Факторы, ассоциированные с ухудшением инотропной функции миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются одной из главных проблем здравоохранения в большинстве стран мира, включая Российскую Федерацию, несмотря на значительный прогресс в области диагностики и лечения кардиоваскулярной патологии за последние десятилетия [1]. Наблюдается неуклонный рост общей заболеваемости ишемической болезнью сердца (ИБС), по данным Росстата за 2022г¹ количество больных ИБС выросло на 1,9% (на 147,7 тыс. чел.), при этом оперативное вмешательство на сердце выполнено по показаниям у пациентов с ИБС >465 тыс., что составило 89% от общего числа операций за год. Принимая решение о проведении реваскуляризации миокарда методом коронарного шунтирования (КШ), следует уделить особое внимание прогнозу возможных исходов вмешательства во время госпитализации в послеоперационном периоде [2][3] и прогнозу этих пациентов в отдалённом периоде.

Согласно регистру Российского кардиохирургического центра, 10-летняя выживаемость пациентов после КШ составила 76,4% [4]. Известно, что результаты при открытой реваскуляризации миокарда с увеличением тяжести сердечной недостаточности (СН) и степени выраженности коморбидной патологии ухудшаются [4][5].

Ряд исследователей предлагают оценивать изменения диастолической функции у больных ИБС в ранние сроки после реваскуляризации как показатель эффективности лечения и маркер прогноза прогрессирования хронической СН (ХСН) [6]. В литературе сообщается о положительном влиянии реваскуляризации миокарда на параметры диастолической функции сердца, что способствует улучшению активного расслабления миокарда, снижению времени изоволюметрического расслабления (isovolumic relaxation time — IVRT) и позднему диастолическому наполнению скорости предсердного наполнения (пик А), увеличению отношения Е/А (отношение максимальной скорости кровотока во время раннего диастолического наполнения к максимальной скорости потока во время предсердной систолы) в сроки от 1 мес. до 8 лет после КШ, а также влияет на процессы обратного ремоделирования сердца, которые обусловлены восстановлением недостаточного кровоснабжения миокарда [6][7]. Несмотря на распространенность ИБС и СН с умеренно сниженной (СНунФВ) фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), имеются ограниченные доказательства в отношении влияния реваскуляризации миокарда у данной категории больных. Определено, что расчетная 5-летняя смертность от всех причин после КШ прогрессивно ухудшается по мере снижения исходного уровня ФВ ЛЖ. Аналогичная тенденция наблюдалась и через 10 лет наблюдения, хотя смертность от СНунФВ была такой же, как и у пациентов без СН. Однако у пациентов с ИБС в отдаленном периоде после успешной реваскуляризации миокарда прогрессирует ХСН [8]. Исследования данной категории пациентов единичны, а вклад коморбидной патологии с учетом биомаркеров обмена коллагена и системного воспаления в механизмы, влияющие на прогрессирование СНунФВ на фоне КШ, не изучался.

В последние десятилетия для оптимизации диагностики, прогнозирования и повышения эффективности терапии ХСН активно изучаются перспективные возможности применения биомаркерной стратегии ранней персонализированной диагностики кардиоваскулярной патологии [9]. Одними из таких маркеров являются матриксные металлопротеиназы (ММП), представляющие собой семейство цинксодержащих эндопротеиназ, которые в основном секретируются моноцитарными макрофагами и гладкомышечными клетками сосудов [10]. Представители этого семейства определены в составе атеросклеротических бляшек человека (зонах накопления пенистых клеток) и способствуют прогрессированию поражения артерий, уязвимости бляшек и атеросклеротическому ремоделированию [11]. Кроме того, было установлено, что сывороточный уровень ММП-9 может быть чувствительным маркером воспаления [12] и предиктором сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ИБС [13]. Известно, что ММП-9 и тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1) связаны с прогрессированием ССЗ, коронарным атеросклерозом и ремоделированием миокарда [14] у пациентов с сопутствующим метаболическим синдромом [15] и сахарным диабетом (СД) 2 типа [16]. При воспалении нарушается баланс между ММП и их ингибиторами и увеличивается активность ММП-9 [17]. Дисбаланс между синтезом и деградацией компонентов внеклеточного матрикса провоцирует развитие фиброза в миокарде, увеличивает жесткость миокарда, диастолическую дисфункцию, вызывает ремоделирование сердца и, как следствие, снижение инотропной функции миокарда [18]. Исходный уровень ММП-9 в сыворотке крови определяет прогноз будущих сердечно-сосудистых событий после коронарной реваскуляризации, что позволяет предполагать ее потенциальную роль в стратификации риска перед стратегиями реваскуляризации при стабильной ИБС [10].

