рака МЖ и ССЗ в женской популяции. Преимуществом такого подхода является отсутствие необходимости в дополнительных экономических затратах и увеличении лучевой нагрузки на пациента.

Цель обзора — проанализировать данные литературы о связи маммографической плотности (МП) МЖ с риском ССЗ у женщин, включая патофизиологические механизмы и проблемы визуализации.

Методологические подходы

Представлен несистематический обзор по проблеме выявления связи МП МЖ с риском ССЗ у женщин. Для достижения цели обзора проведен поиск оригинальных статей из баз данных PubMed и eLibrary без ограничения срока публикации. Поиск данных выполнен в марте 2024г по ключевым словам: маммография (mammography), плотность молочной железы (breast density), сердечно-сосудистые заболевания (cardiovascular diseases), сердечно-сосудистый риск (cardiovascular risk). Не включались публикации, содержащие сведения только о факторах риска ССЗ, без информации о конкретных заболеваниях. В результате поиска были найдены 4 оригинальные статьи, из которых 2 статьи содержали данные одномоментных исследований и 2 статьи — данные проспективных исследований. Помимо этого, в обзоре представлены первоисточники по вопросам оценки МП МЖ, связи этого показателя с объемом и распределением жировой ткани (ЖТ) в организме, патофизиологической роли висцеральной и эктопической ЖТ.

Результаты

MП обусловлена соотношением в МЖ железистой и ЖТ [9]. ЖТ, в отличие от железистой, рентгенологически прозрачна, поэтому чем выше доля ЖТ, тем меньше МП МЖ [10]. МП является признанным независимым фактором риска рака МЖ (рисунок 1). Действительно, у женщин с плотной МЖ риск развития рака МЖ > в 4 раза по сравнению с женщинами с невысокой плотностью МЖ [11]. Помимо этого, высокая МП является ограничением маммографии, снижающим ее чувствительность, поскольку оказывает маскирующий эффект при выявлении рака МЖ [12].

Плотность МЖ визуально оценивается и классифицируется рентгенологами в соответствии с различными системами оценки, среди которых наиболее распространенной является 4-категорийная шкала BI-RADS (Breast Imaging Reporting And Dated System) Американской коллегии радиологов (American College of Radiology — ACR) [13]. По данной шкале в зависимости от соотношения ЖТ и железистой ткани выделяют 4 категории плотности МЖ: ACR A – МЖ практически полностью представлена ЖТ и имеет наименьшую МП (от 0 до 25%); ACR B — преимущественно состоит из ЖТ, есть небольшие зоны железистой ткани (25-50%), ACR C — преимущественно состоит из железистой ткани (50-75%), ACR D — очень плотная МЖ, практически полностью состоит из железистой ткани и имеет самую высокую плотность (>75%) (рисунок 1). Реже применяются также 6-категорийная шкала Бойда (Boyd NF) [14] и 5-категорийная система Табара (Tabar L) [15].

К настоящему времени известно 4 крупных исследования по сопоставлению МП МЖ с риском ССЗ [16-19] (таблица 1).

Наиболее крупное по числу наблюдений исследование Tran TXМ, et al. (2023) [16], выполненное на основе Национальной базы данных медицинской информации Национальной службы медицинского страхования Республики Корея, охватывает 4268578 женщин ≥40 лет, прошедших скрининговую маммографию (популяционный скрининг рака МЖ) в 2009-2010гг, с последующим наблюдением до 2020г (таблица 1). Параметры МП МЖ по BI-RADS были сопоставлены с уровнем сердечно-сосудистого риска (ССР) по Фремингемской шкале риска (Framingham Risk Score, FRS) и 10-летним инцидентом сердечно-сосудистых событий (ССС), включающим ишемическую болезнь сердца, цереброваскулярную болезнь, заболевания периферических артерий, сердечную недостаточность. Оказалось, что в группе женщин с высоким ССР МП категории ACR А (МЖ, состоящая преимущественно из ЖТ) встречалась достоверно чаще, чем в группах умеренного и низкого риска: 51,0, 49,2 и 23,2%, соответственно. Всего за период наблюдения (в среднем, 10,9 лет) зарегистрировано 135475 ССС, при этом, чем ниже была МП на начальном этапе наблюдения, тем выше был риск неблагоприятных исходов. По сравнению с группой женщин с чрезвычайно плотной МЖ (МП категории ACR D), отношение рисков (hazard ratio — HR) c 95% доверительным интервалом (ДИ) развития ССС составило при MП категории ACR C — 1,12 (1,09-1,14), при МП категории ACR B — 1,19 (1,17-1,22) и MП категории ACR A (МЖ преимущественно состоит из ЖТ) — 1,29 (1,26-1,32), соответственно.