Известно, что в патогенезе СН ключевую роль играет воспаление, в настоящее время активно исследуются "новые" прогностические маркеры системного воспаления, такие как индекс системного воспаления (Systemic Inflammation Index — SII), индекс системного воспалительного ответа (Systemic Inflammation Response Index — SIRI) и совокупный системный индекс воспаления (Aggregate Index of Systemic Inflammation — AISI) [19], маркеры воспаления: фракталкин и неоптерин [20], которые связаны с повышенным риском развития СН. При этом продолжается активное изучение влияния фармакотерапии на снижение маркеров обмена коллагена и, как следствие, на прогрессирование ХСН ишемического генеза [21]. Однако в настоящее время факторы декомпенсации ХСН и/или продолжающегося ремоделирования сердца после выполненной успешной реваскуляризации миокарда методом КШ в отдаленные сроки остаются малоизученными.

Цель настоящей работы: изучить связь коморбидной патологии, биомаркеров обмена коллагена и системного воспаления с состоянием инотропной функции миокарда ЛЖ у пациентов с ИБС после успешной реваскуляризации миокарда методом коронарного шунтирования.

Материал и методы

В проспективное наблюдательное исследование включено 160 пациентов, возраст от 44 до 80 лет, средний возраст 62,0±5,0 (M±SD) лет, которые были госпитализированы в кардиохирургическое отделение областной клинической больницы Святителя Иоасафа (г. Белгород) с 2017 по 2022гг.

Критерии включения пациентов в исследование: ИБС, стенокардия напряжения III-IV функционального класса (ФК); ХСН I-IIа стадий по классификации Стражеско Н. Д., Василенко В. Д. (1935), с ФК II-III по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New York Heart Association); ФВ ЛЖ >40%; КШ (2-3 шунта), значение SYNTAX Score, SS (SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery) ≥33; контролируемая артериальная гипертензия; сопутствующая патология в стадии компенсации.

В исследование не включались пациенты, которые имели сопутствующие острые воспалительные, инфекционные, онкологические заболевания; тяжелую анемию (гемоглобин <70 г/л); пациенты с неудовлетворительной визуализацией сердца; ХСН IIБ-III стадии с ФК I и IV (NYHA); пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) 3 и 4 стадии (по расчету скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI); СД 1 типа; перенесенный инфаркт миокарда за <28 дней до операции; нуждающиеся в симультанном хирургическом вмешательстве (стенозирующий атеросклероз внечерепных отделов брахиоцефальных артерий, поражение клапанного аппарата сердца, аневризма аорты или верхушки сердца); с врожденными пороками сердца, кардиомиопатией; с индексом массы тела >35 кг/м²; с перенесенными оперативными вмешательствами в ближайшие 6 мес.

Сбор научных данных осуществлялся с соблюдением этических норм, с подписанием формы информированного согласия на участие в клиническом исследовании.

Исследование проводилось в 2 этапа: перед КШ и через 6 мес. после реваскуляризации миокарда. Всем обследуемым пациентам проводился тщательный сбор анамнестических данных, включая пол, возраст, антропометрические данные, наличие и анамнез ССЗ, факторов риска, проводимую на момент осмотра медикаментозную терапию. В первые сутки госпитализации в кардиохирургическое отделение проводилось обследование: клинический и биохимический анализы крови, электрокардиограмма, эхокардиография (ЭхоКГ), наличие протокола коронароангиографии выполненной за 6 мес. до планируемой операции. Для определения концентрации в плазме крови ММП-9, ТИМП-1, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) методом иммуноферментного анализа использованы высокочувствительные наборы Human MMP-9 (ELISA, США), Human TIMP-1 (ELISA, США) "MCP-1-1-ИФА-БЕСТ" (Россия). Индекс SII рассчитывался по формуле SII = количество тромбоцитов × количество нейтрофилов/количество лимфоцитов. ЭхоКГ проводили на сканерах Vivid-7 по стандартному протоколу. В таблице 1 представлена клинико-демографическая характеристика больных, включенных в исследование.

После успешной реваскуляризации миокарда послеоперационных осложнений ни у одного включенного в исследование пациента не было и они были переведены из отделения реанимации на 1-е сут., проходили реабилитацию в кардиохирургическом стационаре, переведены на 11-14-е сут. в кардиореабилитационное отделение (ОГБУЗ "Ново-Таволжанская больница медицинской реабилитации"), наблюдались врачом-кардиологом или семейным врачом по месту жительства и в поликлинике областной клинической больницы Святителя Иоасафа. В течение всего времени наблюдения все пациенты получали базовую фармакотерапию ХСН, ИБС в соответствии с Национальными Рекомендациями по диагностике и лечению ХСН (2017, 2020), Рекомендациями по реваскуляризации миокарда Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology — ESC) и Европейской ассоциации кардиоторакальных хирургов (European Association for Cardio-Thoracic Surgery — EACTS) 2014, 2018гг. Для оценки эффективности медикаментозной терапии проводились последующие контроли показателей достижения целевых значений артериального давления и липидного профиля через 30 дней и 3 мес. после операции с помощью телефонного звонка и контроля данных обследования в территориальной медицинской информационной системе (ТМИС). Второй визит с оценкой клинических и лабораторно-инструментальных данных проводился через 6 мес. после КШ. На ЭхоКГ исследовании оценивали ФВ ЛЖ по методу Simpson. По результатам исхода через 6 мес. после успешной реваскуляризации миокарда пациенты были разделены на 2 группы: 1 группа — снижение ФВ ЛЖ от исходной, 2 группа — без снижения ФВ ЛЖ от исходной.

Для статистической обработки полученных данных использовалась программа IBM SPSS Statistics 26.0.0. Сравнение в 2 группах количественных показателей осуществлялось с помощью t-критерия Стьюдента при нормальном распределении. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Количественные данные описывались медианами (Me) и интерквартильным размахом (Q25-Q75). Группы сравнивались по качественным признакам с помощью 4-польной таблицы сопряженности, расчета критерия χ² Пирсона и отношения шансов — odds ratio (OR) с 95% доверительным интервалом (ДИ). С помощью однофактороного и многофакторного регрессионного анализа были определены независимые клинические и инструментально-лабораторные предикторы ухудшения сократительной функции ЛЖ. Отбор независимых переменных в многофакторную модель проводился методом пошагового исключения признаков, не изменяющих качество модели ("назад Вальд"). Построение модели определения вероятности снижения уровня ФВ ЛЖ через 6 мес. после КШ выполнялось при помощи метода бинарной логистической регрессии. Оценка алгоритма проводилась с использованием Omnibus Test, результаты которого продемонстрировали статистическую значимость модели (χ²=-0,739, df=3; р<0,001). Оценка качества разработанного алгоритма проводилась при помощи ROC-анализа, с расчетом площади под ROC-кривой (AUC). Корреляция между непрерывными значениями в группах с распределением, отличным от нормального, проводилась методом Спирмена. Критерием статистической значимости принимался р<0,05.

Результаты

При анализе полученных данных выявлена значимая связь между количеством коморбидной патологии и прогрессированием инотропной функции ЛЖ у пациентов c ИБС, перенесших реваскуляризацию миокарда. Было достоверно установлено увеличение количества коморбидной патологии на 25% у пациентов со снижением ФВ ЛЖ в послеоперационном периоде (р<0,001). Пациенты с снижением от исходной ФВ ЛЖ через 6 мес. после КШ чаще до операции страдали гипертонической болезнью (р=0,048), при этом показатели систолического артериального давления > на 7,14% (р=0,017), гиперлипидемия 2а типа выявлялась на 20% чаще (р=0,007), постинфарктный кардиосклероз (ПИКС) на 20% (р<0,007), СД 2 типа на 44,6% (р<0,001), ХБП на 70,3% (р<0,001) (таблица 2). При этом не было доказано достоверной связи значения ФВ ЛЖ с полом, возрастом, курением, ожирением, а также наличием сопутствующих патологий в виде язвенной болезни желудка, хронической обструктивной болезни легких, нарушения ритма.

В нашем исследовании определен ряд клинических и инструментально-лабораторных показателей, влияющих на снижение ФВ ЛЖ (количество коморбидной патологии, СД 2 типа, ХБП, SII, MCP-1, ММП-9) (таблица 3).