Добавление категории МП МЖ к FRS показало увеличение индекса улучшения реклассификации (Net Reclassification Improvement — NRI) на 7,15%; 95% ДИ: 6,85-7,69 (p<0,001), при этом наиболее значимое улучшение реклассификации было отмечено в группе низкого ССР. В работе делается заключение, что МП МЖ является независимым предиктором возникновения ССЗ среди женщин.

В одномоментном исследовании [17], включающем значительную по численности группу женщин (n=1406), установлена связь низкой плотности МЖ с наличием артериальной гипертонии (АГ), а также с увеличением частоты факторов риска ССЗ — гиперхолестеринемии (уровень холестерина ≥4,9 ммоль/л), сахарного диабета (СД), избыточной массы тела, с более высоким уровнем триглицеридов в крови (p<0,001 для всех факторов) (таблица 1). У женщин с ожирением и наличием МП категории ACR А наблюдалось 5-кратное увеличение риска АГ: отношение шансов (odds ratio, OR)=5,37; 95% ДИ: 2,77-10,43 (р<0,001). Поскольку низкая плотность МЖ была связана с увеличением индекса массы тела и при этом имела аналогичный ожирению характер связи с другими факторами риска ССЗ, авторы предлагают рассматривать МП категории ACR А как новый неантропометрический индекс/маркер ожирения или нарушенного распределения жира в организме.

Наиболее убедительная доказательная база, подтверждающая целесообразность использования показателя МП МЖ в качестве предиктора ССЗ, представлена в многоцентровом методически четко спланированном исследовании BRECARD (BREast Density in Premenopausal Women is Predictive of CARdiovascular Outcomes at 10 Years of Follow-up) [18], включающем большую когорту женщин (n=3272), не имеющих менопаузы на начальном этапе наблюдения, и сформированную методом Propensity Score Matching из 4-х подгрупп, равных по численности (по n=818), женщин с категорией МП ACR A, B, C и D (таблица 1). Длительность проспективного наблюдения составила 10 лет.

Показано, что у женщин, имеющих до наступления менопаузы наименее плотную МЖ (МП категории ACR А), т.е. практически полностью состоящую из ЖТ, 10-летняя частота больших неблагоприятных ССС (БНСС) составила 19,6%, что в несколько раз превышало этот показатель у женщин с более плотной МЖ: 7,6, 3,3 и 2% для МП категорий ACR B, C и D, соответственно (p<0,05). Наличие до наступления менопаузы МП категории ACR А ассоциировалось с 3-кратным увеличением 10-летнего риска БНСС: HR=3,234; 95% ДИ: 1,259-7,889 (р=0,004).

На начальном этапе наблюдения у женщин с МП категории ACR А имелись также: более высокая частота факторов риска ССЗ — повышенное артериальное давление, дислипидемия, СД 2 типа, предиабет, курение; глюкозы, гликированного гемоглобина (HbA_1с), маркеров воспаления (лейкоциты, гранулоциты, С-реактивный белок, интерлейкин-1, 6, фактор некроза опухоли альфа); более низкий уровень гормонов репродуктивной системы — эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона (p<0,05 для всех показателей), что указывает на связь низкой плотности (параметров плотности) МЖ с основными патогенетическими механизмами ССЗ. Наличие высокого риска БНСС у женщин с преимущественно "жировой грудью" обосновывает, по мнению авторов, возможность использования маммографии вне рамок онкомаммоскрининга, со специальной целью — для прогнозирования риска БНСС у женщин с избыточным весом в зависимости от категории МП.

В проспективном исследовании [19], включающем большую когорту женщин, прошедших скрининговую маммографию и не имеющих на начальном этапе рака и пластических операций на МЖ (n=57867), изучена связь МП с развитием кардиометаболических заболеваний в соответствии с кодами международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10): I20-I25 (ишемическая болезнь сердца), I34, I52.0 (другие болезни сердца). В отличие от исследований [16-18], в данной скрининговой программе определяли относительную вероятность развития ССЗ у женщин с наиболее плотной МЖ (МП категории ACR D) по сравнению с женщинами, имеющими менее плотную МЖ (категории ACR A, B, C). Высокая МП была связана с более низкой вероятностью смерти от кардиометаболических заболеваний: HR=0,64 (95% ДИ: 0,46-0,90) (р=0,010), а также с наиболее низкой вероятностью новых случаев (низким инцидентом) АГ, заболеваний периферических артерий, СД 2 типа и неспецифических болей в грудной клетке (p<0,01 для всех показателей).

Таким образом, в исследовании [19] был выявлен такой же характер связи между плотностью МЖ, как и в других исследованиях по данной проблеме [16-18][20]: более высокий риск ССЗ наблюдался при низкой МП и наименьший риск ССЗ — у женщин с плотной МЖ.