В настоящей работе установлена прямая корреляционная связь между количеством коморбидной патологии и ФВ ЛЖ через 6 мес. после КШ (r= -0,597, p<0,001). Пороговое количество коморбидной патологии составило 4 (AUC 0,917±0,022 с 95% ДИ: 0,873-0,961 (р<0,001)). При количестве коморбидной патологии >4-х прогнозируется ухудшение сократительной функции ЛЖ через 6 мес. после планового оперативного вмешательства (рисунок 1).

Особый интерес представляют собой SII, маркеры фиброза — ММП-9, ТИМП-1 и маркер воспаления MCP-1, как факторы снижения ФВ ЛЖ после успешной реваскуляризации через 6 мес. При анализе полученных данных установлено, что у пациентов с ухудшением инотропной функции ЛЖ значение SII было выше на 44,6% (р<0,001), ММП-9 на 62% (р<0,001), MCP-1 на 55,06% (р<0,001), ТИМП-1 на 45,76% (р<0,001) по сравнению с группой пациентов без снижения ФВ ЛЖ (таблица 4). Вне зависимости от возраста в группе пациентов с ухудшением инотропной функции ЛЖ существенно нарастает экспрессия ТИМП-1 на 45,76% (р<0,001), при этом соотношение показателей ММП-9/ТИМП-1, которое используется для оценки баланса между синтезом ММП-9 и их ингибитора, возросло на 30% (р<0,05).

В работе установлена достоверная отрицательная корреляционная связь между уровнем SII и ФВ ЛЖ (r=-0,626, p<0,001), ММР-9 и ФВ ЛЖ (r=-0,718, p<0,001), МСР-1 и ФВ ЛЖ (r=-0,747, p<0,001) (рисунки 2-4). Пороговое значение SII в предоперационном периоде, свидетельствующее о вероятности снижения ФВ ЛЖ, составило 356,43 (AUC 1,0±0,0003 с 95% ДИ: 0,999-1,0). Пороговое значение ММП-9 достигло 318,76 нг/мл, при этом AUC составила 0,993±0,004 с 95% ДИ: 0,984-1,0. Пороговое значение уровня МСР-1 соответствовало 459,6 пг/мл, AUC 0,99±0,005 с 95% ДИ: 0,98-1,0.

При анализе данных установлено, что количество пациентов с ФВ ≥50% при поступлении было статистически значимо выше (р<0,001) в группе с положительной итоговой динамикой ФВ. Шанс иметь положительную динамику среди пациентов с ФВ ≥50% при поступлении был > в 95 раз, чем среди пациентов с ФВ 40-49% при поступлении (OR 95,0; 95% ДИ: 30,8-293,2).

Обсуждение

Несмотря на все успехи науки и стратегическое развитие здравоохранения, ежегодно отмечается рост распространенности ХСН. Прогноз дальнейшей ситуации показывает, что к 2030г произойдет дополнительное увеличение числа пациентов с ХСН среди больных ССЗ на 3% [22]. При этом следует отметить, что манифестация ХСН с падением ФВ ЛЖ <40%, приводит к ухудшению прогноза, так, 10-летняя выживаемость пациентов с ХСН составляет лишь 35% [23][24].

СН часто развивается как осложнение ИБС, при этом тяжелые формы ИБС требуют лечения посредством КШ. Установлено, что сниженная ФВ при СН выступает значимым фактором риска как операционной, так и отдаленной летальности, и является важной целью предоперационной диагностики и лечения. Однако СНсФВ и СНунФВ в предоперационном периоде диагностируют реже и уровень летальности у этих пациентов остается высоким [25].

В научном сообществе все еще ведутся обсуждения о прогностическом влиянии реваскуляризации коронарных артерий у пациентов с ХСН, примером могут служить исследования STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) и REVIVED (Revascularization for Ischemic Ventricular Dysfunction) [26]. Согласно результатам, у пациентов c ИБС в успехе реваскуляризации по отношению к инотропной функции миокарда весомую роль имеет гибернация. Данный феномен включает множество этапов ишемической дисфункции, начиная от миокардиального оглушения, когда сократительная функция сердца нарушается на несколько часов или дней после кратковременной ишемии, и заканчивая миокардиальной гибернацией, при которой способность сердца сокращаться ухудшается на продолжительный срок из-за периодически повторяющихся эпизодов нефатальной ишемии. Это состояние может частично или полностью восстановиться, но, в крайнем случае, миокард, длительно находящийся в гибернации, может преобразоваться в рубцовую ткань через процесс фиброзирования [26].