В исследовании Grassmann F, et al. [19] парадоксальной находкой явилась более высокая частота нарушений ритма сердца у женщин с наиболее плотной МЖ: OR=1,19 (p<0,01). Потенциальным объяснением этой связи может быть частый прием в период менопаузы женщинами с плотной МЖ гормон-заместительной терапии [21], повышающей риск аритмий [22].

Связь более высокого риска ССЗ с низкой плотностью МЖ, т.е. с преобладанием объема ЖТ над железистой в структуре данного органа, может быть обусловлена несколькими патогенетическими механизмами. Так, уменьшение с возрастом плотности ("старение") ткани МЖ, особенно при переходе к менопаузе, является следствием общего биологического процесса — снижения уровня циркулирующих половых гормонов [23], приводящего к дольковой инволюции, постепенному уменьшению площади протокового эпителия и, как следствие, к уменьшению объема плотной железистой ткани [24][25]. Параллельно с этим вызванное менопаузой снижение уровня гормонов репродуктивной системы приводит к сосудистой дисфункции и нарушениям липидного обмена, оказывая негативное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы [26].

Установлена связь низкой МП МЖ с увеличением объема жировых депо и распределением жира в организме. Имеется выраженная положительная корреляция между неплотной МЖ, обусловленной преобладанием ЖТ, и индексом массы тела [27], а также с гиноидным типом ожирения у молодых женщин [28].

Особенно важно, что объем ЖТ в МЖ и низкая МП положительно коррелируют с объемом не только подкожного, но также эктопического и висцерального жира [29, 30]. При этом необходимо учитывать, что избыточное накопление жира в висцеральных депо (висцеральное ожирение), является наиболее значимым фактором, определяющим негативное влияние ожирения на здоровье человека [31]. Висцеральное ожирение приводит к нарушениям метаболизма печени: снижению связывания инсулина, увеличению продукции липопротеинов, богатых триглицеридами, и выработки глюкозы в печени [32]. Избыток висцерального жира сопровождается увеличением продукции провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6) и сниженным образованием защитного адипокина адипонектина — антиатерогенного, антидиабетического и противовоспалительного белка [33]. В целом, увеличение объема висцеральной ЖТ связано с хроническим вялотекущим воспалением и нарушением регуляции эндокринной и иммунной системы, что приводит к инсулинорезистентности, протромботическому и провоспалительному состояниям, приводящим к повреждению эндотелия, развитию атеросклероза и, следовательно, к возникновению и прогрессированию ССЗ [34][35].

Высказывается предположение [18], что большой объем ЖТ в МЖ, по аналогии с висцеральным жиром, может обладать метаболической активностью, и благодаря этому механизму являться специфическим для женщин независимым патогенетическим фактором развития ССЗ, что требует дальнейшего изучения.

Таким образом, представленные крупные исследования показали, что повышенное содержание жира в МЖ, оцениваемое по показателю МП, имеет патогенетическую связь с ССЗ и может служить предиктором их развития (рисунок 1). На примере FRS показано, что включение плотности МЖ в модель оценки риска ССЗ повышает её прогностическую точность [16], особенно в группе низкого ССР. Эти данные имеют важное практическое значение для совершенствования инструментов прогнозирования ССЗ у женщин, поскольку недооценка уровня риска среди женского населения является серьезной проблемой для профилактической кардиологии и клинической медицины.

Важный организационно-методический аспект использования МП в качестве маркера риска ССЗ — необходимость внедрения в скрининговые программы методов автоматического определения этого показателя на основе технологий искусственного интеллекта, поскольку оценка плотности МЖ в высшей степени субъективна и зависит от опыта и привычек рентгенологов, что приводит к существенной межоператорской вариабельности получаемых данных [36][37]. Уже разработан ряд полностью автоматизированных программ, которые могут применяться в качестве дополнений к маммографическим системам, и обеспечивать надежную и воспроизводимую оценку этого показателя [38][39].

В настоящее время при проведении маммографии показатель МП обычно учитывается только как фактор риска для рака МЖ, а кальциноз артерий МЖ вообще рассматривается как случайная доброкачественная находка, редко упоминаемая во врачебном заключении. Вместе с тем, эти два биомаркера, определяемые с помощью маммографии, могут быть использованы для улучшения стратификации ССР, что особенно важно у женщин в период до наступления менопаузы, и исследования в этом направлении должны быть продолжены. Использование этих маркеров открывает новые возможности для разработки методологии проведения популяционного скрининга ССЗ среди женщин; в связи с этим следует добиваться систематического и стандартизированного представления информации о МП и кальцинозе артерий МЖ, как части рутинной интерпретации данных маммографии.

Заключение

Результаты представленных исследований демонстрируют новые аспекты использования маммографии как скрининговой методики, а также большой потенциал научно-практического сотрудничества между кардиологами и специалистами по визуализации МЖ в области профилактики и лечения двух наиболее распространенных и опасных заболеваний среди женского населения — рака МЖ и ССЗ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.