Изучение факторов риска, влияющих на течение инотропной функции миокарда у больных, перенесших реваскуляризацию в последние годы, активно исследуется. Данные, полученные в работе Gaziano L, et al. (2021), показывают модель прогнозирования риска СН у больных ИБС на фоне СНсФВ, которая включала возраст, СД, индекс массы тела, хроническую обструктивную болезнь легких, ПИКС, антигипертензивное лечение в анамнезе, статус курения, фибрилляцию предсердий и расчетную скорость клубочковой фильтрации, в то время как модель СНнФВ дополнительно включала предшествующую ИБС [27]. В работе Deo SV, et al. (2021) факторами риска, снижающими ФВ ЛЖ у пациентов после КШ, признаны: СД 2 типа (инсулинпотребный), ПИКС, анемия [28]. Полученные нами результаты сопоставимы с данными этих работ: пациенты со снижением от исходной ФВ ЛЖ через 6 мес. после успешной реваскуляризации миокарда чаще до операции страдали артериальной гипертензией, гиперлипидемией 2а типа, ПИКС, СД 2 типа, ХБП; из них наиболее важными предикторами для прогноза течения СН после успешной реваскуляризации методом КШ у пациентов с ИБС оказались СД 2 типа и ХБП. Кроме того, нами установлено, что при количестве коморбидной патологии >4, прогнозируется ухудшение сократительной функции ЛЖ через 6 мес. после операции.

Установлено, что ММП-9 стимулирует воспалительный процесс во время ремоделирования. Воспаление вносит свой вклад в патогенез и прогрессирование СН, при этом более сильная ассоциация маркеров воспаления установлена у пациентов с СНсФВ, что было продемонстрировано исследованиями COACH (Coordinating study evaluating Outcomes of Advising and Counseling in Heart failure) и BIOSTAT-CHF (The BIOlogy Study to TAilored Treatment in Chronic Heart Failure) [29]. В настоящем исследовании установлено, что повышенные уровни ММП-9 >318,76 нг/мл и MCP-1 >459,6 пг/мл могут рассматриваться в качестве маркеров ухудшения инотропной функции ЛЖ.

Гипотеза микрососудистого воспаления постулирует, что сопутствующие заболевания (СД 2 типа, гипертония, ХБП, ожирение), приводят к системному и коронарному микрососудистому эндотелиальному воспалению низкой степени выраженности, воспалению миокарда и последующей микрососудистой дисфункции и фиброзу сердца. Так, у пациентов с СН важно рассчитывать значение SII, а также отношение нейтрофилов к лимфоцитам (neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR), отношение тромбоцитов к лимфоцитам (platelet-to-lymphocyte ratio, PLR), отношение лимфоцитов к моноцитам (lymphocyte-to-monocyte ratio, LMR), поскольку их легко определить при проведении рутинных тестов, и они имеют определенную клиническую ценность в диагностике, терапии и прогнозировании ССЗ [29]. В настоящей работе была установлена роль индекса SII у пациентов, перенесших КШ, при повышении пороговых значений индекса >356,43 во время госпитализации прогнозируется ухудшение инотропной функции ЛЖ после проведения КШ через 6 мес.

Ограничения исследования. Ограничения данного исследования заключаются в следующих моментах: во-первых, невозможность установить точный патофизиологический механизм, объясняющий результаты; во-вторых, наш диагноз опирался на клиническую документацию, что накладывало влияние опыта врача функциональной диагностики; наконец, работа проводилась в одном центре и в малых группах.

Заключение

Полученные в настоящем исследовании данные показывают, что повышенный уровень SII, ММП-9, MCP-1 в дооперационном периоде ассоциируется со снижением ФВ ЛЖ у больных с ИБС после успешной реваскуляризации миокарда через 6 мес. У больных стабильной ИБС высокого ФК установлено, что увеличение у пациента количества коморбидной патологии ухудшает прогноз инотропной функции миокарда через 6 мес. после операции. При этом показатели SII, ММП-9, MCP-1 могут быть использованы врачами практического звена для идентификации пациентов с риском снижения инотропной функции ЛЖ после КШ, что поможет целенаправленно подобрать объем профилактических и лечебных мероприятий у пациентов с ИБС перед плановым КШ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.